скрыть меню

Синдром поликистозных яичников и метформин: быть или не быть, вот в чем вопрос…


страницы: 52-63

Тот, кто, обращаясь к старому, способен открывать новое, достоин быть учителем.
Конфуций

Эпидемиология

вверх

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из наиболее частых причин бесплодия у женщин репродуктивного возраста (до 5-15% случаев) [1].

Определение частоты СПКЯ зависит от применяемых диагностических критериев и особенностей популяционной выборки. Среди пациенток с ановуляторным бесплодием его частота составляет 55-91%, а в структуре бесплодного брака эта патология занимает 5-6-е место, составляя 5-22% [2].

Распространенность этой патологии в США, при диагностике в соответствии с критериями Национального института здравоохранения США, составляет приблизительно 4-8%. Похожая ситуация в Европе – примерно 6-7%, согласно руководству по ведению пациентов с СПКЯ Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании. Тем не менее, при интерпретации данных по эпидемиологии СПКЯ следует проявлять осторожность, поскольку показатели распространенности, полученные с использованием новых Роттердамских диагностических критериев, достигают 20% [3].

Частота сахарного диабета (СД) 2 типа среди пациенток молодого возраста с СПКЯ в США в 10 раз выше по сравнению со здоровыми женщинами. Сниженная толерантность к глюкозе или непосредственно СД 2 типа развивается в возрасте около 30 лет у 30-50% лиц с ожирением и СПКЯ. Частота метаболического синдрома (МС) в 2-3 раза выше у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами такого же возраста и с аналогичным индексом массы тела; при этом 20% пациенток с СПКЯ младше 20 лет страдают МС. Кроме того, риск летального исхода инфаркта миокарда в два раза выше среди лиц, склонных к олигоменорее, у большинства из которых предположительно имеется СПКЯ [4].

Патогенез

вверх

Несмотря на длительный период изучения заболевания (более 80 лет), патогенез СПКЯ до сих пор неизвестен. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что СПКЯ – генетическое заболевание [2].

На основании наблюдений за парами гомо- и гетерозиготных близнецов, а также анализа семейных историй болезни исследователи делают вывод, что вклад генетических факторов в этиологию СПКЯ составляет 79%, а окружающей среды, образа жизни и индивидуальной истории болезни – 21%. Закономерности наследования СПКЯ пока не изучены окончательно, однако с учетом клинико-лабораторной неоднородности синдрома, вероятнее всего, он имеет олиго- или полигенную природу. До сих пор четко идентифицировать локус поражения не удалось, однако составлен список 100 генов-кандидатов, и будущие исследования их полиморфизма потенциально способны пролить свет на генетические аспекты этиологии СПКЯ [5].

Рисунок 1. Патофизиологические механизмы развития СПКЯ

Патофизиологические механизмы развития СПКЯ изучены не полностью, однако известно, что они включают комплекс взаимо­действий между гонадотропинами, яичниками, андрогенами и инсулином (рисунок 1). Инсулинорезистентность (ИР) приводит к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), которая стимулирует выработку андрогена яичниками у женщин, генетически предрасположенных к СПКЯ [4].

Изучены два механизма, согласно которым инсулин повышает синтез андрогенов в крови.

Когда концентрация инсулина высока, он один или вместе с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) напрямую действует на тека- и стромальные клетки яичников, вызывая повышение синтеза андрогенов.

Второй механизм – косвенный, когда при ГИ в печени происходит снижение продукции белков, связывающих два типа инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1).

Кроме того, избыток инсулина снижает в печени уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). В результате повышается уровень свободных андрогенов в крови, а именно увеличиваются уровни ИФР-1 и свободного биологически активного тестостерона, что приводит к нарушению менструации и фолликулогенеза в яичниках. Соответственно, возникает гиперандрогения неопухолевого генеза [6].

К замедлению развития фолликулов (на рисунке отмечено красным крестиком) и к ановуляции приводят нарушение секреции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов (вероятно, обусловленная ГИ), избыточная интраовариальная выработка андрогенов, непосредственное влияние инсулина или сочетание этих факторов. ИР в сочетании с генетическими факторами может также инициировать гипергликемию и обусловливать неблагоприятный фон для факторов кардиоваскулярного риска [4].

Следует отметить, что инсулинорезистентность при СПКЯ носит особый характер: она проявляет себя в отношении углеводного обмена, в то время как чувствительность к инсулину в андрогенпродуцирующих структурах яичников и надпочечников не меняется, что приводит к выраженным лабораторным и клиническим проявлениям гиперандрогенемии [1, 7].

Согласно одной из гипотез (гипотеза Barker), клинические признаки СПКЯ могут развиваться вследствие генетически детерминированной повышенной секреции андрогенов яичниками, начиная с периода полового созревания или, вероятнее всего, задолго до пубертатного периода. По мнению V. De Leo, источник избытка внутриматочных андрогенов, скорее всего, не может быть материнским, поскольку плод защищен активностью плацентарной ароматазы и высокой концентрацией материнского ГСПГ. Более вероятно, что источником избытка андрогенов являются фетальные яичники, в норме неактивные, но способные к избыточной продукции андрогенов в ответ на материнский хорионический гонадотропин у женщин, генетически предрасположенных к СПКЯ [8].

Путем такого влияния на гипоталамо-гипофизарную ось гиперандрогения плода способствует избыточной выработке ЛГ и приводит к дальнейшему развитию абдоминального ожирения и ИР. Измененная стероидами регуляция отрицательной обратной связи для ЛГ вместе с возникшей из-за ИР компенсаторной ГИ может нарушать овуляторную функцию и вызывать ановуляцию [9].

Нельзя не признать особую роль жировой ткани, в которой под действием ароматаз в адипоцитах осуществляется внегонадный синтез андрогенов и эстрогенов. Имеются убедительные доказательства того, что периферическая резистентность к инсулину, наблюдаемая при СПКЯ, может быть результатом дисфункции адипоцитов. Например, воспалительные цитокины (такие как фактор некроза опухоли и интерлейкин-6) более выраженно подавляют перенос глюкозы, опосредованный инсулином, в адипоцитах, полученных от пациентов с СПКЯ, чем в адипоцитах здоровых женщин. Также показано, что у женщин с СПКЯ с большим количеством адипоцитов ниже липопротеиновая липазная активность и нарушен липолиз, индуцированный катехол­аминами. При ожирении развивающиеся ИР и ГИ влекут за собой усугубление имеющихся эндокринно-метаболических расстройств, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, патологии эндометрия [6].

Таким образом, СПКЯ – это многофакторное генетически детерминированное патологическое состояние, в патогенезе которого играют важную роль нарушения гонадотропной регуляции, гиперандрогения, инсулинорезистентность, дисфункция жировой ткани и другие. В то же время многие вопросы остаются открытыми и являются предметом для проведения последующих исследований [6].

Современный уровень знаний о синдроме поликистозных яичников требует изменений как в терминологии, так и в ведении пациентов с данным состоянием. А именно, термин не соответствует реальной клинической ситуации, так как суть процесса заключается не в формировании кист яичников, а в накоплении незрелых фолликулов (фолликулогенез останавливается на стадии антрального фолликула), и сам процесс сопровождается различными изменениями в организме. СПКЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются гипер­андрогенией [10].

Диагностика

вверх

В 1990 году на Международной конференции Национального института здравоохранения США (United States National Institutes of Health) были разработаны критерии диагностики этого синдрома, согласно которым данный диагноз выставлялся женщине, если у нее одновременно выявлялись:

1) клинические признаки гиперандрогенизма и/или повышение количества андрогенов в крови;

2) овуляторная дисфункции в виде олигоовуляции или ановуляции, при условии исключения заболеваний, таких как идиопатический гирсутизм, гиперкортицизм, гиперпролактинемия, тиреоидная патология, гипоталамическая аменорея, первичная овариальная недостаточность, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, вирилизирующие опухоли, акромегалия, которые также способны вызвать подобные изменения.

В 2003 г. на Международном симпозиуме объе­ди­ненной рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (European Society of Human Reproduction and Embryology / American Society for Reproductive Medicine) в Роттердаме (Нидерланды) были пересмотрены вышеописанные критерии, и диагноз СПКЯ стало возможным устанавливать после исключения заболеваний, проявляющихся клиническими признаками гиперандрогении (см. выше), при наличии любых двух из трех следующих критериев:

1) овуляторная дисфункция в виде олигоовуляции или ановуляции не менее чем в девяти циклах за последние 12 месяцев;

2) клинические и/или биохимические проявления гиперандрогении;

3) наличие признаков поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза [7].

Признаки СПКЯ при УЗИ включают:

  • увеличение объема яичников более 9 см3,
  • уплотнение и утолщение белочной оболочки,
  • наличие по периферии более 8 фолликулярных кист диаметром 6-10 мм, окруженных гиперэхогенной стромой, занимающей более 25% объема яичников [1].

Благодаря данным критериям СПКЯ стало возможным устанавливать даже при отсутствии клинических проявлений гиперандрогении и/или каких-либо изменений уровня андрогенов крови, но при обязательном наличии овуляторной дисфункции и подтверждающих диагноз данных ультразвуковой диагностики. Напомним, что ранее для постановки диагноза требовалось обязательное наличие клинических и/или биохимических проявлений гиперандрогении.

В октябре 2013 года целевая рабочая группа Европейского общества эндокринологов (An Endo­crine Society Clinical Practice Guideline) опубликовала новые рекомендации по диагностике и лечению СПКЯ – Diagnosis and treatment of Polycystic Ovary Syndrome (DTPCOS), которые объединили принятые ранее критерии, выделив их достоинства и недостатки (табл. 1) [7].

Таблица 1. Диагностические сильные и слабые стороны основных критериев СПКЯ (DTPOCS) [11]

Критерий

Сильные стороны

Ограничивающие факторы

Гиперандрогения

  • Беспокоит больных, мотивируя их обследоваться.
  • Животные модели, использующие избыток андрогенов, достаточно сходны, но полностью не имитируют человеческие.
  • Измерение выполняется только в крови.
  • Концентрации отличаются во времени суток в различных возрастных группах.
  • Нормативные данные четко не определены, отсутствует стандартизация между лабораториями.
  • Клинически гиперандрогению сложно оценить количественно, также проявления варьируют в этнических группах.
  • Чувствительность тканей не учитывается.

Овуляторная дисфункция

  • Наличие данного критерия беспокоит больных, мотивируя их обследоваться.
  • Бесплодие – общая клиническая жалоба.
  • Норма овуляции плохо определена. Нормальность овуляции меняется в течение жизни женщины.
  • Овуляторную дисфункцию трудно измерить объективно.
  • Ановуляторные циклы могут иметь такой характер кровотечений, которые интерпретируются как нормальные.

Сонографические признаки поликистоза

  • Исторически ассоциирован с СПКЯ.
  • Может быть связан с повышенной чувствительностью яичников к стимуляции.
  • Технически зависим, сложно получить стандартизированное измерение.
  • Отсутствие нормативов по всем фазам менструального цикла и продолжительности жизни (в частности, в подростковом возрасте).
  • Может выявляться при других расстройствах, имитирующих СПКЯ.
  • Трансвагинальное обследование в некоторых случаях неуместно (подростковый возраст или некоторые культуры).

 

Анализ приведенных рекомендаций позволил сделать заключение о том, что СПКЯ – диагноз исключения.

Диагноз у женщин репродуктивного возраста

Постановка диагноза СПКЯ, как было указано выше, проводится при наличии двух из трех следующих критериев: избыток андрогенов (клиническая и/или биохимическая гиперандрогения), дисфункция овуляции и поликистозные яичники при условии, что исключены заболевания, которые могут приводить к клинической картине, подобной СПКЯ.

Согласно рекомендациям данного руководства, у всех женщин с подозрением на СПКЯ необходимо исключить следующую патологию:

  • патологию щитовидной железы;
  • гиперпролактинемию;
  • адреногенитальный синдром, неклассический вариант, обусловленный в первую очередь дефицитом 21-гидроксилазы.

Данное обследование рекомендовано провести всем женщинам.

В клинических ситуациях, когда проявление СПКЯ сочетается с клиническими особенностями других заболеваний, необходимо провести исключение этих патологий для проведения коррекции объемов и методов лечения.

Рекомендовано исключить следующие виды состояний и заболеваний:

  • беременность;
  • гипоталамические формы аменореи, включая функциональную аменорею;
  • первичную яичниковую недостаточность;
  • андрогенпродуцирующие опухоли;
  • синдром Кушинга;
  • акромегалию;
  • редкие формы – другие формы врожденного дефицита коры надпочечников (дефицит 11β-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероид­дегидрогеназы), синдром тяжелой инсулинорезистентности, прием препаратов, нарушения полового развития и т. д.).

Наиболее оптимальные лабораторные обследования для оценки гиперандрогении (подтверждения биохимической гиперандрогении как одного из критериев постановки диагноза) и проведения дифференциальной диагностики представлены в таблице 2 [11].

Таблица 2. Диагностические находки при проведении дифференциального диагноза СПКЯ (DTPCOS)

Заболевание

Тестовый критерий

Диагностические уровни

Заболевания щитовидной железы

  • ТТГ сыворотки крови
  • ТТГ > верхнего предела нормы – гипотиреоз;
  • ТТГ < нижнего предела нормы (обычно < 0,1 мМЕ/л) – гипертиреоз

Гиперпролакти­немия

  • Пролактин сыворотки крови
  • > верхней границы нормы

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

  • Рано утром (до 8 утра) – 17-гидроксипрогестерон
  • 200-400 нг (в ранней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла, так как уровень поднимается к овуляции).
  • Необходим кортикотропин-стимуляционный тест (250 мг), если уровень снижается до нижней границы нормы (диагностическое повышение 17-ОПГ > 1000 нг/дл)

Беременность

  • Аменорея + другие признаки и симптомы беременности
  • Положительный хорионический гонадотропин (выявление в сыворотке крови или уремический тест)

Гипоталамическая аменорея (включая функциональную гиперандрогению)

  • Аменорея, дефицит массы тела в анамнезе; чрезмерные физические нагрузки.
  • Физикальный осмотр, при котором нет признаков избытка андрогенов; возможны мультифолликулярные яичники
  • ЛГ и ФСГ сыворотки (снижены или низконормальные), эстрадиол (низкий)

Первичная недостаточность яичников

  • Аменорея в сочетании с симптомами дефицита эстрогенов (в том числе «приливами» и урогенитальными расстройствами)
  • ФСГ сыворотки (повышен), эстрадиол (понижен)

Андроген­секретирующие опухоли

  • Вирилизация, включая изменения голоса, андрогенную алопецию по мужскому типу, клиторомегалию; быстрое начало симптомов
  • Тестостерон и дегидроэлиандростендиона сульфат в сыворотке (заметное повышение).
  • Сонография яичников или МРТ надпочечников (гиперплазия или опухоль)

Синдром Кушинга (гиперкортицизм)

  • Многие из признаков и симптомов СПКЯ могут проявляться при гиперкортицизме (багровые стрии, ожирение, дорсовисцеральный тип отложения жира, нарушение толерантности к глюкозе)
  • Свободный кортизол в суточной моче (повышен), кортизол в слюне поздно ночью (повышен); ночной дексаметазон-супрессирующий тест (неспособность подавить утренний сывороточный кортизол)

Акромегалия

  • Олигоменорея и кожные изменения (утолщение, складки, гирсутизм, гипергидроз) могут перекликаться с СПКЯ. Головные боли, периферическая потеря зрения, увеличение челюсти (макрогнатия), макроглоссия, увеличение размера обуви и перчаток и т. д.
  • Свободный инсулиновый фактор роста 1 в сыворотке (повышен), МРТ гипофиза (гиперплазия или опухоль гипофиза)

 

Следует отметить, что авторы делают акцент на том, что постановка диагноза СПКЯ наиболее сложна у подростков и женщин в постменопаузе.

Диагноз СПКЯ в подростковом периоде

В руководстве указано, что диагноз СПКЯ у девочки-подростка может быть поставлен на основании выявления клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении (после исключения вышеперечисленных патологий) при наличии постоянной олигоменореи. Ановуляторные симптомы и морфологические признаки поликистозных яичников в подростковом периоде не могут быть достаточными для постановки диагноза, поскольку это может быть отражением физиологического этапа репродуктивного созревания.

Диагностика СПКЯ в перименопаузе и менопаузе

Хотя в настоящее время нет разработанных диагностических критериев СПКЯ в перименопаузе и менопаузе у женщин, авторы указывают, что предполагаемый диагноз СПКЯ может быть основан на хорошо задокументированной истории олигоменореи и гиперандрогении в течение репродуктивного периода. Обнаружение по данным УЗИ поликистозных яичников с большой вероятностью свидетельствует о наличии СПКЯ, хотя этот признак маловероятен у менопаузальных женщин [12].

СПКЯ сочетает в себе большое количество клинических признаков и симптомов. Их частота указана в таблице 3 [7].

Таблица 3. Частота различных клинических проявлений СПКЯ

Клинические признаки и симптомы

Частота, %

Олигоменорея

80-90

Аменорея

30-40, по другим данным 10-75

Гиперандрогенизм

70

Поликистозные яичники

90

Гирсутизм

50-70

Акне

15-30

Алопеция

< 10

Бесплодие

40

Избыточная масса тела / ожирение*

30-70

* В большинстве своем женщины с СПКЯ имеют избыточную массу тела (либо ожирение, но определенная доля таких пациенток может иметь нормальный вес или даже его нехватку).

 

Лечение

вверх

Классическая схема лечения СПКЯ в настоящее время включает:

1) эстроген-гестагенную терапию для устранения олигоменореи и дисфункциональных маточных кровотечений;

2) эстроген-гестагенную и антиандрогенную терапию для борьбы с гирсутизмом;

3) изменение образа жизни, физические упражнения для борьбы с ожирением;

4) снижение массы тела и прием кломифена цитрата для восстановления овуляции;

5) оперативное вмешательство (лапароскопическая резекция или электрокаутеризация яичников) при неэффективности консервативной терапии [1].

Существенное изменение традиционной тактики лечения больных СПКЯ обусловило углубленное изучение роли гипер­инсулинизма и инсулинорезистентности при этом заболевании. Это привело к новым терапевтическим технологиям с использованием сенситайзеров инсулина (в первую очередь, метформина).

Препарат класса бигуанидов – метформин – является наиболее широко используемым лекарственным средством в лечении СД 2 типа. Его основное действие заключается в ингибировании синтеза глюкозы в печени и в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Повышение чувствительности к инсулину, обусловленное метформином, также наблюдается и у женщин с СПКЯ, не страдающих СД [4].

Современные мощные системы поиска научно-медицинской литературы позволяют отслеживать новейшие данные даже в отдаленных уголках планеты в течение нескольких недель после их появления в печати или во всемирной сети. С момента публикации в 1994 г. статьи коллектива авторов из Венесуэлы и США о первом опыте применения метформина при СПКЯ прошло 10 лет. В исследовании E.M. Velazquez et al. применение метформина в течение двух месяцев в дозировке 1500 мг/сут привело к снижению как ИР, так и уровня андрогенов и систолического артериального давления, одновременно способствуя улучшению менструального цикла и наступлению беременности на фоне снижения массы тела.

Рисунок 2. Репродуктивные эффекты метформина при лечении синдрома поликистозных яичников на фоне инсулинорезистентности у молодых женщин (n = 262) и девушек-подростков (n = 39) (мета-анализ исследований за 1997-2003)

За прошедшие годы опубликовано еще около двухсот работ по данному вопросу. В большинстве из них представлены результаты нерандомизированных неконтролируемых исследований, которые, как правило, малочисленны по включенным в опытные выборки пациенткам. Такой уровень научного анализа не удовлетворяет современным жестким требованиям доказательной медицины. Поэтому исключительный интерес представляют публикации систематизированных аналитических обзоров и результаты мета-анализов по сводным данным из сопоставимых по дизайну испытаний. Подобные работы появились лишь в течение последнего полугодия, и их обсуждение важно как для текущей практики, так и для планирования последующих исследований.

Сводку наиболее очевидных систематически воспроизводимых эффектов метформина при СПКЯ приводим ниже.

Клинические эффекты [13]:

1. Улучшение менструальной функции, индукция спонтанной и стимулированной овуляции (повышение чувствительности к кломифена цитрату), повышение частоты зачатия (рис. 2).

2. Снижение частоты спонтанных выкидышей, снижение частоты гестационного диабета, улучшение исходов беременности в отсутствие тератогенного эффекта.

3. Уменьшение гирсутизма, угревых элементов, жирной себореи, других симптомов гиперандро­гении.

4. Снижение аппетита, массы тела, АД.

Лабораторные эффекты [13]:

1. Снижение уровня инсулина, ИФР-1.

2. Снижение уровня холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности, повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, ингибитора активатора плазминогена.

3. Снижение уровня андрогенов, ЛГ.

4. Повышение уровня тестостерон-эстрадиол­связывающего глобулина, связывающего белка для ИФР-1.

Овуляция и фертильность

вверх

Мета-анализ исследований у женщин с СПКЯ (исключая исследования, связанные с применением метформина в рамках протоколов вспомогательной репродукции (см. ниже)) показал, что сочетание метформин + кломифен улучшает показатели овуляции по сравнению с любым из указанных препаратов в виде монотерапии (табл. 4, рис. 3).

Таблица 4. Влияние метформина на метаболические параметры у женщин с СПКЯ из Кокрановского мета-анализа

Параметры

Среднее изменение по сравнению с плацебо*

ИМТ, кг/м2

-0,05 (-0,31 – 0,20)

Отношение окружности талии к окружности бедер

-0,01 (-0,01 – 0,00)

Систолическое АД, мм рт. ст.

-3,6 (-5,1 – -2,0)**

Диастолическое АД, мм рт. ст.

-0,1 (-1,4-1,1)

Тестостерон, нмоль/л

-0,6 (-0,7 – -0,5)**

Глобулин, связывающий половые гормоны, нмоль/л

-0,05 (-2,3 – 2,2)

Уровень глюкозы натощак, ммоль/л

-0,15 (-0,25 – -0,06)**

Уровень инсулина натощак, мЕд/л

-3,5 (-6,5 – -0,5)**

Триглицериды, ммоль/л

0,2 (-0,02 – 0,4)

* Данные представляют собой средние различия в лечении (95% ДИ) в группе метформина по сравнению с плацебо.

** Статистически значимо относительно препарата сравнения (p < 0,05 или выше).

 

Рисунок 3. Влияние метформина и/или кломифена на результаты беременности по данным мета‑анализа у женщин с синдромом поликистозных яичников

Добавление метформина к схеме лечения пациентов, получающих вспомогательную репродукцию, не привело к значительному улучшению результатов беременности, по данным большинства анализов, хотя был отмечен ряд наблюдаемых снижений риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) с помощью метформина.

Эффект метформина на овуляцию при СПКЯ, по-видимому, не зависит от дозы, а введение метформина не повлияло на эффективную дозу кломифена для индуцирования овуляции в этой популяции. Эффективность метформина в стимуляции овуляции была аналогична эффективности вмешательства, направленного на снижение веса, например, приема орлистата или изменения образа жизни, что вновь соответствует тому, что в развитии заболевания играет роль резистентность к инсулину [3].

Результаты рандомизированного клинического исследования (J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz, W.S. Evans et al., 1998), в котором изучали влияние метформина на овуляцию в сравнении с плацебо, показали, что этот препарат увеличивает частоту овуляции в комбинации с последующей терапией кломифеном.

В дальнейших исследованиях метформин сравнивали с плацебо, комбинацию метформин + кломифен – с кломифеном и плацебо. Наиболее точным из них был мета-анализ, выполненный Lord et al. (2003), включавший данные 13 исследований с участием 543 женщин с СПКЯ. Данный анализ свидетельствует, что метформин является эффективным препаратом для увеличения частоты овуляции (относительный риск 3,88; 95% доверительный интервал: 2,25-6,69).

Рисунок 4. Частота живорождений при применении метформина, кломифена и комбинированного лечения этими препаратами

Вскоре также были опубликованы результаты трех дополнительных клинических исследований (S. Palomba et al., 2005; E. Moll et al., 2006; R.S. Legro et al., 2007), в которых сравнивали метформин и комбинацию метформин + кломифен с кломифеном по степени кратковременного индуцирования ими овуляции у пациенток с СПКЯ, планировавших беременность. Результаты этих исследований были противоречивыми.

В наиболее крупном из них (Pregnancy in Poly­cystic Ovary Syndrome trial), охватившем 826 бесплодных женщин с СПКЯ, установлено, что добавление метформина к терапии кломифеном повышает частоту овуляции по сравнению с применением только одного кломифена (60,4 против 49,0%; р = 0,003), однако показатель живорождения между этими двумя группами не коррелировал (26,8 и 22,5%; р = 0,31). Согласно результатам данного исследования, кломифен по сравнению с метформином более эффективно индуцировал овуляцию на непродолжительный период времени и обусловливал живорождение [14] (рис. 4).

Исходы беременности

вверх

Особое внимание в последнее время приковано к изучению целесообразности применения метформина при беременности, а именно его влияния на частоту выкидышей и гестационного сахарного диабета (ГСД).

Рисунок 5. Частота живорождений в группах метформина и плацебо в общей популяции, а также в зависимости от наличия ожирения

При СПКЯ часто отмечается самопроизвольное прерывание беременности – выкидыш. По данным Regan et al. (1989), риск данной патологии среди женщин, страдающих СПКЯ, возрастает в три раза. По мнению некоторых авторов, это связано с наличием у данных пациенток ожирения, но точные причины этой связи по сей день не известны. Palomba et al. (2006) выяснили, что под действием метформина улучшается как маточное, так и перифолликулярное кровоснабжение, что теоретически может способствовать нормальному развитию фолликулов и предотвращению выкидыша. Тот факт, что терапия метформином до конца первого триместра беременности у женщин с СПКЯ приводит к снижению риска спонтанного аборта, подтверждался неоднократно [7].

Данные мета-анализов поддерживают снижение улучшения показателей исходов беременности при приеме метформина женщинами с СПКЯ, в частности, показателей овуляции и клинические показатели беременности, особенно при сочетании метформина и кломифена. В двух мета-анализах сообщается о значительном снижении частоты выкидышей / ранней потери беременности при приеме метформина, хотя ранее проведенный Кокрановский обзор этого не показал. На рисунке 5 приведены основные результаты одного из этих мета-анализов 2013 г. – ясно демонстрируется потенциал значительного улучшения показателей овуляции и беременности путем комбинирования метформина с кломифеном.

По итогам этих мета-анализов не было получено результатов улучшения показателей рождаемости при лечении на основе метформина.

Рисунок 6. Частота беременностей в группах метформина и плацебо в общей популяции (А),
а также в зависимости от наличия ожирения (Б)

Тем не менее, недавнее рандомизированное исследование (2012), проведенное среди 320 женщин с ановуляторным СПКЯ, показало, что метформин по сравнению с плацебо увеличивает показатель беременности (53,6% по сравнению с 40,4%, р = 0,006) и коэффициент рождаемости (41,9% по сравнению с 28,8%, p = 0,014). Метформин был назначен до 12-й недели беременности, и чуть более половины каждой группы также получили дополнительное лечение бесплодия, чаще всего кломифен. В целом, предварительная терапия метформином в этом исследовании увеличила вероятность беременности в 1,6 раз по сравнению с плацебо. Эти результаты не были отражены в текущих мета-анализах [15] (рис. 6).

Еще один мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал снижение частоты выкидышей при лечении метформином (получаемым до беременности) у женщин, которые получали гонадотропины в рамках вспомогательной репродукции. Кокрановский анализ показал, что метформин улучшает беременность и показатели рождаемости по сравнению с фолликулостимулирующим гормоном во время индукции овуляции (не влияет на множественные показатели рождаемости); однако было включено только пять исследований, а достоверность доказательств была оценена как «низкая». Частота выкидышей была низкой и сходной для каждой группы в рандомизированном исследовании, описанном выше (15,2% в группе метформина по сравнению с 17,8% в группе плацебо, р = 0,7) [3].

По данным мета-анализа Kjerulff L.E. et al. (2011), среди пациенток, страдающих СПКЯ, высока вероятность развития ГСД, гипертензии беременности, преэклампсии и преждевременных родов. ГСД является самым распространенным осложнением беременности. Риск его развития на 30-84% выше у пациенток, уже имевших его во время предыдущих беременностей. ГСД связан с высокими показателями перинатальной смертности и заболеваемости плода. Метформин в последнее время все чаще рассматривается как препарат выбора для предотвращения подобного осложнения беременности при СПКЯ, однако его влия­ние на ГСД еще не до конца изучено.

Существует мнение, что применение метформина на ранних сроках беременности связано с повышением артериального давления и гипергликемией у детей в возрасте от 8 лет. Его воздействие может снизить уровень фолиевой кислоты и витамина В12, дефицит которых способствует замедлению роста и развитию головного мозга плода.

R.J. Norman et al. (2004) также высказывают опасения относительно приема метформина на ранних сроках беременности при СПКЯ, так как, по их мнению, нет убедительных доказательств его безопасности. Более оправдан прием его во втором триместре беременности с целью предотвращения развития ГСД.

Рисунок 7. Частота преэклампсии у женщин с СПКЯ, принимающих метформин, по сравнению со здоровыми женщи

Представляет интерес сравнительное исследование, проведенное в 2004 году под руководством C.J. Glueck, целью которого было изучить влияние терапии метформином на развитие преэклампсии у 90 пациенток с СПКЯ, забеременевших на фоне приема данного препарата в дозе 1500-2500 мг/сут. Контрольную группу составили 252 здоровые женщины (без СПКЯ в анамнезе). У пациенток, принимавших метформин, зарегистрировано 97 беременностей и 100 живорождений без каких-либо врожденных дефектов. Частота развития пре­эклампсии в группе женщин с СПКЯ (5/97 беременностей, 5,2%) не отличалась (р = 0,5) от контрольной группы (9/252, 3,6%). Авторы пришли к выводу, что метформин не связан с преэкламп­сией беременности у пациенток с СПКЯ и безопасен как для матери, так и для плода. Это исследование было одним из самых больших по выборке, но при этом оно не было рандомизированным и плацебо-контролируемым [16] (рис. 7).

В мета-анализе 13 исследований, проведенных до 2013 г., в которых изучалось влияние метформина на предотвращение развития ГСД при СПКЯ, Zhuo Z. et al. показали отсутствие какого-либо значимого эффекта. В то время в исследовании Jahan Ara Ainuddin (2015) было сделано заключение, что частота гестационного диабета была значительно выше у пациентов с СПКЯ, которые не получали метформин, по сравнению с получавшими.

Рисунок 8. Частота гестационного сахарного диабета у женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией в зависимости от приема метформина

В исследование было включено 82 женщины с СПКЯ и гиперинсулинемией, из которых 50 получили метформин, а 32 – нет. Развитие ГСД изучалось в обеих группах. Пациентов наблюдали на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде с мониторингом результатов перорального теста на переносимость глюкозы согласно критериям ВОЗ. Первичной конечной точкой было развитие ГСД. Средний уровень инсулина натощак в начале исследования составлял 17,22 ± 2,3 мМЕ/л и 16,93 ± 2,28 мМЕ/л в группе метформина и в группе контроля соответственно (р = 0,589). Средний уровень сахара в крови натощак составлял 94,54 мг/дл в группе, получающей метформин, и 99,59 мг/дл в группе контроля р < 0,001. В общей сложности развитие ГСД зафиксировано у 5 (10%) пациентов в группе метформина и у 11 (34,37%, относительный риск 4,71, р = 0,01) в группе, не получающей метформин. У пациентов, не получавших метформин, вероятность развития ГСД была в 4,7 раза выше по сравнению с теми, кто его получал [17] (рис. 8).

В связи с этим требуется проведение дополнительно еще более тщательных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований.

Эксперты DTPCOS (2013) подтверждают безопасность применения метформина во время беременности ввиду отсутствия у него серьезного негативного влияния на плод и состояние женщины, отмечая лишь побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта матери [7].

Результаты для плода

вверх

По данным исследования PregMet, рандомизация матерей с СПКЯ в группы метформина или плацебо с 1-го триместра не повлияла на вес, рост новорожденных или наличие у них ожирения. Другие исследования подтверждают отсутствие эффекта метформина на антропометрические характеристики младенцев, рожденных от женщин с СПКЯ. Однако согласно результатам исследования PregMet потомство женщин, случайным образом распределенных на группы метформина и группы плацебо во время беременности, в группе метформина было на 5% тяжелее, чем в группе плацебо в течение одного года после родов. Это предполагает, что воздействие метформина in utero может незначительно влиять на физическое развитие после рождения. Дети, рожденные от матерей с СПКЯ, которые участвовали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, не различались в клинически значимой степени в зависимости от приема метформина во время беременности. Изучение детей матерей, кормящих грудью и получавших метформин (n = 61), также не выявило различий в результатах развития по сравнению с детьми на искусственном вскармливании. Нет данных о тератогенности или серьезной неонатальной заболеваемости, связанной с метформином [3].

Место метформина в международных клинических протоколах

вверх

В настоящее время метформин не показан для лечения СПКЯ в Европе или США. Тем не менее, руководство по тактике ведения СПКЯ Национального института здравоохранения и клинического совершенствования Велико­бри­тании (NICE) включает кломифен и/или метформин в качестве фармакологической терапии первой линии, в зависимости от индивидуальных обстоятельств, после вмешательства для достижения потери веса и по назначению врачом-специа­листом. В другом руководстве Великобритании указывается, что метформин уменьшает нарушения обмена веществ у женщин с СПКЯ и что необходимо получить большее количество доказательств относительно долгосрочных результатов его применения в этой популяции.

Общество эндокринологов США предлагает не использовать метформин в качестве терапии первой линии кожных проявлений, для профилактики осложнений беременности или с целью лечения ожирения.

Рекомендуется назначать метформин женщинам с СПКЯ, страдающим СД 2 типа или нетолерантностью к глюкозе, которые потерпели неудачу в модификации образа жизни. У женщин с СПКЯ и нерегулярными менструациями, которые не могут принимать или не переносят гормональные контрацептивы, предлагается применять метформин в качестве терапии второй линии.

Для лечения бесплодия Общество эндокринологов США рекомендует использовать кломифена цитрат (или сопоставимые модуляторы эстрогеновых рецепторов, такие как летрозол) в качестве терапии первой линии ановуляторного бесплодия у женщин с СПКЯ.

В протоколах предложено применять метформин в качестве адъювантной терапии бесплодия с целью профилактики синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с СПКЯ, которым проводится экстракорпоральное оплодотворение.

В клинических рекомендациях Европейского общества эндокринологов (2014) содержится следующее. Поскольку ИР и связанная с ней компенсаторная ГИ являются наиболее характерными проявлениями, если не неотъемлемой частью, фенотипа СПКЯ, терапевтическая тактика включает сенсибилизаторы инсулина (препараты, повышающие его чувствительность). Из них наиболее широко используемым в лечении женщин с ИР и СПКЯ является метформин, который воздействует как на кардиометаболические, так и на репродуктивные нарушения при СПКЯ.

Вместе с тем, он имеет малую или нулевую эффективность в отношении кожных проявлений гиперандрогении.

Тиазолидиндионы являются другим классом препаратов группы сенсибилизаторов инсулина, которые были изучены у женщин с СПКЯ. В настоящее время доступны два из них – пиоглитазон и росиглитазон, показавшие свою эффективность в улучшении ряда параметров СПКЯ: метаболических (ИР и нарушенной толерантности к глюкозе), гормональных (гиперандрогении), репродуктивных (частоты овуляции и менструальной цикличности). Однако доказательств того, что тиазолидиндионы превосходят метформин по метаболическим и репродуктивным эффектам при СПКЯ, недостаточно. Очень важно, что тиазолидиндионы могут увеличивать вес за счет задержки жидкости, и это вызывает серьезную обеспокоенность страдающих ожирением женщин с СПКЯ. Следовательно, эти препараты не нужно рассматривать как терапию первой линии у пациенток с СПКЯ, но они могут быть альтернативой для женщин с СПКЯ и ожирением, которые не переносят метформин или не отвечают на терапию [20].

Существуют несколько предостережений для лечения тиазолидиндионами. В частности, их не следует применять у пациенток с заболеваниями печени и с повышенным исходным уровнем АЛТ, а у женщин, получающих лечение этими препаратами, нужно регулярно контролировать уровень ферментов печени. Кроме того, тиазолидиндионы не следует назначать женщинам, планирующим беременность, поскольку они относятся к препаратам категории C и могут иметь тератогенное действие. Помимо этого, ранее выполненные мета-анализы позволили предположить, что росиглитазон может повышать риск сердечного приступа и других неблагоприятных кардиоваскулярных событий по сравнению с комбинацией метформин + сульфонилмочевина.

Аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), такие как эксенатид и лираглутид, открывают новые терапевтические возможности в лечении СД 2 типа, действуя как инкретиномиметик, имею­щий глюкорегулирующие свойства, сходные с кишечным пептидным гормоном GLP-1, в т. ч. глюкозозависимое повышение секреции инсулина. И хотя в настоящее время эти аналоги только проходят лицензирование для лечения пациентов с СД 2 типа, они представляют собой привлекательный вариант терапии ожирения, особенно у женщин с СПКЯ и нарушением первого и второго этапа секреции инсулина.

Таким образом, согласно клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов, изменение питания и образа жизни остается основным выбором в ведении репродуктивных, метаболических и кардиоваскулярных осложнений при избыточном весе и ожирении у женщин с СПКЯ. Метформин является основным препаратом группы сенсибилизаторов инсулина, который следует использовать в качестве вспомогательной терапии к общему изменению образа жизни у пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе и, конечно, с СД 2 типа. Кроме того, накоплены доказательства, что лечение метформином может быть эффективным для улучшения репродуктивной функции женщин с СПКЯ, независимо от ИР и нарушения толерантности к глюкозе. Поскольку метформин оказывает благотворные метаболические, эндокринные и яичниковые эффекты, реализующиеся за счет тканеспецифических механизмов, этот препарат обладает глобальным терапевтическим действием, в том числе на кардиометаболические и репродуктивные параметры СПКЯ. Тем не менее, для выявления женщин, которые могут получать преимущества от терапии метформином, следует провести больше исследований. В свою очередь, тиазолидиндионы должны применяться только для пациенток, которые не переносят метформин или резистентны к нему, а потенциальная терапевтическая эффективность аналогов GLP-1 у женщин с СПКЯ и ожирением нуждается в дополнительном изучении [9, 20].

Выводы

вверх

1. Одним из наиболее распространенных и, в определенной мере, загадочных заболеваний, относящихся к компетенции гинекологов-эндокринологов, является синдром поликистозных яичников [18].

2. По литературным данным, СПКЯ встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста. Около 30% пациенток гинекологов-эндокринологов и до 75% больных, страдающих эндокринным бесплодием, имеют диагноз СПКЯ [18].

3. Инсулинорезистентность и, как следствие этого, гиперинсулинемия были выявлены у пациенток с СПКЯ, независимо от наличия просто избытка массы тела или явного ожирения. Поскольку инсулин оказывает прямое воздействие на продукцию андрогенов в яичниках in vitro, инсулинорезистентность может играть решающую роль в патофизиологии СПКЯ [19].

4. Для подавления ИР как при СД 2 типа, так и при СПКЯ, во всем мире используется метформин. Его применение при СПКЯ у пациенток как с гипер-, так и с нормоинсулинемией согласно проведенным исследованиям способствует снижению ИР, массы тела, уровня систолического артериального давления, циркулирующих андрогенов, улучшению менструального цикла, а также восстановлению фертильности. Доказано его положительное влияние на индукцию овуляции как при монотерапии, так и в комбинации с кломифеном [7].

5. Полученные данные позволяют рассматривать применение метформина в качестве нового подхода к лечению гиперандрогении яичникового генеза и нарушенной овуляции при СПКЯ. Они также позволяют предполагать, что длительный прием метформина может быть полезным в лечении инсулинорезистентности в плане снижения риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений у этой группы пациенток [19].

Список литературы

1. Поздняк А.О. Применение метформина при лечении синдрома поликистозных яичников. – Практическая медицина. – 2005. – № 3 (12). – С. 29-31.

2. Сапрыкина Л.В., Гульшин В.А. Возможности контроля овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников на фоне терапии. – РМЖ. – 2018. – № 5 (I). – С. 29-32.

3. Campbell I.W., Howlett H., Holman R.R., Bailey C.J. Metformin. 60 years of clinical experience. WILEY-VCH. 2017: 122.

4. Nestler J.E. New England Journal of Medicine, 2008; Volume 358, Number 1: 47-54.

5. СПКЯ: новый взгляд на проблему. Многообразие симптомов, дифференциальная диагностика и лечение СПКЯ. Информационный бюллетень / И.Г. Шестакова, Т.С. Рябинкина; под ред. В.Е. Радзин­ского. – М.: Редакция журнала Status Praesens, 2015. – 24 с.

6. Панарина О.В. с соавт. Современные представления о патогенезе синдрома поликистозных яичников (Обзор литературы). – ACTA BIOMEDICA SCIENTIFICA. – 2017. – Том 2, № 4. – С. 9-14.

7. Жумагали О.М., Мазманиди П.Х. Синдром поликистозных яичников и метформин: что нового? (обзор литературы).

8. Дубровина С.О. Синдром поликистозных яичников: современный обзор. – Гинекология. – 2016. – № 5. – С. 14-19.

9. Conway G. et al. Синдром поликистозных яичников. Официальное заявление европейского общества эндокринологии (European Society of Endocrinology (ESE)). – Репродуктивна ендокринологія. – 2015. – № 5 (25). – С. 32-52.

10. Жук С.И., Мельник Ю.Н. Синдром поликистозных яичников – необходимы перемены. – Жіночий лікар. – 2016. – № 3 (65). – С. 51-54.

11. Мохорт Т.В. с соавт. Синдром поликистозных яичников: что нового? (На основании рекомендаций Европейского общества эндокринологов). – Медицинские новости. – 2014. – № 12. – С. 16-21.

12. Рыкова О.В. Синдром поликистозных яичников: современные возможности лабораторной диагностики. – Международный эндокринологический журнал. – 2015. – № 7 (71). – С. 69-75.

13. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция. – Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. – 52 с.

14. Legro R.S. et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-66.

15. Morin-Papunen L. et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1492-1500.

16. Glueck C.J., Bornovali S., Pranikoff J., Goldenberg N., Dharashivkar S., Wang P. Metformin, pre-eclampsia, and pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Diabet Med. 2004 Aug; 21 (8): 829-36.

17. Jahan Ara Ainuddin, Sarah Kazi, Shazia Aftab, Ayesha Kamran. Metformin for preventing gestational diabetes in women with polycystic ovarian syndrome. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 2015, Vol. 25 (4): 237-241.

18. Майоров М.В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд. – Провизор. – 2002. – № 16. – С. 39-41.

19. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin. Drugs. 1999; 58 Suppl. 1: 41-6; discussion 75-82.

20. Conway G. et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. European Journal of Endocrinology. 2014; 171: P1-P29.

Обзор подготовила Ю.В. Сульская,
к.мед.н., старший медицинский советник компании «Асино»

Поделиться с друзьями:

Партнеры