Інфекції сечових шляхів: коли найкращою відповіддю може бути фосфоміцину трометамол?

Інфекції сечових шляхів (ІСШ) належать до найпоширеніших бактеріальних захворювань людства (Bischoff et al., 2018). Згідно зі статистичними даними, 40% жінок і 12% чоловіків протягом свого життя переносять щонайменше один симптоматичний епізод ІСШ, при цьому у 27-48% жінок перебіг захворювання набуває рецидивуючого характеру (KotВ., 2019).

Згідно з діючою класифікацією, як позалікарняні, так і внутрішньолікарняні ІСШ поділяють на ускладнені та неускладнені; зазначений розподіл допомагає визначитися з вибором необхідного етіотропного препарату (Zacchè М. et al., 2016). Неускладнені ІСШ діагностують у пацієнтів, які не мають анатомічних порушень сечовивідних шляхів і не користуються сечовими катетерами. Ускладнені ІСШ вимагають тривалого лікування й найчастіше розвиваються на тлі імуносупресії, попередньої антибактеріальної терапії, використання деяких медичних приладів (катетер). Ця категорія ІСШ асоційована з підвищенням ризику розвитку хронічних та/або рецидивуючих інфекцій (Kot В., 2019).

Escherichia coli як основний збудник ІСШ

Виникнення ІСШ провокують різноманітні мікроорганізми – ентеробактерії (Klebsiella pneumoniae – ≈7%, Proteus mirabilis – ≈5%, Citrobacter, Enterobacter) та інші бактерії (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus bovis), гриби Сandida (Hof Н. et al., 2017). Однак серед цього різно­маніття бактеріальних видів, які провокують появу ІСШ, основна частка припадає на уропатогенні штами E. coli (УШЕс). Доведено, що головним етіологічним чинником 80% неускладнених ІСШ, 95% позалікарняних і 50% внутрішньолікарняних інфекцій є УШЕс (Tabasi М. et al., 2016). Згідно з даними Bartoletti та співавт. (2016), при ускладненому перебігу ІСШ у структурі уропатогенів також домінують УШЕс.

Згідно із сучасними уявленнями, УШЕс – гетеро­генна група, котра представлена переважно екстра­інтестинальними патогенними штамами E. coli (ЕІЕс), які спочатку потрапили до кишечнику людини (Kot В., 2019), можливо, при вживанні м’яса сільськогосподарських тварин, у т. ч. курки (Mellata et al., 2018). Вважається, що ЕІЕс здатні ­пройти ­транзитом крізь шлунково-кишковий тракт, не спричинивши захворювання травної системи, але подальша колонізація періуретральної зони, ділянки піхви, уретри створює умови для надходження ЕІЕс до сечовивідних шляхів. Після адгезії до поверхневого епітелію сечового міхура за допомогою спеціальних адгезинів ЕІЕс надходять усередину уро­епітеліальних клітин, потрапляють у цитоплазму, де починається реплікація мікробів та утворюється внутрішньоклітинне бактеріальне співтовариство, що є резервуаром стійких уропатогенів (Asadi Karam М. et al., 2019; Mann et al., 2017). Імунна система організму людини здатна видалити деякі бактеріальні співтовариства шляхом ексфоліації поверхневих клітин і виведення їх із сечею, але бактерії, що залишилися, можуть продовжити рости у вигляді біоплівки, стійкої до дії імунних механізмів та антибіотиків (Kot В., 2019). ЕІЕс здатні виходити з біоплівки, переходячи в рухому форму, дисемінувати просвіт сечового міхура та підніматися до нирок, зумовлюючи пієлонефрит, або навіть діставатися кровотоку, спричиняючи розвиток бактеріємії (Kot В., 2019).

Останніми роками спостерігається зростання поширеності УШЕс, здатних синтезувати β-лактамази розширеного спектра дії (ESBL), метало-­β-лактамази (MBL) та, завдяки цьому, набувати стійкості до впливу різноманітних антибіотиків. Появу таких полірезистентних патогенів вважають основною причиною високого рівня неефективності емпірично призначеної антибіотикотерапії (Adamus-Białek W. et al., 2018).

Фосфоміцин

Серед багатьох протимікробних препаратів, які використовуються для лікування ІСШ, особ­ливе місце посідає фосфоміцин. Цей добре відомий і досліджений антибіотик донині успішно перешкоджає зростанню та розмноженню ­різноманітних уропатогенів. Такий довготривалий клінічний успіх зумовлений особливостями дії фосфоміцину – він пригнічує УДФ-N-ацетилглюкозамін енолпірувіл-трансферазу (MurA) – фермент, який каталізує синтез N-ацетилмурамової кислоти (попередника пептидогліканів), що призводить до лізису бактеріальної клітини (рис. 1). Грам­позитивним і грамнегативним бактеріям необхідна N-ацетилмурамова кислота для синтезу пептидо­гліканів – основного елемента бактеріальної стінки, а це означає, що спектр дії фосфоміцину дуже широкий: він активний проти різних штамів Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter (Candel F. et al., 2019).

Рисунок 1. Механізм дії фосфоміцину: вплив на синтез бактеріальної стінки (Candel F. et al., 2019)

Фосфоміцин розчиняється у воді та має малу молекулярну вагу (138 г/моль), погано зв’язується з білками, що є запорукою значного розповсюдження у тканинах (обсяг розподілу – 0,3 л/кг). Доведено, що 93-99% прийнятого фосфоміцину виводиться без змін із сечею майже без зв’язування з білками плазми, значно поширюючись у паренхімі нирок, сечовому міхурі, простаті (Dijkmans А. et al., 2017). Фосфоміцин демонструє значну активність відносно різноманітних штамів Enterobacteriaceae, включаючи ESBL- і MBL-штами. Незважаючи на зростання анти­біотикорезистентності УШЕс до триметоприму/сульфаметоксазолу та ципрофлоксацину, стійкість цих патогенів до фосфоміцину залишається мінімальною (рис. 2). В експерименті фосфоміцин продемонстрував здатність поширюватися в бактеріальних біоплівках у концентраціях, які перевищують або відповідають таким ципрофлоксацину та котримоксазолу (Candel F. et al., 2019).

Рисунок 2. Резистентність УШЕс до антибіотиків, які використовуються для лікування ІСШ (Kot В., 2019)

Доказова база ефективності фосфоміцину при ІСШ

В одному з перших систематичних оглядів доведено, що пероральний прийом фосфоміцину трометамолу асоційований із великою вірогідністю досягнення як мікробіологічної (80%), так і клінічної (90%) ерадикації при циститі навіть при інфікуванні ESBL-штамами (Falagas М. et al., 2010). Трохи пізніше підтверджена здатність фосфоміцину ефективно нівелювати прояви неускладненого циститу в жінок за умови застосування однократної добової дози (3 г), що дає змогу нівелювати ESBL-штами (Qiao L. et al., 2013). У роботі, в якій порівнювалася чутливість УШЕс до фосфоміцину в пацієнтів, які мешкають у Німеччині, Бельгії та Іспанії, продемонстрований низький рівень стійкості (<1,5%) ізолятів до цього антибіотика (Kresken et al., 2016). При ІСШ, зумовлених нерезистентними уропатогенами, клінічна ефективність фосфоміцину оцінюється у 87-93%, мікробіологічна – у 80-83% (Kot В., 2019). Нещодавно представлені доказові дані ефективності перорального прийому фосфоміцину для подолання явищ гострого циститу у хворих, які перенесли трансплантацію нирок (López-Medrano F. et al., 2020).

Останній систематичний огляд і метааналіз, в якому порівнювалися ефективність і безпечність фосфоміцину з іншими антибіотиками, довів високу клінічну й мікробіологічну результативність фосфоміцину. Дослідники підкреслили значну прихильність до лікування фосфоміцином, на відміну від інших антибіотиків, через зручний режим прийому препарату (Cai Т. et al., 2020).

Останніми роками показання для застосування фосфоміцину поширюються: деякі автори наводять докази щодо доцільності використання фосфоміцину з метою лікування ускладнених ІСШ (Zhanel G. et al., 2020). Результати нещодавно завершеного дослідження ZEUS також підкреслюють можливість і доцільність включення фосфоміцину до схем терапії ускладнених ІСШ, включаючи пієлонефрит: ефективність фосфоміцину відповідає такій піперациліну/тазобактаму (Kaye К. et al., 2019).

Сучасні рекомендації щодо лікування неускладнених ІСШ

Згідно з рекомендаціями Європейської урологічної асоціації, для лікування неускладненого циститу в жінок і неускладненого пієлонефриту рекомендується призначати такі протимікробні препарати: фосфоміцину трометамол, нітрофурантоїн і триметоприм/сульфаметоксазол (Bartoletti et al., 2016). Препаратами першого вибору при неускладненому циститі визнані фосфоміцин і нітрофурантоїн (Asadi Karam М. et al., 2019). Триметоприм/сульфаметоксазол не є засобом для емпіричного лікування через високий рівень бактеріальної резистентності до нього; цей препарат переважно застосовують у регіонах із низькою поширеністю (<20%) резистентних штамів E. coli (Bartoletti et al., 2016). Фторхінолони (ципрофлоксацин і левофлоксацин) частіше використовуються в терапії тяжкого пієлонефриту та септицемії, тому в схемах лікування неускладненого циститу ципрофлоксацин розглядають як антибіотик запасу (Bartoletti et al., 2016).

Експерти Іспанського товариства з інфекційних хвороб і клінічної мікробіології вважають фосфоміцин засобом першої лінії для емпіричного лікування гострого циститу в імунокомпетентних пацієнтів, а також в осіб, які перенесли транс­плантацію нирок (Cueto М. et al., 2017). Згідно з рекомендаціями Американського товариства з інфекційних хвороб, фосфоміцин рекомендований для лікування циститу в імунокомпетентних пацієнтів (Gupta К. et al., 2011) навіть при інфікуванні ESBL-штамами (Walker Е. et al., 2016). Зазна­чену думку закордонних колег підтримують вітчизняні експерти, передбачивши застосування фосфоміцину в першій лінії терапії. Це положення міститься в діючих рекомендаціях із лікування гострого бактеріального циститу.

Пероральний фосфоміцин застосовується при безсимптомній бактеріурії та циститі вагітних (Keating G. et al., 2013), а також для лікування гост­рого циститу в післяпологовому періоді (Kutluev М. et al., 2019). Застосування фосфоміцину в педі­атричній практиці має численні переваги: легке дозування, створення високих концентрацій у сечі, відсутність впливу на кишкову флору та хороша переносимість, що робить його препаратом вибору для лікування гострого циститу (Candel F. et al., 2019).

ЕСПА-ФОЦИН® – гідна відповідь при неускладнених ІСШ

На вітчизняному ринку представлений препарат фосфоміцину європейського виробництва, добре відомий як лікарям, так і пацієнтам під торговою назвою ­ЕСПА-ФОЦИН® (компанія-виробник – еsparma). ­ЕСПА-ФОЦИН® рекомендований для лікування гострого неускладненого циститу (згідно з європейськими та вітчизняними протоколами) як у дорослих осіб (переважно в жінок), вагітних, так і в дітей із 12 років. Кожен пакетик цього препарату містить 3 г фосфоміцину трометамолу, що є надзвичайно активним щодо основного збудника ІСШ – УШЕс. Запорукою перемоги препарату ­ЕСПА-ФОЦИН® над уропатогенами є висока клінічна та мікробіологічна ефективність фосфоміцину, відсутність перехресної резистентності, достатній рівень чутливості інших збудників, утворення максимальної терапевтичної концент­рації саме в сечовому міхурі, що підтримується протягом 48-80 годин. Можливість перорального застосування та необхідність прийому тільки однієї дози препарату ­ЕСПА-ФОЦИН® дуже цінують пацієнти, котрі відчувають полегшення свого стану майже відразу після застосування приготованого розчину. Додатковими перевагами лікарського засобу ­ЕСПА-ФОЦИН® є економічна доступність, хороший профіль безпеки, котрий дозволяє рекомендувати препарат вагітним і пацієнтам похилого віку, а також можливість комбінувати його з іншими лікарськими засобами, наприклад із натуральним уроантисептиком (­ЦИСТО-АУРИН®) за потреби лікування рекурентного хронічного циститу та попередження рецидивів захворювання. ­ЕСПА-ФОЦИН® (фосфоміцину трометамол) – сучасна гідна відповідь при неускладнених і рекурентних ІСШ.

Список літератури знаходиться в редакції.