Медикаменти та гемостаз

Основою судинно-тромбоцитарного (первинного) гемостазу є взаємодія інтими судин і тромбоцитів. Ендотелій судин і тромбоцити відіграють провідну роль у зупинці кровотечі. Утворення фібринового тромбу є складовою частиною коагуляційного (вторинного) гемостазу [1]. Паралельно з адгезією тромбоцитів відбувається їх агрегація, зумовлена стимуляцією тромбоцитів відповідними агоністами, яка проходить за участю глікопротеїнових рецепторів IIb-IIIa на мембрані тромбоцитів і мегакаріоцитів.

У фізіологічних умовах процес зсідання крові перебуває в рівновазі з процесом фібринолізу, який зумовлює розчинення тромбу та очищення судин від продуктів зсідання. Основними ферментами цієї системи є плазмін (фібринолізин) та циркулюючий у крові плазміноген (профермент плазміну). Внаслідок фібринолізу утворюються продукти деградації фібриногену, які є біологічно активними сполуками, мають антикоагулянтну дію, утворюють розчинні комплекси з мономером фібрину та блокують полімеризацію останнього.

Гемостатична функція ендотелію охоплює:

• • залежні від ендотелію вазомоторні реакції; • взаємодію між ендотеліоцитами, тромбоцитами і плазмовими факторами зсідання крові; • адгезивні протеїни; залежний від ендотелію фібриноліз [2].

На гемостаз впливають безліч медикаментів:

• • тромболітики, антикоагулянти й дезагреганти; • антитромбоцитарні засоби; • статини, діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори кальцієвих каналів; • антибіотики; • антидепресанти та інші, які мають серйозні побічні ефекти.

Ми не маємо на меті подати конкретні схеми терапії, оскільки неможливим є призначення одного й того ж препарату, тим більше в однаковій дозі, всім без винятку хворим, навіть за умов наявності даних про його ефективність в окремій клінічній ситуації. Перед призначенням будь-яких ліків необхідна ретельна оцінка анамнезу конкретного пацієнта, даних об’єктивного огляду, додаткових методів обстеження, відомостей щодо супутньої патології та препаратів, які приймає пацієнт, оскільки певні препарати можуть впливати на гемостаз (табл. 1).

Тромболітична терапія показана:

• • у гострому періоді інфаркту міокарда; • при масивній чи субмасивній ТЕЛА, тромбозі великих артерій; • можливо, в перші години після виникнення тромбо­емболічного інсульту.

Не рекомендоване проведення тромболізису для лікування тромбозу глибоких вен ніг, бо частковий лізис венозного тромбу може підвищити ризик розвитку ТЕЛА. Венозні тромби краще піддаються лізису, ніж артеріальні, тому під час лікування тромбоемболії легеневої артерії можливе застосування менших доз тромболітиків.

Застосування прямих антикоагулянтів (гепарин, його похідні та аналоги) має низку суттєвих обмежень: вони нейтралізують тромбін та інші фактори зсідання тільки за наявності антитромбіну ІІІ; гепарин може інактивуватися гепариназою, фібрин-мономерами, фібронектином та іншими плазмовими протеїнами.

Механізм дії гепарину полягає в гальмуванні активності тромбіну, який каталізує перетворення фібриногену на фібрин та деякі інші реакції в системі гемостазу. Гепарин пригнічує тромбоутворення, сприяє інактивації тромбіну його фізіологічним інгібітором антитромбіном ІІІ. Найбільш чутливими до інактивації комплексом гепарин-антитромбін ІІІ є тромбін (фактор ІІа) і фактор Ха. Високомолекулярні фракції гепарину однаково гальмують активність тромбіну та фактора Ха, низькомолекулярні здатні нейтралізувати лише фактор Ха.

Гепарин пригнічує проліферацію та міграцію ендотеліальних і гладком’язових клітин судинної стінки (потенційно може сповільнювати прогресування атеросклеротичних уражень). Гіполіпідемічна дія гепарину зумовлена його здатністю активувати ліпопротеїнліпазу (гідролізує тригліцериди). Через інактивацію тромбіну гепарин зменшує агрегацію тромбоцитів, але здатний посилювати агрегацію, викликану іншими індукторами. Ця здатність менше виражена в низькомолекулярних гепаринів. Гепарин може стимулювати остеокласти, вивільняти ліпопротеїнліпазу та знижувати активність альдостерону в клітинах-мішенях. За відсутності антитромбіну ІІІ антикоагулянтна дія гепарину не проявляється.

Найчастіше ускладнення гепаринотерапії – кровотеча, частота якої залежить від дози препарату, способу введення та інших факторів. Ризик кровотечі більший в осіб літнього віку, при нирковій та печінковій недостатності чи у разі одночасного призначення з аспірином або тромболітиками. Як антидот під час виникнення кровотечі використовують протамін-сульфат чи хлоргідрат. Треба зазначити, що протамін-сульфат може викликати анафілактичну реакцію, а при його надлишку – антикоагулянтний ефект. У хворих із алергією до протамін-сульфату як антидот до гепарину можна використати метиленову синьку чи толуїдиновий синій.

Виникнення тромбоцитопенії за умов лікування гепарином пов’язане з появою антитіл до гепарину та компонентів мембрани тромбоцитів, які активують тромбо­цити й викликають поширений тромбоз мікросудин. Тромбоцитопенія є вторинною, розвивається між третім і п’ятнадцятим днем після початку лікування внаслідок того, що тромбоцити витрачаються на утворення тромбів. Описаний випадок гепарин-індукованої тромбо­цитопенії, ускладненої легеневою емболією, у 75-річної жінки (ортопедичне втручання) після застосування низькомолекулярного гепарину надропарину, яка була успішно пролікована рекомбінантним гірудином [3].

Резистентність до гепарину спостерігається в осіб зі зниженим рівнем антитромбіну ІІІ. Основними причинами набутого дефіциту антитромбіну ІІІ є терапія високими дозами гепарину, гепатит і цироз печінки, нефротичний синдром, вагітність, прийом пероральних контрацептивів, синдром ДВЗ, гострий тромбоз глибоких вен, гостре запалення та ін. Зниження ефективності гепарину може спостерігатися за умови одночасного його застосування з нітрогліцерином.

Низькомолекулярні гепарини мають більш тривалу антитромботичну активність і вищу біодоступність, ніж гепарин. Ці препарати менш активно зв’язуються з плазмовими білками, які здатні нейтралізувати їхню антитромботичну активність; частота розвитку тромбоцитопенії під час їх застосування нижча.

Низькомолекулярний гепарин є рентабельною альтернативою для профілактики венозних тромбоемболій [4].

Механізми дії нефракціонованого та низькомолекулярного гепаринів подано в таблиці 2.

Низькомолекулярні гепарини зменшують концентрацію фрагментів протроміну, D-димерів; пероральні антикоагулянти знижують концентрації інтерлейкіну 6, фактора Віллебранда, молекул міжклітинної адгезії, фібриногенового фрагменту 1+2 і підвищують концентрацію інгібітора активатора плазміногену 1 [5].

Непрямі антикоагулянти. До появи дабігатрану єдиним пероральним антикоагулянтом для лікування пацієнтів із фібриляцією передсердь був варфарин. Препарат використовується для профілактики й лікування тромбозів із 40-х років минулого сторіччя. Серед його недоліків: інтенсивні кровотечі, які виникають навіть при незначному передозуванні; остеопороз і дефіцит протеїну С, що сприяє некрозу шкіри та розвитку гангрени.

Пацієнти, які приймають варфарин, повинні постійно перевіряти свій міжнародний нормалізований індекс (інша назва – міжнародне нормалізоване співвідношення; МНІ або МНС); багатьом із них часто необхідно коригувати дозу препарату.

За даними S.G. Johnson et al. [12], приблизно 4 з 10 американців, які приймають варфарин, отримують антитромбоцитарні препарати (здебільшого аспірин, клопідогрель, дипіридамол чи їх комбінації). Найчастіше поєднання антитромбоцитарних препаратів і варфарину застосовується під час лікування хворих із серцевою недостатністю, ішемічною хворобою серця, інсультом в анамнезі чи транзиторними ішемічними атаками. S.G. Johnson et al. [13] зазначають, що ризики, пов’язані з додаванням варфарину до антитромбоцитарних препаратів, перевищували користь від терапії. Додавання варфарину до комбінації аспірину й тієнопіридину підвищує ризик кровотеч [14, 15].

Існують певні генетичні передумови для частішого розвитку ускладнень за умов використання варфарину. Зокрема, носійство генотипу CYP2C9*1/*3 в поєднанні з жіночою статтю та нестабільним МНІ є незалежними предикторами геморагічних ускладнень і венозних тромбоемболій у хворих у московській популяції [16].

Продовжуються дослідження групи прямих селективних інгібіторів фактора Ха, представниками якої є фондапаринукс, індрапаринукс, ривароксабан, апіксабан, дабігатран, едоксабан, мелагатран [17]. Проведені дослід­ження продемонстрували переваги зазначених препаратів, пов’язані з меншою частотою введення (для індрапаринуксу – 1 раз на тиждень), меншою кількістю кровотеч порівняно з низькомолекулярними гепаринами (для фондапаринуксу), наявністю пероральних форм (ривароксабан).

Обмеженням досліджень дабігатрану було те, що в них не брали участі діти й пацієнти з нирковою чи печінковою недостатністю, онкозахворюваннями та іншими коморбідними станами. Важливими моментами для подальших досліджень є застосування препарату в пацієнтів, вага яких становить менше 48 кг і понад 110 кг; ефективність препарату при тромбофілії та в осіб із механічними серцевими клапанами; довготривале спостереження в динаміці; застосування тромболітиків у пацієнтів із гострим інсультом, які отримують лікування дабігатраном.

На сьогодні єдиним способом лікування передозування дабігатраном чи викликаної ним кровотечі є негайна відміна препарату, підтримування адекватного діурезу і, за необхідності, здійснення трансфузії свіжозамороженої плазми чи еритроцитів [18]. Дабігатран не зв’язується з білками плазми, тому його можна видалити шляхом діалізу.

Ривароксабан і апіксабан вивчають з метою застосування для профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь. Перший не поступається еноксапарину в лікуванні та профілактиці венозної тромбоемболії в осіб, яким виконують артропластику стегнового чи колінного суглобів. У хворих із фібриляцією передсердь апіксабан зменшує ризик інсульту чи системних емболій без достовірного зниження ризику великих кровотеч чи внутрішньочерепних геморагій [19].

Мелагатран – прямий інгібітор α-тромбіну, який перетворює фібриноген на фібрин у коагуляційному каскаді. Пригнічує вільний і зв’язаний тромбін, тромбін-індуковану агрегацію тромбоцитів. Препарат менше пригнічує остеобласти людини in vitro, ніж дальтепарин і нефракціонований гепарин. За результатами дослід­ження було висловлено думку, що інгібітори тромбіну можуть бути корисними для запобігання впливу гепарин-індукованих ефектів на метаболізм кісток [20].

Ксимелагатран – пероральний промедикамент, який має активний метаболіт мелагатран. Його переваги: пряме пригнічення тромбіну, що дає змогу препарату інактивувати вільний і зв’язаний із фібрином тромбін; передбачувана антикоагулянтна відповідь, відсутність відомих харчових і медикаментозних взаємодій; швидкий початок дії; препарат швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Несподіваним побічним ефектом деяких класів антикоагулянтів є остеопороз, який, можливо, пов’язаний із розладами функції мезенхімальних стовбурових клітин [21]. Проліферація цих клітин пригнічувалася тинзапарином, особливо у високих концентраціях [21]. Фондапаринукс на такий процес не впливає. Диференціація кісток і хряща не порушувалася під час прийому обох препаратів [21].

Посттромботичний синдром асоціюється з гострими виразками й може розвиватися після попередньо діагностованого тромбозу глибоких вен. Довготривале лікування низькомолекулярним гепарином може знижувати ймовірність його розвитку чи запобігати йому ефективніше, ніж пероральні антикоагулянти [22].

Ацетилсаліцилова кислота вивчається вже 115 років. За цей період проведено багато різноманітних дослід­жень, присвячених аспірину. Здавалося б, цей препарат не мав би ставити вченим нові питання. Проте дослідники з Нідерландів стверджують, що встановили зв’язок між регулярним прийомом аспірину та розвитком однієї з форм макулярної дегенерації (http://vkurse.ua/ua/health/sledstvie-priema-poleznogo-aspirina.html?toprotate).

Ацетилсаліцилова кислота модулює синтез простагландинів шляхом пригнічення циклооксигенази-1 та меншою мірою циклооксигенази-2. Крім того, пригнічується синтез тромбоксанів (особливо тромбоксану А, що підвищує агрегацію тромбоцитів і викликає виражену вазоконстрикцію), простациклінів, які мають антиагрегантні та антиадгезивні властивості. Наслідком цих процесів є антитромботичний, анальгезуючий та протизапальний ефекти аспірину, які є дозозалежними. Менша доза аспірину чинить антитромботичну дію, більша – анальгезуючу та протизапальну. Аспірин є ефективним для первинної профілактики інсульту, але не інфаркту в жінок. Антикоагулянти та тромболітичні агенти сприяють більш частим кровотечам у жінок [23].

Похідні тієнопіридину (тиклопідин, клопідогрель [плавікс]) необоротно пригнічують функцію тромбоцитів, не впливають на циклооксигеназу й цАМФ; їхній антиагрегантний ефект триває 24-48 год після прийому всередину; індукована АДФ агрегація тромбоцитів повертається до вихідних значень через 4-8 днів після відміни препарату. Основним недоліком препаратів є повільне наростання антитромбоцитарного ефекту (впродовж кількох діб).

Серед антитробоцитарних препаратів варті уваги моноклональні антитіла проти домену А1 фактора Віллебранда (AJW200), які перешкоджають взаємодії фактора Віллебранда і глікопротеїнового рецептора GPIb тромбоцитів (пригнічують адгезію, агрегацію й активацію тромбоцитів в умовах кровотоку).

У перші роки після створення та виходу в клінічну практику антагоністів глікопротеїнових рецепторів IIb-IIIa (табл. 3) у багатьох дослідженнях була доведена їхня ефективність для запобігання тромботичним ускладненням під час проведення черезшкірної транслюмінальної ангіопластики та у хворих зі стабільною стенокардією. На сьогодні вони використовуються при ангіо­пластиці у хворих із гострим коронарним синдромом.

Абциксимаб – Fab-фрагмент рекомбінантного химерного (миша/людина) моноклонального антитіла с7Е3 до глікопротеїнових рецепторів IIb-IIIa; зв’язується з рецепторами IIb-IIIa (пригнічує їхню рецепторну функцію) на поверхні тромбоцитів; має низьку швидкість виведення з кровотоку.

Оцінюють також ефективність інгібіторів глікопротеїнових рецепторів IIb-IIIa для перорального застосування – орбофібану, сибрафібану, ледрафібану та інших препаратів.

Крім описаних препаратів, на гемостаз впливають інші медикаменти. Нестероїдні протизапальні препарати, антибіотики, серцево-судинні та ліпідознижувальні препарати, селективні інгібітори серотоніну можуть порушувати функцію тромбоцитів і таким чином сприяти розвитку кровотеч [24]. Відомі й достатньо вивчені препарати для лікування серцевої недостатності, які діють на різні складові гемостазу:

• • β-адреноблокатори знижують агрегацію тромбоцитів; • ІАПФ зменшують експресію Р-селектину [5]; • ІАПФ разом із антагоністами кальцію і β-бло­каторами знижують:

– активований частковий тромбопластиновий час;

– концентрацію D-димерів;

– концентрацію інгібітора активатора плазміногену-1;

– концентрацію судинних молекул клітинної адгезії, CD63;

– інтенсивність експресії L- та P-селектинів [5].

Якщо вживання препарату наперстянки шерстистої (Digitalis lanata) у фармакологічних дозах активує ендотеліоцити і тромбоцити, то вживання його за умов фібриляції передсердь може сприяти розвитку тромбозів та випадків судинної патології [25]. Підвищення вмісту внутрішньоклітинного кальцію, яке виникає під час прийому серцевих глікозидів, є ключовим моментом агрегації тромбоцитів. Протромботичний ефект наперстянки може бути прихованим, оскільки серцева недостатність та фібриляція сприяють розвитку тромбо­емболій [26].

Описано випадок оборотної тромбоцитопенії в пацієнтки, яка приймала дигоксин із приводу серцевої недостатності. Рівень тромбоцитів становив 40 000 в 1 мкл. Після відміни препарату кількість тромбоцитів зросла до 373 000 в 1 мкл [27].

У дослідженні V.I. Zhiliuk et al. [28] вивчали вплив ноотропних препаратів (ноопепт, пентоксифілін, пірацетам, прамірацетам, екстракт гінкго білоба, ентроп [фенілпірацетам], цереброкурин [нейропептиди з мозку ембріонів великої рогатої худоби], цитиколін) на агрегацію тромбоцитів у щурів з експериментальним цукровим діабетом. Установлено, що ці ліки з різною силою пригнічують агрегацію тромбоцитів. Максимальну антиагрегантну дію мають прамірацетам, екстракт гінко білоба, ентроп.

Ризик великих кровотеч (крововилив у мозок) під час первинної профілактики антитромбоцитарними препаратами нижчий у жінок, ніж у чоловіків. І навпаки, у разі гострої ситуації, коли антитромбоцитарні препарати вживають у комбінаціях, ризик кровотеч вищий для жінок [29].

Кровотечі та тромбози часто поєднуються з цирозом печінки. Сприятливими факторами для кровотеч у такій ситуації є низький рівень тромбоцитів, порушення їхньої функції, зниження рівнів коагуляційних факторів (II, V, VII, IX, X, XI), кількісні та якісні порушення фібриногену, дефіцит вітаміну К та інше [30]. Описане лікування венозного тромбозу в пацієнтів із цирозом печінки за допомогою відомих антикоагулянтів та антагоністів вітаміну К, але з високим ризиком кровотеч [30]. На сьогодні основними терапевтичними заходами під час кровотечі в таких осіб є введення концентратів еритроцитів, тромбоцитів і факторів зсідання, рекомбінантного фактора VIIa, десмопресину, антифібринолітичних препаратів, агоністів рецепторів тромбопоетину [30].

Механізм протромботичної дії альдостерону охоплює активацію первинного гемостазу, прокоагуляційний та антифібринолітичний вплив, зниження біодоступності оксиду азоту та зростання оксидативного стресу. Ефекти альдостерону не зменшила блокада мінерало­кортикоїдних рецепторів, що дає змогу припустити наявність альтернативних механізмів протромботичної дії препарату [31].

У пацієнтів із гіпертензією та цукровим діабетом комбінація делаприлу та манідипіну може поліпшити фібринолітичну функцію ефективніше, ніж відповідна монотерапія, а поєднання ірбесартану та гідрохлортіазиду погіршує її [32]. Гіпотензивний ефект небівололу асоціюється з антиагрегантною дією та поліпшенням кровотоку в дрібних судинах у пацієнтів із артеріальною гіпертонією [33].

Індукувати прокоагулянтну активність тромбоцитів може цитостатичний антибіотик доксорубіцин [34]. Кларитроміцин, ліпоглікопептидний антибіотик телеванцин здатні подовжувати протромбіновий та активований частковий тромбопластиновий час [35, 36].

Езомепразол та лансопразол можуть посилювати антикоагулянтний ефект аценокумаролу [37].

Таким чином, перед призначенням тромболітичних, антикоагулянтних чи антитромбоцитарних препаратів лікар має детально проаналізувати історію хвороби конкретного пацієнта та оцінити, які медикаменти прий­має хворий.
 

Список літератури – в редакції