Перехресні алергічні реакції на сульфопохідні: міфи і реалії

страницы: 13-19

К.А. Посохова, д.мед.н., професор, керівник Тернопільського регіонального відділення Державного експертного центру МОЗ України

Побічні реакції на лікарські засоби (ПР ЛЗ) розвиваються у 10-40% населення. У 5% ПР ЛЗ є причиною госпіталізації, у 3% – приводом для проведення інтенсивної терапії, у 12% – призводять до суттєвого збільшення терміну перебування хворих у стаціонарі, в 1% пацієнтів викликають найтяжчі форми, які можуть бути причиною летальних наслідків [3].

Левову частку серед усіх ПР ЛЗ становлять алергічні реакції, частота яких в Україні сягає понад 30% усіх випадків ПР ЛЗ, частота у світі – у 10-30% населення Землі. У 20% здорових осіб наявна сенсибілізація (підвищена чутливість) до ЛЗ [3]. У наш час алергія набула характеру світової епідемії [2, 5] і, відповідно до прогнозів ВООЗ, до 2050 р. всі мешканці Землі мати муть реакції гіперчутливості на ті чи інші фактори довкілля (ЛЗ, хімічні сполуки, які широко використовуються у промислових процесах і побуті, чинники природного походження, продукти харчування тощо).

За даними статистики 2012 року, в Україні 25,6% усіх зареєстрованих ПР ЛЗ становили ПР при застосуванні антибактеріальних препаратів. У 56,8% випадків усіх згаданих ПР спостерігалися алергічні реакції різного характеру, з них 5 – смерть пацієнтів від анафілактичного шоку [4].

Частота алергічних реакцій на антибактеріальні препарати, які протягом останнього десятиліття реєструються лікарями, становить:

  • пеніциліни – 15,6%;
  • сульфаніламіди (сульфонаміди) – 7,3%;
  • еритроміцин – 1,9%;
  • цефалоспорини – 1,7%;
  • хінолони – 1,2%;
  • тетрацикліни – 1,0%;
  • аміноглікозиди – 0,8%;
  • ванкоміцин – 0,7%;
  • кліндаміцин – 0,4%;
  • азитроміцин – 0,1% [29, 30].

Кількість звернень амбулаторних пацієнтів за медичною допомогою з приводу алергічних реакцій на антибактеріальні засоби у США (на 10 000 призначень) становить (тяжкі реакції/легкі реакції):

  • пеніциліни (всі) 2,2/7,6;
  • цефалоспорини (всі) 1,3/2,8;
  • фторхінолони (всі) 1,3/2,8;
  • ко-тримоксазол 4,3/8,3;
  • макроліди (всі) 1,1/1,7;
  • лінкозаміди 2,8/8,4;
  • тетрацикліни 1,2/2;
  • інші антибактеріальні препарати 1,9/4.

Таким чином, за даними цих авторів, найбільша частота алергічних реакцій, особливо тяжких, відзначається при застосуванні ко-тримоксазолу та лінкозамідів, а не препаратів пеніцилінового ряду, як вважають зазвичай [16, 18].

Разом з тим, тепер зросла частота призначень сульфаніламідних препаратів, насамперед такого засобу, як ко-тримоксазол (комбінація сульфаметоксазолу з триметопримом). Це пов’язано з прогресивним зменшенням ефективності антибактеріальних антибіотиків унаслідок наростання резистентності мікроорганізмів, а також із тим, що в деяких випадках ко-тримоксазол є засобом першого вибору, зокрема при пневмоцистній пневмонії у хворих на СНІД, кількість яких у світі також прогресивно зростає.

Медичне застосування ко-тримоксазолу, за даними світової практики 2013-2015 років, проводиться у таких випадках: при пневмоцистній пневмонії у хворих на СНІД, у ВІЛ-інфікованих новонароджених (від 4-6 тижнів), у здорових новонароджених від ВІЛ-інфікованих матерів, для профілактики малярії, при шкірних інфекціях, токсоплазмозі, при хронічному бронхіті у хворих на туберкульоз із поєднаною ВІЛ-інфекцією, при імпетиго, меліо­їдозі, нокардіозі. Ко-тримоксазол (також нітрофурантоїн) є препаратом першої лінії для тривалої профілактики інфекцій сечовивідних шляхів (рекомендації Європейської спілки урологів 2014 року) (www.Рubmed.com, 2013-2015).

В інструкціях для застосування препаратів ко-тримоксазолу, зареєстрованих в Україні (Бактисептол-Здоров’я, Бактрим®, Бебітрим дитяча суспензія, Бі-сепТ-Фармак®, Бі-Тол, Бісептол, Ориприм, Суметролім®, Трисептол), фігурує така інформація щодо його призначення: інфекції сечовивідних шляхів, спричинені чутливими до препарату штамами Escherichia сoli, Klebsiella spp., Enterobacter spр., Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris; гостре запалення середнього вуха у дітей, спричинене чутливими до препарату Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae; загострення хронічного бронхіту у дорослих, спричинене чутливими до препарату H. influenzae, Str. pneumoniae; бактеріологічно підтверджена пневмонія, збудником якої є Pneumocystis cariniі (лікування і профілактика); інфекції травного тракту, спричинені чутливими до препарату Shigella flexneri, Shigella sonnei (бактеріальна дизентерія); токсоплазмоз у дорослих; діарея мандрівника, спричинена ентеротоксигенними штамами E. сoli.

Водночас ко-тримоксазол та інші сульфаніламідні засоби, як зазначалося вище, залишаються однією з найнебезпечніших груп ЛЗ у плані розвитку алергічних реакції, в тому числі найтяжчих їх проявів [14, 19, 23, 24].

Зокрема, при призначенні ко-тримоксазолу ризик розвитку синдромів Стівенса – Джонсона та Лаєлла у 12 і 16 разів вищий, ніж при застосуванні цефалоспоринів і фторхінолонів відповідно [1, 9, 24]. При призначенні цього ЛЗ нерідко спостерігаються кропив’янка, макулопапульозна висипка, алергічний васкуліт, набряк Квінке, анафілаксія, багатоформна ексудативна еритема, алергічний міокардит, вузликовий періартеріїт. За даними 20-річного спостереження, здійсненого у Нідерландах, він посідає перше місце серед антибактеріальних препаратів за частотою розвитку анафілактичних реакцій [19].

Як відомо, перехресна алергія – специфічна реакція організму на алергени, які мають подібну будову. Симптоматика перехресних алергічних реакцій не відрізняється від симптоматики алергії, спричиненої первинним фактором. Прояви перехресної алергічної реакції можуть бути різними, але при повторному контакті з алергеном їхня тяжкість прогресивно наростає [11].

Усі антибактеріальні сульфаніламідні препарати можуть бути небезпечними при призначенні пацієнтам, у яких була алергічна реакція на будь-який препарат цієї групи. Це стосується не лише ко-тримоксазолу, який у наш час використовується найширше з усіх сульфаніламідів, але й уросульфану, сульфадимезину, етазолу, сульфадіазину, сульфаметоксазолу, сульфаметролу, сульфадиметоксину, сульфапіридазину, сульфалену, сульфатону, сульфадоксину, фталазолу, фтазину, сульфацил-натрію, мафеніду, месалазину, комбінованих засобів, які містять сульфаніламідний компонент, – салазосульфапіридину (сульфасалазину), салазопіридазину, салазодиметоксину, стрептонітолу, стрептоуразолю, нітациду, інгаліпту, сульфазину срібла, сульфадіазину срібла, сульфатіазолу срібла, фансідару тощо.

За усталеними поглядами, багато інших ЛЗ можуть викликати перехресні алергічні реакції при наявності сенсибілізації до сульфаніламідних препаратів [6, 7]. Зокрема, є переконання, що для таких пацієнтів може бути небезпечним призначення:

  • місцевоанестезуючих засобів – похідних пара-амінобензойної кислоти (прокаїну – новокаїну, тетракаїну – дикаїну, бензокаїну – анестезину) та деяких комбінованих засобів, що їх містять (меновазину, павестезину, спедіану, фастину, альмагелю А, ампровізолю, анестезолу, бела­стезину, гепаринової мазі, гібітану, генферону – містять анестезин; солутану, геровіталу НЗ, сульфокамфокаїну, меновазину – містять новокаїн) тощо;
  • діуретиків – інгібіторів карбоангідрази (ацетазоламіду – діакарбу), петлевих (фуросеміду, буметаніду, торасеміду), тіазидних і тіазидоподібних (хлоротіазиду, гідрохлоротіазиду, хлорталідону, клопаміду, індапаміду, метолазону);
  • протидіабетичних препаратів – похідних сульфонілсечовини (бутаміду, гліклазиду, глімепіриду, глібенкламіду, репаглініду, гліпізиду);
  • засобів для лікування мігрені (суматриптану, наратриптану);
  • пробенециду (використовується для лікування подагри, пролонгування дії антибактеріальних засобів);
  • нестероїдних протизапальних засобів, високо­селективних інгібіторів циклооксигенази 2-го типу (целекоксибу, вальдекоксибу);
  • соталолу (протиаритмічного препарату III класу);
  • дапсону (засобу для лікування лепри, дерматиту Дюринга);
  • засобів для лікування СНІДу (ампренавіру, фосампренавіру).

Більше того, як відомо, вищезазначені діуретичні препарати входять до складу таких фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів першої лінії, зареєстрованих в Україні:

  • β-адреноблокатори і діуретики (атенолол + хлорталідон, піндолол + клопамід);
  • інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і діуретики (каптоприл + гідрохлоротіазид, еналаприл + гідрохлоротіазид, лізиноприл + гідрохлоротіазид);
  • антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики (лозартан + гідрохлоротіазид, ірбесартан + гідрохлоротіазид).

У цій ситуації зайвим буде говорити про те, що вказана інформація суттєво обмежує лікарів у лікуванні багатьох актуальних патологічних процесів.

Коли йдеться про перехресну алергію на вказані ЛЗ і сульфаніламідні препарати, як аргумент на користь її високої ймовірності наводиться наявність у структурі всіх цих засобів сульфамідної групи (SO2NH2) [25]. Водночас літературні дані про перехресну гіперчутливість до сульфонамідних похідних є достатньо суперечливими [10, 15, 20]. Почасти це можна пояснити відсутністю об’єктивних лабораторних методів чи доступного шкірного тесту, які б дали змогу підтвердити наявність алергічної реакції на сульфопрепарати [25]. Здебільшого подібні повідомлення ґрунтуються на констатації зв’язку між призначенням засобу та виникненням реакції. Наголошується, що твердження про наявність перехресної алергії на сульфопохідні мусить бути обґрунтоване науковими даними, зокрема дослідженнями хімічних властивостей, метаболізму, імунної відповіді, та об’єктивними клінічними спостереженнями [21].

Рисунок 1. Структурні формули ариламіну, сульфаметоксазолу

Дослідження останніх років дають переконливі структурно-метаболічні докази відсутності перехресної алергії на антимікробні сульфаніламіди (ко-тримоксазол і всі інші засоби цієї групи) та більшість вищезгаданих сульфонамідних препаратів, що не належать до групи антибактеріальних сульфаніламідів [22]. При цьому наголошується, що протимікробні сульфаніламіди (сульфамето­ксазол, ко-тримоксазол тощо) містять ариламінову групу (рис. 1). Вона окислюється ізоформою цитохрому Р450 – CYP2C9 – до гідроксиламіну з подальшим автоокисленням до високореакційноздатного [-нітрозо-] інтермедіату, який, своєю чергою, реагує з протеїнами, утворюючи сполуки, що зумовлюють розвиток алергічних реакцій. Автори стверджують, що ксенобіотики, які не містять ариламінової групи (амінової групи в N4 позиції бензольного ядра), не можуть генерувати цей реактивний проміжний продукт і не викликають формування перехресної гіперчутливості з антибактеріальними сульфаніламідами.

На думку деяких авторів [12, 21, 30], структурі жодного з препаратів, які не належать до антибактеріальних сульфонамідів, не притаманні дві риси, які зумовлюють виникнення алергії на сульфаніл­аміди (див. рис. 1, Б):

  • азотовмісне кільце, з’єднане з азотом (N1) сульфонамідної групи (–NH–SO2–);
  • ариламінова група в N4 позиції.

Незважаючи на це добре доведене спостереження, у спеціальній літературі та в інструкціях для клінічного застосування багатьох препаратів, що не належать до антибактеріальних сульфопохідних, зберігається інформація про існування перехресної алергії до них і сульфаніламідних антибактеріальних препаратів. Далі подано витяги з інструкцій для застосування деяких таких засобів:

  • глібенкламід (манініл): …можлива поява перехресної алергії з похідними сульфонамідів;
  • гідрохлоротіазид (гіпотіазид): Протипоказання. Підвищена чутливість до інших сульфонамідів;
  • фуросемід: Протипоказання. Підвищена чутливість до сульфонамідів через можливий прояв перехресної алергії на фуросемід;
  • діакарб (ацетазоламід): Протипоказання. Протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до сульфонамідів;
  • целекоксиб: Пацієнти з алергією на сульфонаміди в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шкіри або інших реакцій гіперчутливості.

Рисунок 2. Структурні формули: новокаїнаміду (прокаїнаміду) – протиаритмічного засобу; новокаїну (прокаїну) – місцевого анестетика; сульфадоксину – протималярійного препарату; анестезину (бензокаїну) – місцевого анестетика

На рисунку 2 наведено структурні формули деяких препаратів, які містять ариламінову групу в N4 позиції та, відповідно, можуть викликати перехресні алергічні реакції з антибактеріальними сульфонамідами.

Рисунок 3. Структурні формули дапсону, ампренавіру, фосампренавіру

Також може бути небезпечним призначення пацієнтам, які мають гіперчутливість до антибактеріальних сульфаніламідів, засобів, представлених на рисунку 3: дапсону (препарату для лікування лепри), ампренавіру та фосампренавіру (антиретровірусних препаратів), оскільки вони містять ариламінову групу.

Що ж стосується інших неантибактеріальних сульфонамідних засобів, структурні формули яких представлено на рисунках 4-7, то вони як такі, що не містять ариламінової групи, потенційно безпечні в плані виникнення перехресної алергії з антибактеріальними сульфаніламідами.

Рисунок 4. Структрурні формули похідних сульфонілсечовини – засобів для лікування цукрового діабету

Рисунок 5. Структурні формули діуретиків: тіазидових (бензотіадіазини – хлоротіазид,
гідрохлоротіазид, клопамід), тіазидоподібних (хлорталідон, індапамід, метолазон), петлевих (фуросемід, торасемід)

Рисунок 6. Структурні формули місцевих анестетиків групи амідів

Рисунок 7. Нестероїдний протизапальний препарат (целекоксиб), протиаритмічний препарат III класу (соталол) і засоби для лікування мігрені (суматриптан, наратриптан)

Таким чином, у пацієнтів з алергією на антибактеріальні сульфонаміди виникнення перехресних алергічних реакцій при застосуванні інших, не антибактеріальних, сульфопохідних малоймовірне, якщо останні не містять ариламінової групи.

На цьому оптимістичному твердженні можна було б завершити статтю. На жаль, на практиці не все так просто. Вищезазначені сульфопохідні, які не належать до антибактеріальних препаратів, можуть провокувати реакції гіперчутливості за рахунок інших механізмів, не пов’язаних із перехресною алергією [27]. Зокрема, результати ретроспективного когортного дослідження, яке включало понад 8 млн пацієнтів, свідчать, що алергічні реакції на неантибактеріальні сульфопохідні частіше розвивалися в осіб, які мали в анамнезі докази гіперчутливості до препаратів пеніцилінового ряду, ніж у чутливих до сульфаніламідних засобів [10]. Автори роблять важливий висновок про те, що вирішальне значення має загальна схильність до розвитку алергічних реакцій, в тому числі на інші ЛЗ, а не перехресні реакції гіперчутливості при використанні сульфопохідних. Ці ж автори наводять дані літератури, відповідно до яких особам з атопією притаманний більший ризик розвитку алергічних реакцій при застосуванні пеніцилінів, радіоконтрастних засобів, анестетиків, міорелаксантів, барбітуратів, ацетамінофену, нестероїдних протизапальних засобів, багатьох антибіотиків.

Отже, лікарі повинні добре усвідомлювати, що пацієнти, які мали алергічну реакцію на якийсь лікарський препарат у минулому, перебувають у групі підвищеного ризику виникнення ПР алергічного генезу при застосуванні інших ЛЗ. Відповідно до даних літератури, будь-який лікарський засіб в 1-3% випадків його призначення може провокувати виникнення алергічної реакції [8]. Скажімо, донедавна вважалося, що при алергії на місцеві анестетики – складні ефіри, похідні пара-амінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїн), безпечно використовувати амідні похідні, оскільки ці групи ліків відрізняються за своєю будовою. Але протягом останнього десятиліття алергічні реакції, серед них і тяжкі, нерідко розвиваються при застосуванні місцевих анестетиків із групи амідних похідних, зокрема ксикаїну (лідокаїну). Зважаючи на те, що ці препарати широко використовуються в анестезіології, зокрема у сучасній стоматології, а також для розчинення ліків при внутрішньом’язових ін’єкціях, лікарі завжди повинні бути напоготові щодо виникнення реакцій гіперчутливості.

Варто також пам’ятати, що алергічні реакції на ЛЗ можуть виникати незалежно від того, спостерігалася чи ні гіперчутливість до засобів відповідної групи в минулому [3]. Зокрема, описується алергічна реакція на целекоксиб за відсутності в анамнезі даних про гіперчутливість до цього засобу чи до антибактеріальних сульфаніламідних препаратів [13].

Незважаючи на відсутність об’єктивних доказів наявності перехресної алергії на антибактеріальні та неантибактеріальні сульфонаміди, лікарям пропонується з обережністю призначати всі сульфопохідні [17, 26].

З другого боку, у наш час за необхідності призначення якогось ЛЗ за життєвими показаннями, навіть у разі наявності в анамнезі свідчень щодо алергічної реакції на нього, можливе його застосування з використанням специфічних способів десенситизації [28].

Список літератури

1. Андреева И.В. Аллергические реакции на антибиотики // И.В. Андреева, О.У. Стецюк // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – № 2 (22). – С. 5-10.

2. Беш Л.В. Атопічний дерматит у дітей: аналіз діагностичних і тактичних помилок / Л.В. Беш // Здоров’я України. – 2012. – № 3. – С. 34-35.

3. Зайков С.В. Лікарська алергія при анестезіологічних втручаннях / С.В. Зайков, Е.М. Дмитрієва // Новости медицины и фармации. – 2010. – № 11-12 (331-332).

4. Матвєєва О.В. Побічні реакції при застосуванні антибіотиків в Україні у 2012 р. / О.В. Матвєєва, К.А. Посохова, О.М. Олещук // «Ваше здоров’я», Медична газета України. – 2013. – № 37-42.

5. Мочульська О.М. Поширеність атопічного дерматиту в дітей, особливості етіології та патогенезу на сучасному етапі / О.М. Мочульська // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. – 2015. – № 1. – С. 94-98.

6. Петрова Т.И., Кожевникова С.Л. Анафилактический шок // Педиатрия. – 2008. – 7 (31). – С. 26-31.

7. Пухлик Б.М. Аллергические перекрестки / Б.М. Пухлик // Новости медицины и фармации. – 2010. – № 21 (349).

8. Пухлик Б.М. Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии / Б.М. Пухлик, А.П. Викторов, С.В. Зайков // Львів: Медицина світу, 2008. – 107 с.

9. Стецюк О.У. Популярные мифы и заблуждения относительно антибиотиков среди практических врачей / О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Российский медицинский журнал. – 2014. – № 9. – С. 684-691.

10. Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics / B.L. Strom, R. Schinnar, A.J. Apter [et al.] // N Engl J Med. – 2003. – 349. – P. 1628-1635.

11. Adverse drug reactions / M. Pirmohamed, A. Breckenridge, N. Kit­te­ringham [et al.] // BMJ. – 1998. – 316. – P. 1295-1298.

12. Brackett C.C. Sulfonamide allergy and cross-reactivity / C.C. Brackett // Curr Allergy Asthma Rep. – 2007. – 7 (1). – P. 41-48.

13. Chamberlin K.W. Celecoxib-associated anaphylaxis // K.W. Cham­berlin, A.R. Silverman // Ann Pharmacother. – 2009. – 43 (4). – Р. 777-781.

14. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions / L. Naldi, A. Conforti, M. Venegoni [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – 48. – P. 839-846.

15. Difference in risks of allergic reaction to sulfonamide drugs based on chemical structure / B.M. Verdel, P.C. Souverein, A.C. Egberts, H.G. Leufkens // Ann Pharmacother. – 2006. – 40 (6). – P. 1040-1046.

16. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events / N. Shehab, P. Patel, A. Srinivasan, D. Budnitz // Clin. Infect. Dis. – 2008. – 47. – Р. 735-743.

17. Ernst E.J. Celecoxib-induced erythema multiforme with glyburide cross-reactivity / E.J. Ernst, J.A. Egge // Pharmacotherapy. – 2002. – 22 (5). – P. 637-640.

18. Gruchalla R. Clinical practice. Antibiotic allergy / R. Gruchalla, M. Pirmohamed // N. Engl. J. Med. – 2006. – 354 (6). – Р. 601-609.

19. Klauw M. Drug-associated anaphylaxis: 20 years of reporting in the Netherlands (1974-1994) and review of the literature / M. Klauw., J. Wilson B. Stricker // Clin. Exp. Allergy. – 1996. – 26. – Р. 1355-1363.

20. Knowledge and attitudes of American pharmacists concerning sulfonamide allergy cross-reactivity / G.C. Wall, J.E. Dewitt, S. Haack [et al.] // Pharm World Sci. – 2010. – 32 (3). – P. 343-346.

21. Knowles S. Should celecoxib be contraindicated in patients who are allergic to sulfonamides? Revisiting the meaning of ‘sulfa’ allergy / S. Knowles, L. Shapiro, N.H. Shear // Drug Saf. – 2001. – 24 (4). – P. 239-247.

22. Lehmann D.F. The metabolic rationale for a lack of cross-reactivity between sulfonamide antimicrobials and other sulfonamide-containing drugs // Drug Metabolism Letters. – 2012. – 6. – P. 129-133.

23. Mahboob A. Drugs causing fixed eruptions: a study of 450 cases / A. Mahboob, T. Haroon // Int. J. Dermatol. – 1998. – 37. – P. 833-838.

24. Mockenhaupt M. Progress in Allergy and Clinical Immunology / Mockenhaupt M., Schopf E. // Cancun (Mexico): proceedings of the XVIth International Congress of Allergology and Clinical Immunology, vol. 4 Cancun, Mexico. – 1997. – P. 352-360.

25. Ponka D. Approach to managing patients with sulfa allergy / D. Ponka // Can Fam Physician. – 2006.– 52(11). – Р. 1434-1438.

26. Ruscin J.M. Hydrochlorothiazide-induced angioedema in a patient allergic to sulfonamide antibiotics: evidence from a case report and a review of the literature / J.M. Ruscin, R.L. Page 2nd, J. Scott // Am J Geriatr Pharmacother. – 2006. – 4 (4). – Р. 325-329.

27. Slatore C.G. Sulfonamide hypersensitivity / C.G. Slatore, S.A. Tilles // Immunol Allergy Clin North Am. – 2004. – 24 (3). – P. 477-490.

28. Successful outpatient graded administration of trimethoprim-sulfamethoxazole in patients without HIV and with a history of sulfonamide adverse drug reaction / Pyle R.C., Butterfield J.H., Volcheck G.W. et al. // J Allergy Clin Immunol Pract. – 2014. – 2 (1). – 52-58.

29. The incidence of antimicrobial allergies in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance / C. Lee, T. Zembower, M. Fotis [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2000. – 160 (18). – P. 2819-2822.

30. Wulf N.R. Sulfonamide cross-reactivity: is there evidence to support broad cross-allergenicity? / N.R. Wulf, K.A. Matuszewski // Am J Health Syst Pharm. – 2013. – 70 (17). – Р. 1483-1494.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип