1. Практика лікування пацієнтів із фібриляцією передсердь і високим комбінованим ризиком

   О.А. Коваль

2. Оценка фракции выброса левого желудочка при помощи эхокардиографии: преимущества и ограничения метода

   Н.В. Титаренко

3. Ліки без шкоди: менеджмент ризиків взаємодії лікарських засобів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

   М.В. Хайтович

4. Діагностика та ведення пацієнтів із синкопальними станами за рекомендаціями ESC (2018)

5. Гепатит С: рекомендації щодо скринінгу, діагностики та лікування

6. Інфекції сечових шляхів: коли найкращою відповіддю може бути фосфоміцину трометамол?

   Т.Л. Можина

7. Застосування цитратного препарату для перорального уролітолізу при сечокам’яній хворобі

8. Лечение сердечной недостаточности: назначение ингибиторов SGLT2 необходимо или нецелесообразно?

   Г. Кравченко, С. Рудык, А. Меденцева

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) у 2017 р. розпочала кампанію «Ліки без шкоди» (Medication Without Harm), що має на меті впродовж 5 років удвічі зменшити смертність від ятрогенних медикаментозних впливів. У рамках цього проєкту міністрам охорони здоров’я рекомендується ініціювати створення національних планів, які включатимуть, зокрема, системи та практики управління лікарськими засобами (ЛЗ) [36].

Побічні (небажані, несприятливі) реакції (ПР) на ЛЗ у розвинених країнах є основною причиною госпіталізації та смерті людей [7]. Так, у США ПР ЛЗ щорічно спричиняють понад 100 тис. фатальних випадків і призводять до витрат у середньому на суму 136 млрд доларів [39]. У Канаді щороку витрачають у середньому 35,7 млн доларів на звернення по допомогу у відділення невідкладної терапії та госпіталізацію літніх людей із приводу ПР ЛЗ [5].

Наразі розрізняють побічні реакції типу А (augmented – доповнені, поширені), дозозалежні та передбачувані (прогнозовані) реакції (трапляються найчастіше); типу В (bizarre – дивні, несподівані) – непередбачувані (непрогнозовані), не залежать від дози (алергічні, псевдоалергічні, ідіо­синкразія); типу С (continuing – тривати) – такі, що виникають при тривалому застосуванні ЛЗ; типу D (delayed – затриманий) – реакції, що з’являються через певний час (канцерогенні, тератогенні тощо); типу Е (end-of-use – відміна) – реакції відміни. ­Залежно від тяжкості побічні реакції класифікують на легкі, помірні та тяжкі, а з огляду на наслідки для пацієнта – серйозні та несерйозні [2].

Для підвищення ефективності та безпеки фармако­терапії застосовують комбінації ЛЗ. Наприклад, комбінація інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) і гідрохлортіазиду дає змогу підвищити ефективність антигіпертензивної терапії; β-адреноблокатора та дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів – підвищити ефективність антигіпертензивної й антиангінальної терапії.

Коли відбувається небажана зміна ефективності та/або безпеки одного ЛЗ при одночасному чи послідовному його застосуванні з іншим ЛЗ, а також із ксенобіотиками, їжею, спиртними напоями, курінням, має місце взаємодія ЛЗ. Отже, взаємодія ЛЗ є варіантом поліпрагмазії, необґрунтованого використання ЛЗ – одним із тригерів ятрогенних дозозалежних впливів.

Розглянемо ризики виникнення критичних взаємодій ЛЗ у пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, та способи їх мінімізації.

Як відомо, артеріальна гіпертензія (АГ) трапляється в кожної 3-ї дорослої людини [20]. АГ є основною причиною серцево-судинної смерті в усьому світі, в тому числі в Україні [1], оскільки зумовлює розвиток нових випадків серцево-судинних захворювань: ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, інсульту тощо [6, 20, 29]. За спостереженнями деяких авторів, загальна смертність населення з 2001 по 2013 рік знизилася на 21%, натомість скорегована за віком смертність унаслідок ускладнень АГ підвищилася на 23,1% [10].

У більшості пацієнтів з АГ для підтримання цільо­вого артеріального тиску (АТ) потрібна анти­гіпер­тензивна медикаментозна терапія, при цьому 70% таких хворих призначається ≥2 антигіпертензивні ЛЗ [40]. Утім, лише в половини пацієнтів з АГ вдається досягти контролю АТ [27].

Зважаючи на похилий вік, наявність супутніх захворювань та ускладнень АГ (таких як цукровий діабет, застійна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, хронічна хвороба нирок), а також унаслідок поліпрагмазії пацієнти з АГ є особливо вразливими в разі виникнення взаємодії різних ЛЗ [37].

Взаємодія ЛЗ може відбуватись як на етапах фармакокінетики (при цьому змінюється концентрація ЛЗ у крові й, відповідно, ефективність і токсичність), так і через синергічний (сенситивна чи адитивна дія, сумація дії чи потенціювання) або антагоністичний вплив на молекулярні мішені (фармакодинамічна взаємодія) [3].

Серед механізмів взаємодії ЛЗ на етапі всмоктування слід відзначити утворення хелатних сполук і комплексів; зміну рН; вплив на нормальну кишкову мікрофлору; ушкодження слизової оболонки кишок; зміну моторики травного тракту; вплив на активність глікопротеїну P; на етапі розподілу – зміну гемодинаміки органів і тканин, конкуренцію за зв’язування з білками плазми крові.

Деякі фітопрепарати можуть впливати на фармакокінетику антигіпертензивних ЛЗ. Наприклад, екстракт із листя дикої африканської оливи покращує всмоктування пропранололу в травному ­тракті, а також зменшує ефлюкс дилтіазему, вна­слідок чого підвищується біодоступність і пропранололу, і дилтіазему [28], що може призводити до виникнення ПР.

Важливі лікарські взаємодії антигіпертензивних ЛЗ можна пояснити впливом на систему біотранс­формації ЛЗ через індукцію або інгібування їх метаболізму. Більшість цих ефектів опосередковується системою печінкових гемумісних ізоферментів цитохрому Р450 (CYP), що переважно розміщені в біліпідному шарі ендоплазматичного ретикулуму. Найбільшу кількість CYP виявлено в гепатоцитах, однак його ізоферменти знайдено також у кишках, нирках, легенях, надниркових залозах, головному мозку, шкірі, плаценті, міокарді. За ідентичністю амінокислотного складу ізоферменти підрозділяють на 17 сімейств (позначають арабськими цифрами), сімейства, своєю чергою, – на 39 підсімейств (позначають латинськими літерами). У метаболізмі ЛЗ беруть участь ізоферменти сімейств 1-3, насамперед CYP3А4 (метаболізує близько 60% ЛЗ), CYP2D6 (метаболізує 15-20% ЛЗ), 2С9, 2CI9, 1A2, 2Е1 [2, 3].

Індуктори ферментів мікросомального окиснення прискорюють метаболізм ЛЗ. Доведено, що терапевтично рефрактерна АГ може бути результатом підвищення активності й експресії ізоферментів CYP, унаслідок чого знижується концентрація ЛЗ у плазмі крові [22]. Так, рифампіцин і проти­судомні препарати є індукторами ізоферментів CYP, вони зменшують концентрацію в крові субстратів цих ферментів (наприклад, лозартану чи ніфедипіну) та їх ефективність. Специфічним індуктором CYP2D6, окрім рифампіцину, є кортикостероїди, здатні знижувати терапевтичний ефект субстратів цього ізоферменту β-адреноблокаторів.

Індуктором цитохрому CYP3А4 також є рослинний препарат звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а отже, він може ослаблювати терапев­тичну дію блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) й антагоністів кальцію тощо. Тютюновий дим індукує ізофермент цитохрому CYP1А2, прискорює метаболізм субстратів цього ізоферменту, зокрема пропранололу, що зумовлює зниження концентрації останнього в крові та зменшення його фармакологічної ефективності.

Інгібітори ізоферментів метаболізму ЛЗ, ­навпаки, уповільнюють його виведення з організму, тож з кожною наступною дозою концентрація ЛЗ у крові та ризик ПР зростають. Інгібують ізофермент CYP3A4 антибіотики з групи макролідів. Найвищу інгібіторну активність виявляє еритроміцин, помірну – кларитроміцин. Також інгібіторами CYP є антидепресанти – інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну. Встановлено, що застосування венлафаксину достовірно знижує рівень метаболізму амлодипіну порівняно з раміприлом [9]. У разі використання інгібіторів CYP виникають серйозні ПР, особливо в пацієнтів похилого віку з порушенням ниркових функцій, які приймають β-адреноблокатори [25].

Протигрибковий препарат флуконазол у дозі 100 мг/добу пригнічує активність ізоферменту CYP2С9 (зменшує утворення активного метаболіту лозартану та його ефективність), а в разі підвищення його дози до 400 мг – й активність ізоферменту CYP3А4, а отже, порушує метаболізм антагоністів кальцію [3]. Субстратом CYP3A4 є також еплеренон – новий селективний антагоніст альдостерону, тому його слід з обережністю вживати, якщо пацієнт приймає інгібітори CYP3A4, у тому числі азолові протигрибкові засоби [14].

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є інгібіторами CYP2D6, відповідно, порушують метаболізм β-адреноблокаторів. Алкалоїди кату також посилюють ефекти та/або токсичність ЛЗ через інгібування CYP2D6 [4].

Необхідно враховувати, що в пацієнтів з АГ часто наявні супутні захворювання, тому виникає потреба в додатковій фармакотерапії. ­Зокрема, загост­рення подагри є показанням до призначення колхіцину. Однак антигіпертензивні ЛЗ взаємодіють із системою CYP3A4 та/або глікопротеїном Р, підвищуючи концентрацію колхіцину в крові та його токсичність [35]. Відомо також про фармако­кінетичну взаємодію між антиретровірус­ними й антигіпертензивними ЛЗ [13, 31].

Вважається, що їжа може впливати на біодоступність антигіпертензивних ЛЗ. Аналіз результатів 236 статей за цією темою дав змогу підтвердити лише вплив грейпфрутового соку на метаболізм деяких антигіпертензивних ЛЗ, зокрема антагоністів кальцію [21]. Склянка грейпфрутового соку сповільнює кліренс ніфедипіну, вжитого всередину, у 2 рази, сприяючи розвитку вираженої артеріальної гіпотензії й тахікардії. Меншою мірою грейп­фрутовий сік порушує метаболізм амлодипіну.

При одноразовому вживанні великої кількості спиртних напоїв відзначається неспецифічне інгібування ізоферментів CYP, але тривале вживання етанолу спричиняє індукцію майже всіх ізоферментів цитохрому Р450 [3].

Бета-адреноблокатори, особливо пропранолол, знижують печінковий кровоток. Це сповільнює їх власний метаболізм і метаболізм інших ЛЗ (лідокаїну, верапамілу тощо) з високим печінковим кліренсом, для котрих печінковий кровоток є лімітованим чинником біотрансформації. Унаслідок цього підвищується концентрація зазначених ЛЗ у плазмі крові та зростає ймовірність розвитку ПР [2, 3].

Фуросемід знижує швидкість клубочкової фільт­рації та пригнічує фільтрацію аміноглікозидних антибіотиків, що призводить до підвищення їх концентрації в крові та зростання ризику виникнення нефро- й ототоксичності. Усі діуретики можуть змінювати нормальну швидкість і ступінь секреції аніонних препаратів (наприклад, саліцилатів). Доведено, що телмісартан істотно впливає на фармакокінетику метформіну, зменшуючи його концентрацію в крові, підвищуючи при цьому концентрацію в крові глюкози й інсуліну [42].

Фармакодинамічну взаємодію антигіпертензивних ЛЗ у вигляді синергізму найкраще ілюст­рує потенціювання негативних хронотропних та інотропних ефектів при спільному застосуванні недигідропіридинових антагоністів кальцію та β-адреноблокаторів [14]. Пропранолол потенціює вплив багатьох інших ЛЗ, включно з аміодароном, хлорпромазином, тіоридазином, діазепамом, лідокаїном, пропафеноном, золмітриптаном, ризатриптаном, теофіліном, варфарином тощо [14].

Синергізм різних груп антигіпертензивних ЛЗ використовують для підвищення прихильності до лікування, зокрема через створення комбінованих препаратів. Доведено доцільність використання двох або навіть трьох ЛЗ в одній таблетці [26]. Діуретики й особливо антагоністи кальцію є ЛЗ вибору для створення комбінованих препаратів з інгібіторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Діуретики стимулюють РААС і посилюють ефект її антагоністів; блокатори кальцієвих каналів здійснюють синергічний протекторний ефект на судинну стінку [17]. Проте слід зважати, що використання комбінованих ЛЗ асоціюється з вищим ризиком дуплікації (0,8% рецептів), частіше при цьому відзначалося дублювання антагоністів кальцію [30].

Як і більшість інших антигіпертензивних препаратів, β-адреноблокатори й антагоністи кальцію потенціюють седацію й ортостатичну ­гіпотензію, що спостерігається при вживанні етанолу та депресантів центральної нервової системи (ЦНС); їхні ефекти підсилюються діуретиками. Переваги й ризики, пов’язані зі взаємодією β-адреноблокаторів з іншими ЛЗ, відображено в таблиці 1 [34].

Таблиця 1. Переваги та ризики комбінованої терапії із застосуванням β-адреноблокаторів

Прикладом антагоністичної фармакодинамічної взаємодії є вплив НПЗП, у тому числі ацетилсаліцилової кислоти в протизапальній дозі, на ефекти більшості антигіпертензивних ЛЗ (табл. 2).

Таблиця 2. Взаємодія антигіпертензивних ЛЗ з іншими препаратами [43]

Доведено, що НПЗП порушують утворення судино­розширювальних простагландинів і зменшують ефекти антигіпертензивних ЛЗ у такій послідовності: ІАПФ/БРА > діуретики > β-адрено­блокатори > антагоністи кальцію або α-адреноблокатори. За даними французьких дослідників, які проаналізували 11 442 повідомлення про ПР ЛЗ у пацієнтів, які отримували пероральні антигіпертензивні препарати в період 2008-2010 рр., 517 (4,5%) із них (переважно жінки) отримували НПЗП. У 24,2% (125) пацієнтів взаємодія антигіпертензивних ліків і НПЗП була причиною ПР. Частіше повідомлялося про гостру ниркову недостатність (20,7% випадків), зумовлену взаємодією НПЗП та ІАПФ, БРА чи діуретиками [16]. Результати останніх досліджень підтверджують цю закономірність: виявлено підвищення АТ в амбулаторних умовах у пацієнтів, які на тлі анти­гіпертензивної терапії почали вживати НПЗП [15]. НПЗП навіть при одноразовому прийомі спричиняли гіпер­тонічний криз у пацієнтів з АГ [41].

Останнім часом для лікування пацієнтів з остеоартритом та АГ розроблено однокомпонентну композицію, що містить в одній таблетці целекоксиб й амлодипін. Вважається, що протизапальна активність целекоксибу поєднується із системною вазодилатацією, індукованою амлодипіном. Однак целекоксиб може зумовити підвищення АТ [8].

ІАПФ і БРА збільшують ризик токсичності літію та виникнення гіперкаліємії при вживанні препаратів калію чи харчових продуктів, які містять цей мікроелемент. Телмісартан підвищує концент­рацію дигоксину в крові та ризик розвитку дигіталісної інтоксикації [14].

Діуретики потенціюють антигіпертензивні ефекти ІАПФ і БРА. Тіазидні та тіазидоподібні ді­уретики, крім того, можуть посилювати вплив недеполяризувальних міорелаксантів і бути антагоністами норадреналіну. Діуретики також можуть підвищити токсичність дигоксину (­ймовірно, через ­гіпокаліємію) та літію. Гіпокаліємія є ускладненням одночасного застосування діуретиків і кортикостероїдів.

Інгібітори фосфодіестерази-5 (силденафіл) знижують антигіпертензивні ефекти α₁-адреноблокаторів. У разі прийому комбінації останніх із верапамілом різко збільшується ризик розвитку ортостатичної гіпотензії [14].

Ефекти α₂-агоністів істотно змінюють НПЗП, інгібітори моноамінооксидази. Ортостатична гіпотензія та надлишкова седативна дія потенціюються етанолом та іншими депресантами ЦНС. Гіпо­тензивні ефекти α₂-агоністів можуть бути зменшені під впливом трициклічних антидепресантів. Метил­допа й, можливо, інші менш вивчені α₂-агоністи можуть потенціювати токсичність дигоксину та/або літію й ослаблювати ефекти пероральних гіпоглікемічних засобів [14].

Є 4 основні типи стероїдів, які підвищують АТ: анаболічні стероїди, кортикостероїди, мінералокортикоїди й естрогени. Кортикостероїди можуть призводити до затримки натрію та води, гіпокаліємії. У цих випадках найефективніші діуретики й, можливо, ІАПФ. Естрогенні стероїди раніше були основною причиною АГ, особливо коли в пер­оральних контрацептивах використовувалися високі дози естрогенів. Нижчі дози, що застосовуються нині, набагато рідше підвищують АТ [14].

У великій кількості досліджень вивчалася частота виникнення взаємодії ЛЗ у комплексному лікуванні пацієнтів з АГ. За результатами дослідження (n=125) [38], у 48% пацієнтів виявлено хоча б одну взаємодію ЛЗ. Усього зареєстровано 123 взаємодії ЛЗ, більшість з яких були значними (85,36%), утім, жодних серйозних ПР не спостерігалося. Фармако­динамічні та фармакокінетичні взаємодії ЛЗ мали місце відповідно в 37,39 та 28,76% учасників. Було ідентифіковано 51 пару ЛЗ, які взаємодіяли, найчастіше – амлодипіну з атенололом. Встановлено, що ацетилсаліцилова кислота взаємодіє з еналаприлом, атенололом, фуросемідом, спіронолактоном, карведилолом і метопрололом (табл. 3).

Таблиця 3. Комбінації ЛЗ, які найчастіше взаємодіють, і можливі побічні ефекти

За результатами іншого дослідження (n=227), у 48 пацієнтів виявлено 53 клінічно значущі взаємодії ЛЗ. Частіше (37,49% випадків) це були учасники віком 50-60 років, чоловіки (62,5%). Здебільшого ЛЗ, відповідальними за взаємодію, були інсулін (33,96% випадків), метопролол (18,86%), торасемід (15,09%) і гідрохлортіазид (15,09%). Найчастіше взаємодіяли такі пари: ципрофлоксацин та інсулін (11,32% випадків), метопролол та інсулін (7,54%), атенолол та інсулін (7,54%). Найчастішими наслідками взаємодії були зниження вмісту калію в сироватці крові та гіперглікемія [37].

Комбінація пероральних гіпоглікемічних засобів із блокаторами кальцієвих каналів, а також екзетиніду з кандесартаном асоціюється з виникненням гіпоглікемії [18].

Як відомо, рабдоміоліз є одним із найсерйозніших побічних ефектів статинів. Проведено аналіз звітів про частоту випадків рабдоміолізу в структурі ПР ЛЗ із квітня 2004 р. по вересень 2017 р. Виявлено 468 292 записи щодо характеристик пацієнтів, 2 973 172 записи щодо інформації про ЛЗ і 741 016 записів про ПР. Рабдоміоліз було зареєст­ровано в 5017 пацієнтів. Найчастіше причиною рабдоміолізу був поєднаний прийом антисклеротичного препарату з групи статинів і ЛЗ із групи фібратів, або з тіазидним діуретиком, або з ІАПФ; антисклеротичного препарату з групи фібратів і ЛЗ з групи ІАПФ, або спіронолактоном, або метопрололом, або лосартаном, або глібенкламідом [19].

У таблиці 4 наведено найчастіші клінічно значущі взаємодії ЛЗ. Серед факторів, які збільшують ризик взаємодії ЛЗ: гострі стани (наприклад, дегідратація, інфекція); ранній дитячий або похилий вік; зниження ниркових/печінкових функцій; жіноча стать; метаболічний або ендокринний статус (наприклад, ожиріння чи гіпотиреоїдизм); поліпрагмазія та поліфармація; вузький терапевтичний індекс; фармакогенетика. Особливо високий ризик взаємодії виявлено в осіб похилого віку внаслідок поліфармації [12]. Серед пацієнтів похилого віку, котрі отримували <5 ЛЗ, ПР відзначалися в 5,64%, >5 ЛЗ – у 19,34% [23].

Таблиця 4. Найчастіші клінічно значущі взаємодії антигіпертензивних ЛЗ [11]

Роль фармакогенетики в збільшенні ризику взаємодії ЛЗ ілюструють результати дослідження китайських учених. Встановлено, що ірбесартан підвищує вміст репаглініду в крові пацієнтів китайської популяції з ТТ-поліморфізмом SLCO1B1 [32].

Отже, застосування антигіпертензивних ЛЗ може бути неефективним або небезпечним унаслідок їх взаємодії з іншими ліками, тютюном, алкоголем, фітопрепаратами, грейпфрутовим соком тощо. Деякі дослідники рекомендують із метою менеджменту ризиків взаємодії антигіпертензивних ЛЗ (зокрема, β-адреноблокаторів) для запобігання високим концентраціям у крові та серйозним побічним ефектам визначати в кожному конкретному випадку можливі зміни фармакокінетики та шляхів елімінації ЛЗ [25]. Перспективно будувати фармакокінетичні моделі можливих взаємодій ЛЗ, наприклад сартанів, амлодипіну та гідрохлортіазиду [33]. Зокрема, результати фармакокінетичних досліджень довели, що поєднане застосування кандесартану й амплодипіну не змінює концент­рацію цих ЛЗ у крові, тому їх комбінація добре переноситься [24].

У разі необхідності прийому індукторів або інгібіторів метаболізму, а також при їх відміні потрібно корегувати дозу ЛЗ – субстрату метаболізму.

За потреби в знеболювальній терапії пацієнтам, які отримують антигіпертензивні ЛЗ і практично не вживають алкоголь, необхідно призначати не засоби з групи НПЗП, а ацетамінофен.

Уживання комбінованих антигіпертензивних препаратів асоціюється з ризиком дублювання (прийом того самого ЛЗ у двох різних препаратах).

Список літератури знаходиться в редакції.