скрыть меню

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий: аспирин, варфарин и прямые оральные антикоагулянты.


страницы: 33-46

Часть I. Аспирин и варфарин


С.А. Серик, д.мед.н., заведующий отделом атеросклероза и ишемической болезни сердца, ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой Национальной академии наук Украины», г. Харьков


В статье рассмотрены стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий и прогнозирование риска кровотечений при антикоагулянтной терапии. Обсуждены данные об эффективности и безопасности аспирина и его комбинации с клопидогрелем в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. Приведены алгоритмы подбора дозы варфарина при инициации лечения. Описаны сложности применения варфарина. Подчеркнута необходимость поддержания международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне не менее 65-70% времени лечения. Рассмотрены генетические факторы вариабельности ответа на варфарин, фармакогенетическое тестирование, многочисленные лекарственные и пищевые взаимодействия.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, аспирин, варфарин.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее часто встречающихся аритмий. Ее распространенность среди взрослого населения достигает 1-3% [1, 2]. По данным Фремингемского исследования в возрасте 40 лет риск возникновения ФП в течение жизни у мужчин составляет 26,0%, у женщин – 23% [3]. Не являясь сама по себе фатальной аритмией, ФП значительно ухудшает прогноз. Риск общей смертности у мужчин с ФП повышен в 1,5 раза, у женщин – в 1,9 раза [4]. В странах Европы и США ежегодная смертность пациентов с ФП составляет 10%. Среди лиц 65 лет и старше с впервые выявленной ФП смертность в течение первых 30 дней достигает 11%, в течение 1 года – 25% [5]. Частота госпитализаций больных с ФП в 2 раза выше, чем пациентов без ФП [6].

ФП ассоциируется с повышенным риском инсульта, деменции, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, хронической болезни почек, внезапной смерти [7]. Наиболее опасным осложнением ФП является инсульт. До широкого внедрения антикоагулянтов в клиническую практику ФП увеличивала риск инсульта в 5 раз [8]. При этом инсульты, ассоциированные с ФП, характеризуются более тяжелым течением, частыми рецидивами и высокой смертностью: по сравнению с инсультами другой этиологии при инсультах, обусловленных ФП, в течение 3 месяцев риск инвалидизации повышается на 50%, а риск смерти возрастает на 60% [9, 10]. Смертность при ФП вследствие инсульта может быть значительно снижена антикоагулянтами, тогда как другая сердечно-сосудистая смертность (например, обусловленная сердечной недостаточностью и внезапной смертью) остается высокой, даже при применении лечения, соответствующего современным стандартам [11]. Так, согласно результатам мета-анализа 11 рандомизированных исследований при сердечной недостаточности β-адреноблокаторы снижают общую и сердечно-сосудистую смертность (внезапную смерть и смерть от сердечной недостаточности) у больных с синусовым ритмом и фракцией выброса левого желудочка < 50%, но не улучшают прогноз у пациентов с ФП [12]. С другой стороны, по данным реестра GARFIELD-AF, у пациентов с первые выявленной ФП применение антикоагулянтов ассоциировалось с снижением риска смерти на 35% [13].

Современные подходы к профилактике инсульта и других системных эмболий при ФП включают стратификацию риска тромбоэмболических осложнений, учет риска кровотечений и использование антикоагулянтных препаратов [11].

Стратификация рисков при фибрилляции предсердий

вверх

Для оценки риска инсульта при неклапанной ФП (т. е. без механических протезов клапанов, умеренного или выраженного митрального стеноза) используется шкала CHA2DS2-VASc (табл. 1). Необходимо отметить, что у пациентов с нативными поражениями аортального, трикуспидального клапана, митральной регургитацией также используется шкала CHA2DS2-VASc [14]. Всем пациентам с ФП и умеренным или выраженным стенозом митрального клапана, протезами клапанов для профилактики инсульта показано назначение антагонистов витамина К. Пациентам с неклапанной ФП антикоагулянтная терапия рекомендована, если сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составляет 2 балла и более у мужчин и 3 балла и более у женщин (женский пол не является самостоятельным фактором риска инсульта, но усиливает эффект других клинических факторов риска). Если значение индекса составляет 1 балл у мужчин и 2 балла у женщин, назначение антикоагулянтов может быть рассмотрено у мотивированных пациентов с низким риском кровотечений. В случае, когда риск по шкале CHA2DS2-VASc равен 0, антитромботическая терапия не назначается. Важно понимать, что принятие решения о необходимости проведения антикоагулянтной терапии у больных с ФП базируется исключительно на оценке риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc и не зависит от формы фибрилляции предсердий (пароксизмальная, персистирующая, длительно персистирующая, постоянная), частоты и длительности приступов аритмии.

Таблица 1. Клинические факторы риска инсульта, транзиторной ишемической атаки и системной эмболии согласно шкале CHA2DS2-VASc

Акроним

Факторы риска

Баллы

С

Хроническая сердечная недостаточность

Признаки/симптомы сердечной недостаточности или объективные доказательства сниженной фракции выброса левого желудочка

1

Н

Гипертензия

Как минимум два эпизода повышения артериального давление в покое > 140/90 мм рт. ст. или текущая антигипертензивная терапия

1

А

Возраст 75 лет или старше

2

D

Сахарный диабет

Глюкоза натощак > 7 ммоль/л или лечение пероральными гипогликемическими препаратами и/или инсулином

1

S

Инсульт, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия в анамнезе

2

V

Сосудистое заболевание

Инфаркт в анамнезе, заболевание периферических артерий или аортальная бляшка

1

A

Возраст 65-74 года

1

Sc

Женский пол

1

 

Максимальное число баллов

9

 

Для оценки риска кровотечений в руководстве Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП 2016 г. рассматриваются несколько шкал: HAS-BLED, ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation), ABC (age, biomarkers, clinical history), ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation), HEMORR2HAGES, валидизированных в первую очередь для антагонистов витамина К [11]. Но в большей степени акцент делается на модифицируемых факторах риска кровотечений, выбранных из этих шкал:

  • гипертензия (особенно с повышением систолического давления > 160 мм рт. ст.);
  • лабильное международное нормализованное отношение (МНО) или время нахождения в терапевтическом диапазоне МНО < 60% у пациентов, принимающих антагонисты витамина К;
  • прием препаратов, повышающих риск кровотечений, таких как антитромбоцитарные и нестероидные противовоспалительные средства;
  • неумеренное употребление алкоголя (≥ 8 «дринков» в неделю).

HAS-BLED – одна из наиболее распространенных шкал геморрагического риска (табл. 2) [15]. Эта шкала была также валидизирована у пациентов, принимающих новые оральные антикоагулянты, и оказалась более эффективной в прогнозировании кровотечений, чем подход, основанный на учете только модифицируемых факторов риска [16, 17]. Риск кровотечений классифицируется по шкале HAS-BLED как высокий, если сумма баллов составляет ≥ 3 баллов, при сумме баллов 0-2 риск кровотечений считается низким-промежуточным.

Таблица 2. Шкала оценки риска развития кровотечений HAS-BLED

Акроним

Факторы риска

Баллы

H

Артериальная гипертензия (САД > 160 мм рт. ст.)

1

A

Нарушение функции почек (диализ, трансплантация или креатинин > 200 мкмоль/л) или печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина > 2 раз от верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ > 3 раз от верхней границы нормы) (1 балл за каждое)

1

S

Инсульт

1

B

Кровотечение

1

L

Неустойчивые значения МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическом диапазоне менее 60% времени)

1

E

Старшая возрастная группа (> 65 лет)

1

D

Прием лекарств (антиагреганты, НПВС) или неумеренное употребление алкоголя (8 «дринков» в неделю) (1 балл за каждое)

1

 

Максимальное число баллов

9

 

Высокий риск кровотечений не должен быть основанием для неназначения пациентам антикоагулянтов. Скорее, должны быть выявлены факторы риска кровотечения и факторы, поддающиеся лечению, должны быть устранены [11]. Антикоагулянтная терапия должна проводится как можно более осторожно, с регулярными обследованиями пациента, независимо от используемого препарата. Нужно помнить, что значительный риск инсульта без оральных антикоагулянтов часто превышает риск кровотечения, даже у пожилых людей и у пациентов с когнитивной дисфункцией.

Место аспирина и комбинированной антитромбоцитарной терапии в профилактике инсульта при ФП

вверх

Аспирин все еще широко применяется в рутинной клинической практике для профилактики инсульта у пациентов с ФП. По данным международного реестра GARFIELD-AF, в когорте пациентов с впервые выявленной ФП, включенных в реестр в 2015-2016 гг., более 16,3% пациентов для профилактики инсульта получали монотерапию антитромбоцитарными препаратами и в большинстве случаев (11,0%) – монотерапию аспирином. [18]. Но доказательства эффективности аспирина в предупреждении тромбоэмболических событий при ФП по сравнению с доказанной пользой антикоагулянтов, недостаточно убедительны. Мета-анализ 7 рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность аспирина в широком диапазоне доз (от 25 мг 2 раза в сутки до 1300 мг 1 раз в сутки) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, продемонстрировал снижение относительного риска инсульта на 19% (95% доверительный интервал (ДИ): от -1 до -35%), при этом риск инвалидизирующего инсульта снижался на 13% (95% ДИ от -18% до -36%), а неинвалидизирующего – на 29% (95% ДИ от -6 до -53%) [19]. Но из этих 7 исследований успешным, достоверно показавшим снижение риска инсульта, было только одно – SPAF-1. Это исследование и определило установленный в мета-анализе суммарный позитивный эффект аспирина. В SPAF-1 при применении кишечнорастворимого аспирина в дозе 325 мг в сутки риск инсульта снизился на 42% по сравнению с плацебо [20]. Но аспирин был не эффективен у пациентов старше 75 лет и не предупреждал тяжелые или рецидивирующие инсульты [21].

В нескольких мета-анализах, включая Кокра­нов­ский обзор, продемонстрировано, что аспирин значительно уступает по эффективности варфарину: по сравнению с аспирином варфарин снижал риск всех инсультов на 32-44%, ишемических инсультов – на 47-52% при отсутствии существенных различий в риске больших кровотечений [19, 22, 23].

Рисунок. Частота ишемических инсультов при терапии аспирином у пациентов с ФП в зависимости от суммы баллов по шкале CHA2DS2-VASc [22]

Исследования реальной клинической практики также свидетельствуют о неэффективности аспирина в предупреждении инсультов при ФП. В шведском ретроспективном популяционном исследовании, включавшем 115 185 пациентов с ФП, в том числе 58 671 пациента, получавшего монотерапию аспирином и 56 514 пациентов, не получавших какой-либо антитромботической терапии, лечение аспирином ассоциировалось с более высоким риском ишемического инсульта и тромбоэмболических событий по сравнению с отсутствием антитромботической терапии (рисунок) [22]. По мнению авторов исследования, пациенты с ФП, которые не подходят для пероральной антикоагуляции, могут получить больше пользы, не принимая аспирин, чем от его применения.

Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрель) при ФП оценивалась в программе ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) [24]. В ветви ACTIVE А сравнивалась эффективность комбинации клопидогреля (75 мг) и аспирина и монотерапии аспирином. Аспирин назначался в дозе 75-100 мг. Двойная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась со снижением риска инсульта на 28% по сравнению с монотерапией аспирином. Но это снижение было достигнуто ценой значительного увеличения риска больших кровотечений – на 57%, а риск внутричерепных кровотечений повышался на 87% [25]. В ветви ACTIVE W комбинация клопидогрель + аспирин сравнивалась с варфарином. Исследование было остановлено досрочно ввиду явного преимущества варфарина: риск инсульта у пациентов, получавших комбинацию клопидогреля с аспирином, был на 77% выше, чем при терапии варфарином, а риск первичной комбинированной точки (инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) возрастал на 44% [26]. При этом риск больших кровотечений был практически одинаков.

Согласно результатам мета-анализа 12 рандомизированных исследований, сравнивавших эффективность варфарина и любых антитромбоцитарных препаратов (включая исследование ACTIVE W), варфарин снижал риск развития инсульта на 39%.

В руководстве Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий 2016 г. однозначно указывается, что антитромбоцитарная терапия не может быть рекомендована для профилактики инсульта при ФП независимо от риска инсульта [11]. В настоящее время в Европейских руководствах антитромбоцитарные препараты у пациентов с ФП рассматриваются только в комбинации с оральными антикоагулянтами при остром коронарном синдроме и после реваскуляризаци в течение ограниченного периода времени в зависимости от соотношения ишемического и геморрагического рисков [11, 22-24].

Антагонисты витамина К: проблемные вопросы применения

вверх

До недавнего времени антагонисты витамина К были единственными доступными в клинической практике оральными антикоагулянтами и являлись золотым стандартом для профилактики инсульта и транзиторных ишемических атак у пациентов с ФП. Согласно мета-анализу рандомизированных исследований при ФП антагонисты витамина К по сравнению с плацебо снижали риск инсульта на 64% и уменьшали риск смерти от всех причин на 26% [19].

Антагонисты витамина К являются непрямыми антикоагулянтами. В основе их действия лежит ингибирование субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) в печени. В результате подавляется синтез и активность витамин К-зависимых факторов свертывания крови – II, VII, IX, X. Кроме этого, антагонисты витамина К ингибируют карбоксилирование регуляторных антикоагулянтных протеинов C, S и Z, и поэтому могут оказывать прокоагулянтное действие. Непрямой механизм действия определяет один из недостатков антагонистов витамина К – медленное развитие терапевтического антикоагулянтного эффекта и медленное его угасание. Хотя антикоагулянтный эффект является доминирующим, в начале терапии антагонистами витамина К может развиваться транзиторный прокоагулянтный эффект, так как они ингибируют синтез антикоагулянтных протеинов C, S быстрее, чем коагулянтных факторов II, VII, IX, X, что приводит к временному дисбалансу с преобладанием активности прокоагулянтных факторов [30]. В крупном исследовании «случай-контроль», включавшем 70 766 пациентов, прием варфарина ассоциировался с увеличением риска инсульта на 71% в первые 30 дней применения, тогда как более длительная терапия характеризовалась снижением риска: 30-90 дней – на 50%, более 90 дней – на 45% [31].

Антагонисты витамина К подразделяются на три группы: монокумарины – кумадин (варфарин), фенпрокумон (маркумар), аценокумарол (синкумар); дикумарины – дикумарин, неодикумарин (пелентан); индандионы – фениндион (фенилин), флуиндион. Самыми распространенными в мире являются варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, флуиндион. Эти препараты существенно отличаются по времени полувыведения, которое у фенпрокумона составляет 110-130 часов, флуиндиона – 69 часов, варфарина – 40 часов, аценокумарола – 8-11 часов. Но эти отличия, вероятно, не влияют на качество антикоагуляции в Европейских странах. По данным Европейского реестра PREFER IN AF, в Великобритании и Италии преимущественно используется варфарин (74,9 и 62,0%), в Германии – фенпрокумон (74,1%), в Испании – аценокумарол (67,3%), во Франции – флуиндион (61,8%) [32]. В США практически единственным используемым антагонистом витамина К является варфарин [33]. Наибольшую доказательную базу среди антагонистов витамина К имеет варфарин, который доказал свою эффективность в снижении риска инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с антитромбоцитарными препаратами [19].

Одной из проблем применения антагонистов витамина К является узкое терапевтическое окно, требующее жесткого, постоянного лабораторного контроля в течение всего периода приема препарата. В настоящее время для мониторинга антикоагуляции используется МНО, оптимальное значение которого для профилактики тромбоэмболических осложнений при неклапанной ФП составляет 2,0-3,0. В многочисленных исследованиях показано, что риск ишемического инсульта и системных эмболий возрастает при МНО < 2,0, а значение МНО > 3,0 ассоциируется с большей частотой больших кровотечений, особенно внутричерепных – при МНО > 3,5 [33-35]. Так, например, согласно результатам мета-анализа 19 исследований у пациентов с ФП при МНО < 2,0 риск тромбоэмболических событий возрастал в 3,5 раза (относительный риск 3,5 (95% ДИ 2,8-4,4; p < 0,01) по сравнению с терапевтическим окном 2,0-3,0. А при МНО в диапазоне от 3,0 до 5,0 риск кровотечений повышался в 2,7 раза (относительный риск 2,7 (95% ДИ 1,8-3,9; p < 0,01), при МНО больше 5,0 – более чем в 20 раз (относительный риск 21,8 (95% ДИ 12,1-39,4; p < 0,01) [35]. Однако достижение оптимальных значений МНО в реальной клинической практике – достаточно трудная задача. По данным реестра GARFIELD-AF, из 136 082 измерений МНО, проведенных 9934 пациентам в течение 1 года наблюдения, в пределах терапевтического окна было только 51,4% значений [36].

Доза антагонистов витамина К, необходимая для достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта, очень вариабельна у разных лиц, что вызывает трудности как при инициации лечения антикоагулянтами, так и при длительной антикоагулянтной терапии. Одним пациентам может быть достаточна доза 0,5 мг в день для удержания МНО в целевом диапазоне, другим может потребоваться назначение 20 мг [37]. Как отмечается в позиционном документе рабочей группы Европейского общества кардиологов по тромбозам, обычная практика лечения антагонистами витамина К (в том числе и варфарином) в большинстве случаев состоит в том, чтобы начать с ожидаемой поддерживающей дозы (период стабилизации) и отрегулировать суточную дозу в соответствии со значениями МНО, измеренными через 5-7 дней. Высокие нагрузочные дозы антагонистов витамина К не назначаются с целью избежать быстрого снижения уровней витамин К-зависимых антикоагулянтных протеинов (протеинов C и S) до снижения уровней прокоагулянтных факторов. На поддерживающих дозах антикоагулянтов уровни протеина С и фактора свертывания крови VII снижаются с одинаковой скоростью, что может быть более безопасным подходом. Однако нагрузочные дозы могут применяться для антикоаглуянтов с длительным периодом полувыведения (варфарином, фенпрокумоном), когда есть необходимость достижения адекватного антикоагулянтного ответа в более короткие сроки (5-7 дней). В таких случаях доза антикоагулянта корригируется после измерения МНО через 2-3 дня [33]. В рекомендациях AHA/ACC/HRS (Американской ассоциации сердца / Американской коллегии кардиологов / Общества ритма сердца) по ведению пациентов с ФП указывается, что при инициации лечения варфарином МНО необходимо измерять как минимум 1 раз в неделю и не менее одного раза в месяц в стабильном периоде, когда МНО находится в целевом диапазоне (класс доказательности I, уровень A) [38].

Основной сложностью терапии варфарином в начале лечения для врача является необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и опасность развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений. Для того чтобы снизить риск в назначении неадекватной терапии варфарином в первые дни, разработан ряд алгоритмов. Общими для них являются несколько принципов. Перед назначением варфарина необходимо провести ряд исследований: МНО, клинический анализ крови с оценкой гемоглобина и количества тромбоцитов, печеночные ферменты, билирубин, общий белок, креатинин, а также анализ кала на скрытую кровь, клинический анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко для выявления потенциальных источников кровотечений. Как правило, стартовая доза варфарина составляет 5 мг [39-41]. Меньшую дозу рекомендуется назначать пациентам старше 65-75 лет; имеющим низкую массу (меньше 60 кг); при хронической сердечной недостаточности, почечной недостаточности, нарушении функции печени, исходно повышенном МНО (> 1,1), тромбоцитопении, гипопротеинемии, в раннем послеоперационном периоде, при совместном назначении амиодарона. Необходимо учитывать, что даже предположительно безопасная стандартная исходная доза 5 мг представляет собой большую нагрузочную дозу для пациента, для которого поддерживающая доза составит всего 1-2 мг, и может приводить к выраженной чрезмерной антикоагуляции через несколько дней, если МНО не контролируется. После начала терапии варфарином начальные изменения МНО происходят через 2-3 дня, а антитромботический эффект развивается в течение следующих нескольких дней – через 5-6 дней после начала приема, а иногда и позже. Поэтому первое измерение МНО должно быть выполнено, как правило, не позднее, чем после приема двух доз варфарина. Принимать препарат рекомендуется один раз в день в фиксированное время, независимо от приема пищи, обычно в 17:00 – 18:00, забор крови для определения МНО проводить в утренние часы для получения наиболее достоверных результатов.

В нашей стране хорошо известен алгоритм назначения варфарина, предложенный российскими экспертами и вошедший в рекомендации по антитромботической терапии Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу (табл. 3) [42]. Этот алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 2,5 мг, которые у нас наиболее доступны. Согласно этому алгоритму, в период подбора индивидуальной дозы варфарина контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. При получении двух последовательных значений МНО, находящихся в целевом диапазоне, следующее измерение нужно провести через 1 неделю, и если МНО в терапевтическом окне, то в дальнейшем оно измеряется 1 раз в 4 недели. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней.

Таблица 3. Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО (таблетки варфарина по 2,5 мг) [42]

Первые два дня — 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина

3 день

Утром определить МНО

МНО < 1,5

Увеличить дозу на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО 1,5-2,0

Увеличить дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО 2,0-3,0

Оставить дозу без изменений. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО 3,0-4,0

Уменьшить дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО > 4,0

Пропустить 1 прием, далее дозу уменьшить на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

4-5 день

Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5 дней, дальнейшая кратность МНО – 1 раз в два дня с использованием алгоритма 3-го дня

 

В российском исследовании «Варфаген» выявлено, что достижение первого значения МНО ≥ 2,0 на 3-5-е сутки начала терапии варфарином по приведенному алгоритму достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥ 4,0) [43]. На основании полученных результатов, свидетельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщения варфарином, в алгоритм подбора дозы варфарина были внесены изменения, которые коснулись коррекции дозы варфарина на 3-4-е и 5-6-е сутки (табл. 4). Принципиальным изменением явилось уменьшение суточной дозы варфарина в случае получения значений МНО ≥ 2,0 на 3-е сутки, а также ее неизменность при значениях МНО на 3-4-е сутки в пределах 1,5-2,0.

Таблица 4. Модернизированный алгоритм подбора дозы варфарина, (таблетки варфарина по 2,5 мг)* [44]

Первые 2-3 дня – 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина

3-4-й день

МНО < 1,5

Увеличить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО 1,5-2,0

Оставить дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

МНО ≥ 2,0

Пропустить 1-2 приема. Возобновить прием при МНО 2,0-2,5 в дозе 1 табл. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО >3,0

Пропустить 2 приема. Возобновление приема при МНО 2,0-2,5 в дозе 1/2 табл. Контроль МНО через 1-2 дня

5-6-й день

МНО < 1,5

Увеличить дозу на 1/2 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО 1,5-2,0

Увеличить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО 2,0-2,5

Оставить дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

МНО 2,5-3,0

Уменьшить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО > 3,0

Пропустить 1-2 приема. Возобновить прием при МНО 2,0 2,5 в дозе 1 табл. Контроль МНО через 1-2 дня

7-8-й день

МНО < 1,5

Увеличить дозу на 1/2 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО 1,5-2,0

Увеличить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО 2,0-3,0

Оставить дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

МНО > 3,0

Пропустить 1-2 приема. Возобновить прием при МНО 2,0-2,5, уменьшив дозу на 1/2 табл. Контроль МНО через 1-2 дня

Дальнейший контроль МНО 1 раз в 2-3 дня с использованием алгоритма 7-8-го дня

Дополнения к алгоритму подбора дозы варфарина

Меньшие стартовые дозы (2,5-3,75 мг) рекомендуются больным:

  • старше 75 лет;
  • имеющим низкую массу;
  • хроническую сердечную недостаточность;
  • почечную недостаточность;
  • в раннем послеоперационном периоде;
  • при исходном нарушении функции печени;
  • при совместном приеме амиодарона. При оценке значимости амиодарона необходимо учитывать любой способ его приема (как пероральный, так и внутривенный); также учитывается пероральный прием в дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до назначения варфарина, а также прекращение постоянной терапии амиодароном в течение 1 месяца до назначения варфарина.

* Доза варфарина считается подобранной при получении двух близких последовательных значений МНО в целевом диапазоне.

 

В дальнейшем, в период стабильной дозы значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться. Коррекция лечения проводится по алгоритму поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы варфарина (табл. 5). Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 неделю, после чего в случае необходимости скорректировать дозу варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.

Таблица 5. Алгоритм поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы варфарина [44]

МНО < 1,5

МНО 1,5-1,9

МНО 2,0-3,0

МНО 3,1-3,9

МНО 4,0-4,9

МНО 5,0-6,0

Увеличение недельной дозы на 10-20%

Увеличение недельной дозы на 5-10%

Без изменений

Снижение недельной дозы на 5-10%

Пропустить 1 день и снизить недельную дозу на 10%

Пропустить 1-2 дня и снизить недельную дозу на 10-20%

 

В качестве еще одного примера алгоритма инициации терапии варфарином приведем протокол дозирования Висконсинского университета (США) (табл. 6) [45]. Необходимо отметить, что, как и в модернизированном российском алгоритме, в случае достижения МНО через 2-3 дня после начала терапии значений ≥ 2,0 в этом протоколе предусмотрено уменьшение дозы варфарина. Кстати, свое название варфарин получил от аббревиатуры Исследовательского фонда выпускников Висконсина (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation), а окончание «-арин» указывает на родство с кумарином.

Таблица 6. Протокол дозирования варфарина при инициации лечения (неделя 1) с целевым МНО 2-3 [45]

День лечения

Значение МНО

Коррекция дозы

1-й день

 

5 мг в день (2,5 мг, если выявлена высокая чувствительность к варфарину*)

Через 2-3 дня после начала

< 1,5

5-7,5 мг в день

1,5-1,9

2,5-5 мг в день

2,0-2,5

2,5 мг в день

> 2,5

Пропустить прием, контроль МНО на следующий день

Через 2-3 дня после последнего контроля МНО

< 1,5

7,5-10 мг в день

1,5-1,9

5-10 мг в день

2,0-3,0

2,5-5 мг в день

> 3,0

Пропустить прием, контроль МНО через 1-2 дня

* Высокая чувствительность к варфарину: 1) увеличенный ответ МНО: исходное МНО ≥ 1,5; возраст > 65 лет; фактический вес тела < 45 кг или фактический меньше идеального; гипоальбуминемия < 2 г/дл; хроническая диарея; значительные взаимодействия с лекарственными средствами; декомпенсированная сердечная недостаточность; 2) повышенный риск кровотечений: текущая антиагрегантная терапия; тромбоцитопения ( < 75 × 109 на л); значительные поражения печени (цирроз или общий билирубин > 2,4 мг/дл); злоупотребление алкоголем; терминальная стадия заболевания почек; желудочно-кишечное кровотечение в течение 30 дней; оперативные вмешательства в течение последних 2 недель; внутричерепное кровотечение в течение 30 дней.

 

В отличие от приведенных алгоритмов, рекомендации британских экспертов по ведению амбулаторных пациентов с ФП (Великобритания – одна из европейских стран, где при ФП варфарин является самым назначаемым антагонистом витамина К) основаны на алгоритме медленной нагрузки варфарином, предложенном в 2004 г. S. Janes et al. [46-49]. Британские алгоритмы предусматривают назначение варфарина в начальной дозе 3 мг (2 мг у «хрупких» пациентов, при приеме амиодарона, при нарушении функции печени (АЛТ > 2 верхней границы нормы)) на 1 неделю. На 8-й день проводится контрольное определение МНО и коррекция дозы варфарина в зависимости от значения МНО. Последующие определения МНО производятся с интервалом в 1 неделю (на 15, 22-й дни и т. д.) по алгоритму поддерживающей терапии с увеличением или снижением дозы в % от принимаемой в зависимости от значения МНО. У пациентов, у которых на 8-й день приема варфарина МНО остается < 1,4, коррекция дозы варфарина на 15-й день проводится дополнительно и алгоритм поддерживающей терапии варфарином начинает применяться с 22-го дня лечения. Алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 1, 2 и 3 мг [47, 48].

Данный алгоритм апробирован авторами в группе из 200 амбулаторных пожилых пациентов (средний возраст – 74 года). К 15-му дню у 86% пациентов МНО было ≥ 2. К 22-му дню МНО > 2 зарегистрировано у 98% пациентов. Стабильная доза варфарина к 22-му дню была достигнута у 58%, к 29-му – у 85% и > 95% пациентов – к 36-му дню. Тромботических или геморрагических осложнений в течение первого месяца не зафиксировано, только 3 пациента имели МНО > 3 к 8-му дню и 11 пациентов имели МНО > 4 на 15-й день. [49]. По мнению авторов, этот протокол, требующий измерения МНО только 1 раз в неделю, является безопасным и эффективным для амбулаторной варфаринизации и уменьшает посещаемость клиник в этой популяции.

Существует алгоритм медленной нагрузки варфарином, адаптированный для таблеток 2,5 мг (табл. 7) [44, 50].

Таблица 7. Адаптированный вариант алгоритма стартовой терапии варфарином (таблетки по 2,5 мг) с контролем МНО 1 раз в неделю [44, 50]

День

МНО утром

Варфарин вечером

1-7-й

2,5 мг = 1 табл.

8-й

< 1,4

5 мг = 2 табл.*

1,4-1,59

4,375 мг = 1 и 3/4 табл.

1,6-1,89

3,75 мг = 1 и 1/2 табл.

1,9-2,19

2,5 мг = 1 табл.

2,2-2,59

1,875 мг = 3/4 табл.

2,6-2,79

1,25 мг = 1/2 табл.

2,8-3,0

Пропустить 2 дня; далее – 0,625 мг = 1/4 табл.

> 3,0

Прервать прием; проверить МНО через 3-5 дней, при МНО < 2,0 – возобновить прием в дозе 0,625 мг = 1/4 табл.

9-14-й

Доза, подобранная в 8-й день

15-й

Определить МНО, скорректировать дозу

Дополнительный алгоритм действий на 15-й день (только для лиц, у которых МНО на 8-й день составляло < 1,4)

15-й

< 1,4

8,125 мг = 3 и 1/4 табл.

1,4-1,59

7,5 мг = 3 табл.

1,6-1,89

6,25 мг = 2 и 1/2 табл.

1,9-2,49

5 мг = 2 табл.

2,5-2,99

4,375 мг = 1 и 3/4 табл.

3,0-3,99

Пропустить 2 дня; далее – 3,125 мг = 1 и 1/4 табл.

4,0-5,0

Пропустить 2 дня; далее – 2,5 мг = 1 табл.

> 5,0

Прервать прием; проверить МНО через 3 дня, при МНО < 2,0 – возобновить прием в дозе 1,25 мг = 1/2 табл.

* На 15-й день используется дополнительный алгоритм

 

Необходимо отметить, что при подборе дозы, и особенно в период поддержания гипокоагуляции, нет необходимости стремиться к ежедневной одинаковой дозировке. В соответствии с недельной дозой можно использовать разные дозы в разные дни, но обязательно равномерно распределяя их в течение недели. Такой подход очень важен для пациентов, отказывающихся делить таблетки. Например, если пациенту подобрана доза 4,375 мг (1 и ¾ таблетки по 2,5 мг) в сутки, недельная доза варфарина составит 30,625 что соответствует 12,25 таблеткам. Можно предложить следующее распределение в течение недели: 1- и 2-й дни – 2 таблетки, 3-й день – 1 таблетка, 4-, 5-, 6-й дни – 2 таблетки, 7-й день – 1 таблетка. Недельная доза будет всего лишь на 0,625 мг меньше подобранной, что окажет минимальное влияние на МНО. Если недельная доза составляет 7,5 мг, то распределение будет таким: 1-, 3-, 5-й дни – по 1 таблетке, 2-, 4-, 6-, 7-й дни – без приема.

Важнейшим критерием качества и эффективности терапии антагонистами витамина К является показатель времени нахождения в терапевтическом диапазоне МНО (time in therapeutic range – TTR). В соответствии с существующими европейскими и американскими руководствами уровень TTR при назначении варфарина и других антагонистов витамина К должен быть больше 65-70% [11, 51, 52]. Если TTR < 65%, то у таких пациентов рекомендуется рассмотреть дополнительные меры для повышения показателя (более регулярно определять МНО, оценить приверженность к лечению, воздействовать на другие факторы, влияющие на контроль МНО, проводить обучение пациентов) или перевести на прием прямых (новых) оральных антикоагулянтов [11, 51, 52]. В целом ряде исследований продемонстрирована тесная связь между TTR и развитием тромбоэмболических и геморрагических событий. По данным ретроспективного исследования реальной клинической практики, включавшего 37 907 пациентов, риск развития инсульта у пациентов, принимавших варфарин с TTR < 50%, был выше, чем у пациентов, не принимавших антикоагулянты, а у пациентов с TTR < 30% даже возрастал риск смерти [53]. Как уже отмечалось, по данным реестра GARFIELD-AF, из 136 082 измерений МНО, проведенных 9934 пациентам в течение 1 года наблюдения, в пределах терапевтического окна было только 51,4% значений. В странах Европы доля пациентов с TTR > 65% составила 49,4%, в Северной Америке – 45,9%, в Азии – 16,7%. Согласно результатам годичного наблюдения, у пациентов с TTR < 65% по сравнению с пациентами с TTR ≥ 65% в 2,6 раза повышается риск инсульта / системной эмболии, в 1,5 раза увеличивается риск больших кровотечений и в 2,6 раза возрастает риск общей смертности [36].

В рекомендациях NICE (Великобритания) предлагается следующий подход к контролю терапии антагонистами витамина К. Необходимо считать TTR на каждом визите, используя метод Rosendaal для компьютеризованного подсчета или % измерений в терапевтическом диапазоне при ручном подсчете (т. е. количество МНО в терапевтическом диапазоне, разделенное на общее количество измерений МНО) [52, 54] При этом рекомендуется исключать показатели за первые 6 недель применения антагонистов витамина К и учитывать данные как минимум за 6 месяцев. К критериям плохого контроля относятся случаи, когда:

  • 2 или больше измерений МНО выше 5 за последние 6 месяцев;
  • 1 измерение МНО выше 8 за последние 6 месяцев;
  • 2 измерения МНО меньше 1,5 за последние 6 месяцев;
  • TTR меньше 65%.

У таких пациентов необходимо переоценить подходы к антикоагулянтной терапии, учитывая такие факторы, способствующие плохому контролю: когнитивная функция, приверженность к лечению, сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия, диета, употребление алкоголя. Если плохой контроль не может быть улучшен, необходимо оценить риски и преимущества альтернативных стратегий профилактики инсульта.

Для выявления пациентов, которые с большой вероятностью достигнут высокого TTR, рекомендуется использовать шкалу SAMe-TT2R2 (табл. 8) [11, 51]. Эта шкала включает клинические параметры: пол, возраст, сопутствующие заболевания, прием препаратов, взаимодействующих с варфарином, курение, расу [55]. Пациенты, у которых сумма баллов по шкале SAMe-TT2R2 составляет 0-2, с высокой вероятностью достигнут хорошего TTR. Если же значение превышает 2 балла, то такие пациенты маловероятно достигнут достаточного ТТR. Такие пациенты требуют более регулярных определений МНО, обучения и частого наблюдения, или в качестве альтернативы у них следует рассматривать перевод на прямые оральные антикоагулянты, если можно ожидать высокой приверженности к лечению [51].

Таблица 8. Шкала SAMe-TT2R2 [55]

Акроним

Факторы риска

Баллы

S (Sex)

Женский пол

1

A (Age)

Возраст моложе 60 лет

1

Me (Medical history)

Сопутствующие заболевания

Более 2 из следующих: гипертония, диабет, ишемическая болезнь сердца / инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, застойная сердечная недостаточность, перенесенный инсульт, заболевания легких, заболевания печени или почек

1

T (Treatment)

Препараты, взаимодействующие с варфарином (например, амиодарон)

1

T (Tobacco use)

Курение в настоящее время или в течение предшествующих 2 лет

2

R (Race)

Не европеоидная раса

2

 

Максимальное число баллов

8

 

Таким образом, только при достижении целевого значения МНО и его нахождении в пределах целевых значений не менее 65-70% времени лечения (TTR > 65-70%) возможно достижение необходимого безопасного антикоагулянтного эффекта варфарина, обеспечивающего профилактику тромботических и тромбоэмболических осложнений, уменьшение числа инсультов, снижение смертности. Выполнение этих условий в реальной практике достаточно сложно.

На антикоагулянтный эффект варфарина оказывают влияние генетические факторы, многочисленные пищевые и лекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания, которые обусловливают значительную вариабельность интенсивности достигнутой антикоагуляции у разных больных и у одного и того же больного на протяжении лечения [56].

Наиболее значимыми генетическими факторами вариабельности дозы варфарина являются полиморфизмы гена субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1), гена цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и гена цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) [57]. У пациентов европейского происхождения полиморфизмы VKORC1 объясняют около 30% вариабельности доз варфарина, тогда как полиморфизмы CYP2C9 обуславливают в среднем 18%, полиморфизм CYP4F2 – примерно 11% вариабельности дозирования варфарина [58]. Полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3, АА VKORC1 (G3673A) ассоциируются с повышенной чувствительностью к варфарину, высокой частотой кровотечений и чрезмерной антикоагуляцией. Пациенты, являющиеся носителями этих аллельных вариантов, требуют назначения меньших доз варфарина. Пациенты европейского и азиатского происхождения, имеющие вариант CYP4F2*3, напротив, резистентны к варфарину и нуждаются в назначении более высоких доз варфарина [57, 58].

В настоящее время разработано несколько фармакогенетических алгоритмов дозирования варфарина. В руководстве Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) по дозированию варфарина на основе фармакогенетического тестирования из существующих выделяют 2 таких алгоритма – алгоритм Gage и алгоритм IWPC (International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) [59, 60]. Оба алгоритма доступны на сайте http://www.warfarindosing.org. Сайт достаточно удобен. Расчет индивидуальной дозы варфарина может быть произведен и при отсутствии данных фармакогенетического тестирования на основании клинического алгоритма, учитывающего возраст, вес, рост, пол, расу, курение в настоящее время, показание для назначения варфарина, целевое МНО, прием статинов, прием амиодарона.

Эффективность фармакогенетического подхода в дозировании варфарина оценивалась в нескольких исследованиях. Наиболее крупные из них – контролируемые рандомизированные клинические испытания Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) и EU Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT). В EU-PACT продемонстрировано укорочение времени до достижения стабильной дозы варфарина, улучшение TTR и уменьшение эпизодов МНО > 4 при использовании фармакогенетического дозирования по сравнению со стандартным подходом [61]. В исследовании COAG не выявлено отличий во времени достижения стандартной дозы, значении TTR, снижении количества эпизодов МНО > 4 и < 2 или рисков кровотечений при сравнении фармакогенетического и клинического алгоритма дозирования варфарина [62]. Недавно опубликованы результаты еще одного рандомизированного исследования, включавшего 1650 пациентов – Genetic Informatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent Deep Vein Thrombosis [63]. В этом исследовании генетический алгоритм дозирования варфарина у пациентов, подвергшихся плановой артропластике, по сравнению с клиническим подходом к дозированию снижал риск развития первичной комбинированной конечной точки, включавшей большое кровотечение, МНО ≥ 4, венозные тромбоэмболии или смерть.

Таким образом, данные об эффективности фармакогенетического подхода дозировании варфарина не совсем однозначны. В Европейском руководстве по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий отмечается, что использование генетического тестирования при назначении варфарина для клинического использования в настоящее время не рекомендуется [11].

Варфарин, как и другие антагонисты витамина К, подвержен многочисленным лекарственным взаимодействиям, которые классифицируются как фармакокинетические (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) и фармакодинамические (антикоагуляционный эффект варфарина) [64]. Вследствие узости терапевтического окна варфарина фармакокинетические взаимодействия могут приводить к гипер- или гипокоагуляции и требуют коррекции дозы на основании мониторинга МНО. Фармакодинамические взаимодействия (например, сопутствующее применение антиагрегантов) могут увеличить риск кровотечения без влияния на МНО.

Абсорбция варфарина снижается при одновременном использовании холестирамина и сукральфата. Варфарин связывается с белками плазмы, и только около 3% является свободным и фармакологически активным. Ряд препаратов (например, ибупрофен, хинидин, фенофибрат, лозартан, валсартан, амлодипин, фелодипин, сульпинпразон, фенилбутазон) вытесняют варфарин из мест связывания, что приводит к повышению его антикоагуляционной активности [65]. Этот эффект имеет отсроченное начало и проявляется незначительным транзиторным повышением МНО.

Большинство лекарственных взаимодействий обусловлено ингибированием экспрессии или активности ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в метаболизм варфарина: CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [65, 66]. Сопутствующее использование лекарств, которые индуцируют CYP2C9 (например, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) приводит к увеличению клиренса варфарина и, следовательно, к снижению антикоагуляции. Ряд кардиологических препаратов, ингибирующих CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, могут приводить к усилению антикоагуляционного эффекта варфарина: амиодарон, дронедарон, дилтиазем, статины (аторвастатин, симвастатин, розувастатин, ловастатин), пропафенон, пропранолол [66]. Из препаратов других групп наиболее значимо потенцирующее влияние фторхинолонов (особенно ципрофлоксацина), макролидных антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2), азольных противогрибковых препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов протонной помпы (омепразола).

Вследствие фармакодинамического взаимодействия антикоагуляционный эффект варфарина усиливают циклоспорины 2-3-го поколения, тирозин, ацетаминофен, которые ингибируют синтез или усиливают клиренс витамин К-зависимых коагуляционных факторов. Антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, пенициллины в высоких дозах вследствие синергичного фармакодинамического взаимодействия повышают риск ассоциированных с варфарином кровотечений за счет ингибирования функции тромбоцитов [67]. Необходимо еще раз подчеркнуть, что рутинное использование комбинации аспирина и других антитромбоцитарных препаратов в комбинации с варфарином при ФП не рекомендуется, их сочетанное применение ограничивается острым коронарным синдромом и реваскуляризацией. При этом целевое значение МНО суживается до 2,0 – 2,5 [68].

Лучший способ избежать побочных эффектов, обусловленных взаимодействием варфарина с лекарственными средствами, – одновременно не использовать потенциально взаимодействующих лекарств и отдавать предпочтение препаратам, не оказывающим влияние на антикоагулянтный эффект варфарина. При отсутствии альтернативы в случае назначения взаимодействующего препарата необходимо увеличить частоту мониторинга МНО (первый раз – через 3-5 дней после назначения препарата) и корректировать дозу варфарина на основе полученных значений МНО. Превентивное изменение дозы варфарина нецелесообразно из-за непредсказуемости характера ответа пациента на лекарственное взаимодействие [67].

Потребление пищевых продуктов – особенно овощей, содержащих витамин К, таких как шпинат, листья зеленого салата, капуста, авокадо, добавок растительного происхождения – может ослаблять эффект варфарина [69]. Однократное употребление большого количества алкоголя усиливает антикоагуляционный эффект, а хроническое злоупотребление алкоголем, наоборот, ослабляет эффекты варфарина. Однако употребление алкоголя в небольших количествах не оказывает значимого влияния. Компоненты грейпфрута и грейпфрутовый сок, главным образом фуранокумарины, ингибируют активность CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации антагонистов витамина К. Описаны случаи повышения МНО и незначительные гематомы. Зеленый чай в больших количествах может снижать МНО, но умеренное употребление зеленого чая вряд ли будет влиять на антикоагуляционную активность варфарина, потому что зеленый чай содержит малые количества витамина К и веществ, влияющих на активность ферментов цитохрома 450 [64]. В настоящее время считается, что для минимизации пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим варфарин, придерживаться одинакового режима питания, избегая значительных изменений в диете, ограничить употребление алкоголя, информировать врача о планируемых изменениях в питании, приеме витаминов, добавок растительного происхождения, учитывая возможность их влияния на метаболизм варфарина [64].

Среди многих факторов, изменяющих ответ на антагонисты витамина К, клинически значимыми являются несколько болезненных состояний. Доказано усиливается антикоагуляционная активность варфарина при заболеваниях печени, гипертиреозе, почечной недостаточности. Декомпенсированная сердечная недостаточность, лихорадка и диарея также могут повышать ответ на антагонисты витамина К. Гипотиреоз ассоциируется со сниженным эффектом, а у пациентов с ожирением, вероятно, потребуются более высокие начальные дозы [70].

Заключение

вверх

Инсульт является наиболее опасным осложнением ФП. Инсульты, ассоциированные с ФП, характеризуются более тяжелым течением, частыми рецидивами и высокой смертностью. Современные подходы к профилактике инсульта и других системных эмболий при неклапанной ФП включают стратификацию рисков тромбоэмболических осложнений и кровотечений с последующим использованием на основании этого антикоагулянтных препаратов, которые не только снижают риски инсультов, но и уменьшают смертность. Доказательства эффективности антитромбоцитарных препаратов в профилактике инсультов при ФП крайне слабы, и в настоящее время применение аспирина или его комбинации с клопидогрелем для предупреждения тромбоэмболических осложнений, ассоцированых с ФП, не рекомендуется. Однако пациенты с ФП могут иметь другие показания для назначения антитромбоцитарных препаратов в дополнение к антикоагулянтам – острый коронарный синдром и стентирование. До недавнего времени единственными доступными оральными антикоагулянтами были антагонисты витамина К. Среди препаратов этой группы наиболее убедительную доказательную базу имеет варфарин, значительно снижающий частоту инсультов и общую смертность у пациентов с ФП. Однако применение варфарина, как и других антагонистов витамина К, сопряжено с целым рядом проблем: узкое терапевтическое окно; необходимость строгого соблюдения правил инициации лечения, частого контроля МНО и коррекции дозы; вариабельность ответа у разных больных и у одного и того же больного на протяжении лечения, обусловленная генетическими факторами, многочисленными пищевыми и лекарственными взаимодействиями. Важнейшим условием эффективного безопасного применения варфарина является необходимость удержания МНО в пределах целевого диапазона не менее 65-70% времени лечения, что в реальной практике достаточно сложно. В настоящее время альтернативой варфарину у пациентов с неклапанной ФП являются прямые (новые) оральные антикоагулянты. К их преимуществам следует отнести предсказуемость и быстрое развитие эффекта, широкое терапевтическое окно, отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля. Эффективность и безопасность прямых оральных коагулянтов доказана в крупных рандомизированных клинических испытаниях и нашла подтверждение в исследованиях реальной клинической практики. И сегодня у пациентов с неклапанной ФП прямым оральным антикоагулянтам следует отдавать предпочтение перед варфарином при начальном выборе антикоагулянтного препарата и после перенесенного инсульта. Однако варфарин (как антагонист витамина К) остается единственным препаратом, разрешенным к применению у пациентов с ФП и умеренным или выраженным митральным стенозом, протезами клапанов, терминальной почечной недостаточностью.

Stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation patients: aspirin, warfarin and direct oral anticoagulants. Part I: aspirin and warfarin

S.A. Serik.
GI «L.T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

The article reviewed stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation and bleeding risk prediction in patients on anticoagulant therapy. Data on the efficacy and safety of aspirin and its combination with clopidogrel in stroke prevention in patients with atrial fibrillation are discussed. Warfarin initiation dosing algorithms are provided. Difficulties in the management of warfarin therapy are described. The need to maintain international normalized ratio within the therapeutic range of at least 65-70% of the treatment time is emphasized. Genetic factors of the variability in the response to warfarin, pharmacogenetic testing, numerous drug and food interactions are viewed.

Key words: atrial fibrillation, aspirin, warfarin

Профілактика інсульту при неклапанній фібриляції передсердь: аспірин, варфарин і прямі оральні антикоагулянти. Частина I: аспірин і варфарин

С.А. Серік,
ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України»

У статті розглянуті стратифікація ризику інсульту при фібриляції передсердь і прогнозування ризику кровотеч при антикоагулянтній терапії. Обговорено дані про ефективність та безпеку аспірину і його комбінації з клопідогрелем у профілактиці інсульту при фібриляції передсердь. Наведено алгоритми підбору дози варфарину при ініціації лікування. Описано складності застосування варфарину. Наголошено на необхідності підтримки міжнародного нормалізованого відношення в терапевтичному діапазоні не менше 65-70% часу лікування. Розглянуто генетичні фактори варіабельності відповіді на варфарин, фармакогенетичне тестування, численні лікарські та харчові взаємодії.

Ключові слова: фібриляція передсердь, аспірин, варфарин

Список литературы

1. Rahman F., Kwan G.F., Benjamin E.J. Global epidemiology of atrial fibrillation // Nat. Rev. Cardiol. – 2014. – Vol. 11, № 11. – P. 639-54. doi: 10.1038/nrcardio.2014.118.

2. Haim M., Hoshen M., Reges O., et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large contemporary cohort of patients with incident non-valvular atrial fibrillation // J. Am. Heart Assoc. – 2015. – Vol. 4, № 1 – e001486. doi: 10.1161/JAHA.114.001486.

3. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P., et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 9. – P. 1042-1046. doi: 10.1161/01.CIR.0000140263.20897.42

4. Benjamin E.J., Wolf P.A., D’Agostino R.B., et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 10. – P. 946-952

5. Piccini J.P., Hammill B.G., Sinner M.F., et al. Incidence and prevalence of atrial fibrillation and associated mortality among Medicare beneficiaries, 1993-2007 // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2012. – Vol. 5, № 1. – P. 85-93. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.962688.

6. Kim M.H., Johnston S.S., Chu B.C., et al. Estimation of total incremental health care costs in patients with atrial fibrillation in the United States// Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – Vol. 4, № 3. – P. 313-320. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.958165.

7. Benjamin E.J, Virani S.S., Callaway C.W., et al.; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report from the American Heart Association // Circulation. – 2018. – Vol. 37, № 12. – P. e67-e492. – doi: 10.1161/CIR.0000000000000558.

8. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. – 1991. – Vol. 22, № 8. – P. 983-988.

9. Lamassa M., Di Carlo A., Pracucci G., et al. Characteristics, outcome, and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe: data from a multicenter multinational hospital-based registry (The European Community Stroke Project) // Stroke. – 2001. – Vol. 32, № 2. – P. 392-398.

10. Marini C., De Santis F., Sacco S., et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke. – 2005. – Vol. 36, № 6. – P. 1115-1119.

11. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 38. – P. 2893-2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

12. Cleland J.G.F., Bunting K.V., Flather M.D., et al.; Beta-blockers in Heart Failure Collaborative Group. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 1. – P. 26-35. doi: 10.1093/eurheartj/ehx564.

13. Bassand J.P., Accetta G., Camm A.J., et al.; GARFIELD-AF Investigators. Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation: results from GARFIELD-AF // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 38. – P. 2882-2889.

14. Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O., et al. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. – 2017. – Vol. 70, № 2. – P. 252-289. doi: 10.1016/j.jacc.2017.03.011.

15. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey // Chest. – 2010. – Vol. 138, № 5. – P. 1093-1100. doi: 10.1378/chest.10-0134.

16. Esteve-Pastor M.A., Rivera-Caravaca J.M., et al. Assessing bleeding risk in atrial fibrillation patients: comparing a bleeding risk score based only on modifiable bleeding risk factors against the HAS-BLED score. The AMADEUS Trial // Thromb. Haemost. – 2017. – Vol. 117, № 12. – P. 2261-2266. doi: 10.1160/TH17-10-0710.

17. Lip G.Y.H., Skjoth F., Nielsen P.B., et al. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants // Am. J. Med. – 2018. – Vol. 131, № 5. – P. 574.e13-574.e27. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.11.046.

18. Verheugt F.W.A., Gao H.A., Mahmeed W., et al.; GARFIELD-AF Investigators. Characteristics of patients with atrial fibrillation prescribed antiplatelet monotherapy compared with those on anticoagulants: insights from the GARFIELD-AF registry // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 6. – P. 464-473. doi: 10.1093/eurheartj/ehx730.

19. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann. Intern. Med. – 2007. – Vol. 146, № 12. – P. 857-867.

20. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in atrial fibrillation study. Final results // Circulation. – 1991. – Vol. 84, № 2. – P. 527-539.

21. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S., et al.; American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 64, № 21. – P. e1-76. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022.

22. Aguilar M.I., Hart R., Pearce L.A. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews // 2007. – Issue 3. – Art. No.: CD006186. doi: 10.1002/14651858.CD006186.pub2.

23. Zhang J.T., Chen K.P., Zhang S. Efficacy and safety of oral anticoagulants versus aspirin for patients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Medicine (Baltimore). – 2015. – Vol. 94, № 4. – P. e409. doi: 10.1097/MD.0000000000000409.

24. Active Steering Committee; ACTIVE Investigators, Connolly S., Yusuf S., Budaj A., et al. Rationale and design of ACTIVE: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151, № 6. – P. 1187-1193.

25. ACTIVE Investigators, Connolly S.J., Pogue J., Hart R.G., et al.. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360, № 20. – P. 2066-2078. doi: 10.1056/NEJMoa0901301.

26. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S., Pogue J., Hart R., et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial // Lancet. – 2006. – Vol. 367, № 9526. – P. 1903-1912.

27. Ibanez B., James S., Agewall S., et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 2. – P. 119-177. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.

28. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al.; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 3. – P. 267-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.

29. Neumann F.J., Sousa-Uva M., Ahlsson A., et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization // Eur. Heart J. – 2018. – doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.

30. Ageno W., Gallus A. S., Wittkowsky A., et al. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141, 2 Suppl. – P. e44S-e88S. doi: 10.1378/chest.11-2292.

31. Azoulay L., Dell’Aniello S., Simon T.A., et al. Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35, № 28. – P. 1881-1887. doi: 10.1093/eurheartj/eht499.

32. Le Heuzey J.Y., Ammentorp B., Darius H., et al. Differences among western European countries in anticoagulation management of atrial fibrillation. Data from the PREFER IN AF registry // Thromb. Haemost. – 2014. – Vol. 111, № 5. – P. 833-841. doi: 10.1160/TH13-12-1007.

33. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., et al. Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis – Task Force on Anticoagulants in Heart Disease // Thromb. Haemost. – 2013. – Vol. 110, № 6. – P. 1087-107. doi: 10.1160/TH13-06-0443.

34. Witt D.M., Delate T., Hylek E.M., et al. Effect of warfarin on intracranial hemorrhage incidence and fatal outcomes // Thrombosis research. – 2013. – Vol. 132, № 6. – P. 770-775.

35. Oake N., Jennings A., Forster A.J., et al. Anticoagulation intensity and outcomes among patients prescribed oral anticoagulant therapy: a systematic review and meta-analysis // CMAJ. – 2008. – Vol. 179, № 3. – P. 235-244. doi: 10.1503/cmaj.080171.

36. Haas S., Ten Cate H., Accetta G., et al.; GARFIELD-AF Investigators. Quality of vitamin K antagonist control and 1-year outcomes in patients with atrial fibrillation: A Global Perspective from the GARFIELD-AF Registry // PLoS One. – 2016. –Vol. 11, № 10. – P. e0164076. doi: 10.1371/journal.pone.0164076.

37. Pirmohamed M. Warfarin: The end or the end of one size fits all therapy? // J. Pers. Med. – 2018. – Vol. 8, – № 3. – pii: E22. doi: 10.3390/jpm8030022.

38. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S., et al.; ACC/AHA Task Force Members.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society // Circulation. – 2014. – Vol. 130, № 23. – P. e199-e267. doi: 10.1161/CIR.0000000000000041.

39. Wigle P., Hein B., Bloomfield H.E., et al. Updated guidelines on outpatient anticoagulation // Am. Fam. Physician. – 2013. – Vol. 87. № 8. – P. 556-566.

40. Tran H.A., Chunilal S.D., Harper P.L., et al.; Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis (ASTH). An update of consensus guidelines for warfarin reversal // Med. J. Aust. – 2013. – Vol. 198, № 4. – P. 198-199.

41. Tideman P.A., Tirimacco R., St John A., et al. How to manage warfarin therapy // Aust. Prescr. – 2015. – Vol. 38, № 2. – Р. 44-48.

42. Панченко Е.П., Явелов И.С., Грацианский Н.А. и др. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Том 8, № 6. – Приложение 6. – С. 163 – 188.

43. Кропачева Е.С., Боровков Н.Н., Вавилова Т.В., и др. Быстрые темпы насыщения варфарином – предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина// Атеротромбоз. – 2015. – № 1. – С. 75-86.

44. Бельдиев С.Н. Пациент с фибрилляцией предсердий: алгоритм подбора поддерживающей дозы варфарина в амбулаторной практике// Consilium Medicum – 2014 – № 12 – С. 75-79.

45. UW Health. Ambulatory guideline for warfarin management dosing tool [Internet]. Version 5.0. [Madison (WI)]: [University of Wisconsin Hospital and Clinics]; 2015// Available from: http://www.uwhealth.org/files/uwhealth/docs/pdf3/Warfarin_Dosing_Protocol.pd

46. Keeling D., Baglin T., Tait C., et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition // Br. J. Haematol. – 2011. – Vo. 154, № 3. – P. 311-324. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08753.x.

47. Lyall H. Trust Guideline for the Management of: Adult patients requiring anticoagulation with Warfarin. NHS: Norfolk and Norwich University Hospitals, 2017. – 14 P.

48. Keeling D. Oxford haemophilia and thrombosis centre protocols for outpatient oral anticoagulation with vitamin K antagonists. NHS: Oxford University Hospitals, 2017. – 14 p.

49. Janes S., Challis R., Fisher F. Safe introduction of warfarin for thrombotic prophylaxis in atrial fibrillation requiring only a weekly INR // Clin. Lab. Haematol. – 2004. – Vol. 26, № 1. – Р. 43-47.

50. Бельдиев С.Н. Выбор оптимального алгоритма для стартовой терапии варфарином в амбулаторных условиях у пожилых больных с фибрилляцией предсердий // Верхневолжский мед. журн. – 2013. – Том 1, № 1. – С. 3-8.

51. Lip G.Y.H., Banerjee A., Boriani G., et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. – 2018. – pii: S0012-3692(18)32244-X. doi: 10.1016/j.chest.2018.07.040.

52. National Clinical Guideline Centre (UK). Atrial Fibrillation: The Management of Atrial Fibrillation. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2014.

53. Gallagher A.M., Setakis E., Plumb J.M., et al. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients // Thromb. Haemost. – 2011. – Vol. 106, № 5. – P. 968-977. doi: 10.1160/TH11-05-0353.

54. Rosendaal F.R., Cannegieter S.C., van der Meer F.J., et al. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 69, № 3. – P. 236-239.

55. Apostolakis S., Sullivan R.M., Olshansky B., et al. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score // Chest. – 2013. – Vol. 144, № 5. – P. 1555-1563. https://doi.org/10.1378/chest.13-0054

56. Ueberham L., Dagres N., Potpara T.S., et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for stroke prevention in patients with atrial fibrillation // Adv. Ther. – 2017. – Vol. 34, № 10. – P. 2274-2294. doi: 10.1007/s12325-017-0616-6.

57. Cullell N., Carrera C., Muiño E., et al. Pharmacogenetic studies with oral anticoagulants. Genome-wide association studies in vitamin K antagonist and direct oral anticoagulants // Oncotarget. – 2018. – Vol. 9, № 49. – P. 29238-29258. doi: 10.18632/oncotarget.25579.

58. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 Update // Clin. Pharmacol. Ther. – 2017. – Vol. 102, № 3. – P. 397-404. doi: 10.1002/cpt.668.

59. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A., et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clin Pharmacol Ther. – 2008. – Vol. 84, № 3. – P. 326-331. doi: 10.1038/clpt.2008.10.

60. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, Klein T.E., Altman R.B., Eriksson N., et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360, № 8. – P. 753-764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329.

61. Pirmohamed M., Burnside G., Eriksson N., et al.; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369, № 24. – P. 2294-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386.

62. Kimmel S.E., French B., Kasner S.E., et al.; COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369, № 24. – P. 2283-2293. doi: 10.1056/NEJMoa1310669.

63. Gage B.F., Bass A.R., Lin H., et al. Effect of genotype-guided warfarin dosing on clinical events and anticoagulation control among patients undergoing hip or knee arthroplasty: The GIFT Randomized Clinical Trial // JAMA. – 2017. – Vol. 318, № 12. – P. 1115-1124. doi: 10.1001/jama.2017.11469.

64. Di Minno A., Frigerio B., Spadarella G., et al. Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions // Blood Rev. – 2017. – Vol. 31, 4. – P. 193-203. doi: 10.1016/j.blre.2017.02.001.

65. Nutescu E.A., Shapiro N.L., Ibrahim S., et al. Warfarin and its interactions with foods, herbs and other dietary supplements // Expert Opin. Drug Saf. – 2006. – Vol. 5, № 3. – P. 433-451.

66. Nutescu E., Chuatrisorn I., Hellenbart E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update // J. Thromb. Thrombolysis. – 2011. – Vol. 31, № 3. – P. 326-343. doi: 10.1007/s11239-011-0561-1.

67. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141, 2 Suppl. – P. e44S-e88S. doi: 10.1378/chest.11-2292.

68. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 3. – P. 213-260. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

69. Norwood D.A., Parke C.K., Rappa L.R. A Comprehensive Review of Potential Warfarin-Fruit Interactions // J. Pharm. Pract. – 2015. – Vol. 28, № 6. – P. 561-571. doi: 10.1177/0897190014544823.

70. Self T.H., Owens R.E., Sakaan S.A., et al. Effect of diseases on response to vitamin K antagonists // Curr. Med. Res. Opin. – 2016. – Vol. 32, № 4. – P. 613-620. doi: 10.1185/03007995.2015.

Поделиться с друзьями:

Партнеры