Раціональна фармакотерапія при артеріальній гіпертензії


pages: 70-74

В.К. Тащук, д.мед.н., професор, завідувач кафедри, Г.І. Хребтій, д.мед.н., доцент, кафедра внутрішньої медицини, фізичної реабілітації та спортивної медицини, Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці


У роботі вивчалася ефективність нової схеми лікування хворих на гіпертонічну хворобу із супутньою інсулінорезистентністю – з додаванням L-аргініну, попередника оксиду азоту. Середня тривалість дослідження становила 3 міс. Залучення умовно незамінної амінокислоти L-аргініну до комбінованої антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином мало істотні переваги у збільшенні ендотелійзалежної вазодилатації, зниженні НОМА-індексу та більш ефективній корекції гіпертригліцеридемії.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, інсулінорезистентність, L-аргінін, ендотеліальна дисфункція, ліпідний обмін.

Гіпертонічна хвороба (ГХ) – поширене захворювання серцево-судинної системи, котре більшість дослідників розглядають як стан дисфункції ендотелію, що супроводжується констрикцією гладеньких м’язів судин, збільшенням опору викиду лівого шлуночка та схильністю до атеросклерозу [1]. Порушення ендотеліальної функції судин патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності (ІР), яка спостерігається у значної кількості хворих на ГХ та лежить в основі метаболічного синдрому [3, 5]. L-аргінін1 (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) – умовно незамінна амінокислота, що є активним і різнобічним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстратом для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах [2].

1 В Україні препарат L-аргініну доступний під торговою назвою Тівортін (виробник «Юрія-Фарм»)

Мета дослідження

вгору

Вивчення впливу природного попередника оксиду азоту – L-аргініну (Тівортіну) на функціональний стан ендотелію судин, а також на вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на гіпертонічну хворобу із супутньою інсулінорезистентністю.

Матеріали і методи

вгору

В основу цього дослідження покладено результати обстеження 37 пацієнтів із ГХ ІІ стадії (відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів, 2008), хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 0-І стадії, І-ІІ функціональних класів (ФК), віком від 60 до 88 років (середній вік становив 77,3 ± 0,8 років) та супутньою інсулінорезистентністю. Усі пацієнти були чоловічої статі.

Для діагностики інсулінорезистентності застосовували індекс НОМА (Homeostasis model assessment), який визначали за формулою: НОМА = рівень інсуліну крові натще (мОД/мл), помножений на рівень глюкози крові натще (ммоль/л) та поділений на 22,5. За нормальний рівень вважали індекс НОМА не більше 2,77 [4].

Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визначали за допомогою проби D. Celermajer. Оцінка індукованої потоком вазодилатації проводилася за допомогою вимірювання діаметра артерії у фазі реактивної гіперемії (після судинної декомпресії). ЕЗВД визначали як відношення величини зміни діаметра плечової артерії після проведення проби з реактивною гіперемією до його значення у стані спокою. Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі проби з реактивною гіперемією більш ніж на 10% від вихідних значень. Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) розраховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихідних значень. Також у всіх групах спостереження ми вимірювали швидкість кровотоку в плечовій артерії у стані спокою та на тлі проби з реактивною гіперемією (V, м/с).

Відповідно до запланованого дизайну дослідження усі хворі на ГХ ІІ стадії отримували комбіновану антигіпертензивну терапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту лізиноприлом у дозі 5-20 мг/добу та антагоністом кальцію амлодипіном у дозі 2,5-10 мг/добу і гіполіпідемічну терапію аторвастатином у дозі 10 мг/добу.

Серед хворих на ГХ виокремлена група пацієнтів (19 осіб), котрі, окрім вищезазначеної схеми лікування, додатково отримували інфузійну та пер­оральну форми L-аргініну. Протягом 12-14 днів (період перебування у стаціонарі) хворим щодня інфузували 100 мл 4,2% розчину L-аргініну гідрохлориду. Після виписки зі стаціонару пацієнти перорально приймали за 40 хв до вживання їжі 20 мл пероральної форми L-аргініну (4 г L-аргініну) 2 рази на добу. Курс лікування інфузійною та пер­оральною формами – 3 міс. (90 днів). Оцінку ефективності проводили через 3 місяці після початку призначеного лікування.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм STATISTICA v.6.0 (StatSoft, USA). Переважна кількість показників мала ненормальний розподіл (тип розподілу визначали за допомогою тесту Шапіра – Вілкса), тому ми використовували методи непараметричної статистики. Результати дослідження представлені у вигляді медіани й інтерквартильного розмаху (25-75 процентилі). Статистично вірогідною вважали різницю р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

вгору

Характеристика ендотеліальної функції судин у обстежуваних пацієнтів до та через три місяці базової терапії (лізиноприл + амлодипін + аторвастатин) та терапії з додатковим залученням L-аргініну (лізиноприл + амлодипін + аторвастатин + L-аргінін) наведена в таблиці 1.

Таблиця 1. Динаміка показників ендотеліальної функції судин у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Показники

Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

Р через 3 місяці**

ЕЗВД, %

Вихідна величина

-3,5 (-7,4; 3,8)

-4,4 (-7,5; 4,8)

0,036

Через 3 місяці

3,7 (0; 9,9)

5,4 (4,4; 7,7)

Динаміка, %

63,1 (-13,1; 108,0)

97,9 (68,9; 202,8)

р(в-3)*

< 0,0001

< 0,0001

ЕНВД, %

Вихідна величина

16,5 (15,7; 18,4)

17,1 (16,2; 17,9)

Через 3 місяці

17,5 (15,8; 18,3)

17,5 (16,7; 17,9)

Динаміка, %

2,2 (-11,1; 14,1)

0 (-2,4; 12,0)

р(в-3)

0,34

0,95

Динаміка V на ПРГ, %

Вихідна величина

40,2 (34,4; 50,3)

42,4 (36,4; 57,1)

0,026

Через 3 місяці

42,4 (38,4; 48,3)

57,1 (41,7; 60,3)

Динаміка, %

6,2 (-13,4; 23,2)

17,1 (2,0; 30,5)

р(в-3)

0,042

< 0,0001

 

Характер реакції плечової артерії на пробі з реактивною гіперемією

Нормальна

Вихідна величина

0

0

_

Через 3 місяці

25,0%

17,6%

Динаміка, %

25,0

17,6

р(в-3)

0,10

0,19

Знижена

Вихідна величина

37,5%

35,3%

0,006

Через 3 місяці

43,8%

82,4%

Динаміка, %

6,3

47,1

р(в-3)

0,93

0,020

Вазоконстрикція

Вихідна величина

62,5%

64,7%

0,032

Через 3 місяці

31,2%

0

Динаміка, %

-31,3

-64,7

р(в-3)

0,20

0,0003

Примітки: ЕЗВД – ендотелійзалежна вазодилатація, ЕНВД – ендотелійнезалежна вазодилатація, V – швидкість кровотоку в плечовій артерії, ПРГ – проба з реактивною гіперемією. * Достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона. ** Достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

Необхідно зазначити, що у обстежуваних пацієнтів визначалося виражене порушення ендотеліальної функції судин у вигляді значного зниження ЕЗВД із формуванням переважно вазоконстрикторної відповіді на пробу з реактивною гіперемією. ЕЗВД знижена у всіх групах обстежуваних. Слід зауважити, що порушення нормальної судинорозширювальної реакції на нітрогліцерин у пацієнтів із ГХ та ІР робить імовірною участь у розвитку ендотеліальної дисфункції порушеної відповіді гладеньком’язових клітин судини на нітровазодилататори. Деякі дослідники це пояснюють розвитком раннього «старіння» судин у хворих з ІР зі зміною васкулярної цитоархітектоніки [5].

У хворих із ГХ із супутньою ІР ЕЗВД істотно поліпшувалася під впливом різних схем терапії уже після 3 міс. спостереження. Через 3 міс. ЕЗВД під впливом базової схеми лікування збільшилася на 63,1%, а при додатковому призначенні L-аргініну – на 97,9%.

Зміни основних показників вуглеводного обміну під впливом антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином та схеми з додатковим призначенням до базової терапії L-аргініну наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Динаміка показників вуглеводного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Біохімічні показники

Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

р**

Глюкоза, ммоль/л

Вихідна величина

4,95 (4,55; 5,75)

5,10 (4,60; 5,40)

0,87

Через 3 міс.

5,00 (4,60; 5,45)

4,90 (4,60; 5,50)

Динаміка, %

2,0 (-5,6; 4,9)

-2,1 (-5,2; 3,1)

Інсулін, мОД/мл

Вихідна величина

11,45 (10,75; 12,20)

11,40 (10,60; 12,20)

0,78

Через 3 міс.

11,20 (10,50; 11,70)

11,00 (10,20; 11,90)

Динаміка, %

-3,2 (-10,2; 1,2)

-3,7 (-14,5; 2,5)

НОМА

Вихідна величина

2,79 (2,77; 2,88)

2,80 (2,78; 2,86)

0,26

Через 3 міс.

2,71 (2,53; 2,82)

2,63 (2,52; 2,77)*

Динаміка, %

-4,1 (-9,6; 2,4)

-6,1 (-13,8; -0,3)

Примітки: НОМА (Homeostasis model assessment) – індекс, що використовується для визначення інсулінорезистентності. * < 0,05, достовірність результатів при порівнянні величини показників за 3-й міс. відповідно до вихідної величини, розрахована за критерієм Вілкоксона. ** Достовірність відмінностей динаміки показників між виділеними групами пацієнтів за 3-й міс., оцінена за критерієм χ2.

 

Результати дослідження змін вуглеводного обміну під впливом різних схем комбінованої анти­гіпертензивної та гіполіпідемічної терапії продемонстрували істотне зниження НОМА-індексу після 3 міс. лікування лише у хворих на ГХ з інсулінорезистентністю, у схему лікування яких додатково залучено L-аргінін (р < 0,05). Динаміка зміни рівнів глюкози та інсуліну істотно не відрізнялася між групами пацієнтів із ГХ та не призвела до достовірного зниження вищезазначених показників за 3 міс. періоду спостереження.

Зміни ліпідного спектра крові під впливом тримісячної терапії із додатковим залученням L-аргініну наведено у таблиці 3.

Таблиця 3. Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Біохімічні показники

Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

р через 3 місяці**

Загальний ХС, ммоль/л

Вихідна величина

6,48 (5,46; 7,16)

6,38 (5,89; 6,91)

0,77

Через 3 місяці

4,99 (4,44; 5,37)

5,02 (4,23; 5,26)

Динаміка, %

-23,5 (-38,7; -16,1)

-25,7 (-53,6; -6,3)

р(в-3)*

0,0003

0,0007

ТГ, ммоль/л

Вихідна величина

2,47 (2,00; 3,23)

2,75 (2,30; 2,98)

0,028

Через 3 місяці

2,06 (1,78; 2,81)

1,75 (1,46; 2,01)

Динаміка, %

-15,4 (-21,8; -11,0)

-31,4 (-64,7; -19,1)

р(в-3)

0,0005

0,0001

ХС ЛПВЩ, ммоль/л

Вихідна величина

0,99 (0,90; 1,06)

0,97 (0,91; 1,04)

0,06

Через 3 місяці

1,14 (1,05; 1,24)

1,21 (1,17; 1,35)

Динаміка, %

8,7 (2,7; 21,6)

20,5 (12,0; 24,3)

р(в-3)

0,0007

0,0002

ХС ЛПНЩ, ммоль/л

Вихідна величина

4,27 (3,32; 4,98)

4,35 (3,32; 4,88)

0,77

Через 3 місяці

2,68 (2,18; 3,33)

2,78 (2,39; 3,06)

Динаміка, %

-44,4 (-68,6; -31,8)

-42,1 (-88,1; -14,0)

р(в-3)

0,0004

0,0007

Примітки: ХС – холестерин, ТГ – тригліцериди, ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності, ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності. * Достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона. ** Достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

У всіх хворих на ГХ з ІР під впливом гіполіпідемічної терапії аторвастатином відзначалося достовірне поліпшення досліджуваних нами показників ліпідограми через 3 міс. лікування. Проте у групі хворих, у схему лікування котрих додатково було залучено L-аргінін, відзначалося істотне зниження рівня тригліцеридів (р = 0,028).

Виявлена динаміка збільшення ЕЗВД, зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів при додатковому залученні у схему комбінованого антигіпертензивного та гіполіпідемічного лікування L-аргініну, що є субстратом для NО-синтази, може бути підтвердженням того, що ендотеліальна дисфункція є «наріжним каменем» не лише прогресування АГ, але і розвитку метаболічних зсувів, що її супроводжують.

Висновки

вгору

1. Поєднання комбінованої терапії лізиноприлом, амлодипіном, аторвастатином та L-аргі­ні­ном (Тівортіном), який вводився поетапно внутрішньовенно-пер­оральним шляхом, у лікуванні пацієнтів із гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю сприяло полі шенню ендотеліальної функції судин, а саме: статистично значущому збільшенню ендотелійзалежної вазодилатації у порівнянні з групою хворих, у схему лікування яких входили лише лізиноприл, амлодипін та аторвастатин.

2. При лікуванні препаратами L-аргініну протягом трьох місяців виявлено істотне зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів у порівнянні з групою пацієнтів, котрі отримували лікування за базовою схемою, що свідчить про поліпшення вуглеводного та ліпідного обміну внаслідок прийому цих препаратів.

Перспективи подальших досліджень

вгору

Надалі є доцільним порівняти ефективність схем лікування із включенням препаратів L-аргініну та без них у хворих на іншу серцево-судинну патологію, наприклад ішемічну хворобу серця, що дасть змогу визначити найбільш оптимальну терапію.

Список літератури

1. Стрес і хвороби системи кровообігу / за ред. В.М. Коваленка, В.М. Корнацького // ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска»». – Київ, 2015. – С. 354.

2. Arginine supplementation for improving maternal and neonatal outcomes in hypertensive disorder of pregnancy: a systematic review / S. Gui, J. Jia, X. Niu [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2014. – № 15 (1). – Р. 88-96.

3. Endothelial dysfunction and vascular disease – a thirthieth anniversary update / P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E.H. Tang / Acta Physiol (Oxf). – 2015. – № 26. – Р. 101-111.

4. HOMA-IR is associated with significant angiographic coronary artery disease in non-diabetic, non-obese individuals: a cross-sectional study / M. Mossmann, M.V. Wainstein, S.C. Gonçalves [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. – 2015. – № 14. – Р. 87-100.

5. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syndrome / A.K. Ahirwar, A. Jain, A. Singh [et al.] // Horm Mol Biol Clin Investig. – 2015. – № 24 (3). – Р. 131-136.

Рациональная фармакотерапия при артериальной гипертензии

В.К. Тащук, Г.И. Хребтий,
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы

В данной работе изучалась эффективность новой схемы лечения – с добавлением L-аргинина, предшественника оксида азота – у больных гипертонической болезнью с сопутствующей инсулинорезистентностью. Средняя продолжительность исследования составила 3 мес. Привлечение к комбинированной антигипертензивной лизиноприлом и амлодипином и гиполипидемической терапии аторвастатином условно незаменимой аминокислоты L-аргинина имело существенные преимущества в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации, снижении НОМА-индекса и более эффективной коррекции гипертриглицеридемии.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, инсулинорезистентность, L-аргинин, эндотелиальная дисфункция, липидный обмен.

Rational pharmacotherapy in arterial hypertension

V.K. Taschuk, H.I. Khrebtiy,
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine

The effectiveness of the new treatment scheme – by adding of L-arginine, the predecessor of nitric oxide, to the basic therapy – in the patients with hypertonic disease accompanied by insulin resistance by adding of L-arginine – the predecessor of nitric oxide – to the treatment has been examined in this work. The average duration of the research was 3 months. Including a conditionally essential amino acid L-arginine to a combined antihypertensive therapy with lisinopril and amplodipine and to hypolipidemic therapy with atorvastatin had significant benefits in increasing endothelium dependent vasodilatation, decreasing HOMA-index and also in more effective correction of hypertriglyceridemia.

Key words: hypertension, insulin resistance, L-arginine, endothelial dysfunction, lipid metabolism.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2018 Year

Contents Of Issue 4 (49), 2018

  1. В.А. Чернышов, Ю.С. Рудык

  2. В.О. Ружанська, В.М. Жебель

  3. Ю.В. Сульская

  4. Л.П. Купраш, О.В. Купраш, С.О. Гударенко

  5. Л.М. Ена, А.М. Христофорова, В.И. Артеменко, О.Г. Гаркавенко

  6. О.М. Заліська, О.Б. Піняжко, Р.Р. Ілик, О.О. Ващенко

  7. О.А. Галушко

  8. С.М. Недашківський, О.А. Галушко

Contents Of Issue 1 (46), 2018

  1. В.И. Волков, А.С. Исаева

  2. О.М. Радченко

  3. О.А. Галушко

  4. С.М. Недашківський, О.А. Голубовська, О.А. Галушко

  5. Е.О. Крахмалова, Ю.Е. Харченко, А.Ю. Токарева