Розділи: Огляд |

Раціональна фармакотерапія цукрового діабету типу 2 пероральними гіпоглікемізуючими препаратами

В.І. Паньків, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Цукровий діабет типу 2 (ЦД-2) – це порушення вуглеводного обміну, спричинене переважною інсулінорезистентністю та відносною інсуліновою недостатністю або переважним дефектом секреції інсуліну з інсулінорезистентністю (ВООЗ, 1999). До методів його лікування належать дієтотерапія, фізичні навантаження, застосування пероральних цукрознижувальних препаратів (ЦЗП), інсулінотерапія, навчання і самоконтроль. Дотримання дієти є необхідною складовою лікування ЦД-2 незалежно від варіанту цукрознижувальної терапії.
Сучасна концепція терапії ЦД-2 визначається його патогенезом і спрямована на усунення основних обмінних порушень. Таблетовані ЦЗП отримують приблизно 40% хворих на ЦД. Раціональна фармакотерапія цього захворювання є предметом численних наукових і клінічних досліджень. Одним з найбільших досліджень останніх років стало Британське проспективне дослідження з контролю цукрового діабету і розвитку ускладнень (UKPDS). Воно тривало близько 20 років за участю понад 5 тис. хворих на ЦД-2. Пацієнтів було розділено на групи, яким з часу виявлення ЦД призначали різні види лікування: дієту, пероральні ЦЗП, інсулінотерапію. Результати дослідження засвідчили можливість зниження частоти ангіо- і нейропатій та інших ускладнень ЦД при інтенсивній тактиці лікування. Продемонстровано, що зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) на 1% зменшує частоту ускладнень ЦД загалом на 21%, частоту мікроангіопатій – на 35%, інфаркту міокарда – на 18%, інсульту – на 15%, смертність від ЦД – на 25%.
Підбір адекватної цукрознижувальної терапії та досягнення бажаного ступеня компенсації захворювання в осіб із ЦД-2 становлять чималі труднощі. Це зумовлено значною гетерогенністю вказаної патології, що вимагає творчого підходу до патогенетичного лікування в кожному конкретному випадку.
Класифікація пероральних ЦЗП за основним механізмом гіпоглікемізуючої дії: 
1) лікарські засоби, що підвищують секрецію інсуліну (секретагоги); 
2) лікарські засоби, що підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну (сенситайзери); 
3) лікарські засоби, що порушують усмоктування вуглеводів у кишечнику.
Засоби, що підвищують секрецію інсуліну
Перші препарати сульфонілсечовини (ПСС) були відкриті певним чином випадково. У 1942 р. M. Janbon і співавт. установили, що сульфаніламіди, які використовувалися для лікування тифу, призводять до гіпоглікемії, а A. Loubatiеres підтвердив виявлені властивості ПСС на експериментальних тваринах. Проте тільки в 1950-х роках створено перші ПСС, які можна було застосовувати для лікування ЦД-2, – карбутамід (Німеччина, 1955), а також толбутамід (США, 1956). Саме толбутамід першим серед ПСС став широко використовуватися у клінічній практиці та заклав основу для розробки нових лікарських засобів цієї групи. У 1984 р. з’явилися два ПСС другого покоління – глібенкламід і гліпізид. Сьогодні у світі нараховується понад 20 різних ПСС. Виділяють ПСС I покоління (карбутамід, толбутамід, хлорпропамід, толазамід) і ІІ покоління (гліклазид, глімепірид, гліквідон, глібенкламід, гліпізид). ПСС І покоління наразі практично не застосовуються, оскільки ПСС ІІ покоління перевершують їх за вираженістю гіпоглікемізуючої дії та до того ж рідко спричинюють побічні ефекти.
Із 1997 р. для лікування ЦД-2 використовують новий клас лікарських засобів, які підвищують секрецію інсуліну, – меглітиніди (похідні бензойної кислоти). Першим лікарським засобом цієї групи став репаглінід, пізніше був зареєстрований натеглінід (похідне амінокислоти D-фенілаланіну).
Механізм дії та фармакологічні ефекти
Механізм дії ПСС пов’язаний з їхнім впливом на β-клітини острівців підшлункової залози. На мембрані β-клітин ПСС зв’язуються зі специфічними сульфонілсечовинними рецепторами (SUR), які є компонентом аденозинтрифосфат(АТФ)-залежних К+-каналів. Більшість ПСС взаємодіють з білком із молекулярною масою 140 кД (SUR-1); на відміну від них глімепірид зв’язується з білком із молекулярною масою 65 кД (SUR-Х). Окрім SUR-1 до складу К+-каналу також входить внутрішньомембранна субодиниця Kir6.2 , котра відповідає за транспорт іонів калію.
При активації сульфонілсечовинних рецепторів відбуваються закриття АТФ-залежних К+-каналів і деполяризація мембран β-клітин, унаслідок якої відкриваються Са2+-канали й іони кальцію надходять усередину β-клітин. Результатом цього є вивільнення запасів інсуліну з внутрішньоклітинних гранул і його викид у кров. Відповідно ПСС підвищують чутливість β-клітин до глюкози крові, тому їх застосування виправдане тільки у пацієнтів із функціонуючими β-клітинами.
При правильно підібраному режимі прийому викид основної частини стимульованого інсуліну відбувається після їди, коли рівень глюкози крові закономірно підвищується. Найбільшу спорідненість до АТФ-залежних К+-каналів β-клітин має глібенкламід, тому він справляє найбільш виражений цукрознижувальний ефект з-поміж усіх ПСС.
Екстрапанкреатичні ефекти ПСС не мають вагомого клінічного значення. Однак слід зауважити, що деякі ПСС (особливо глімепірид) незначною мірою збільшують кількість рецепторів інсуліну і транспортерів глюкози у м’язовій та жировій тканинах, за рахунок чого знижується інсулінорезистентність. Існують дані, що ПСС стимулюють вивільнення соматостатину, пригнічуючи секрецію глюкагону.
Механізм дії меглітинідів також тісно пов’язаний з їхньою дією на АТФ-залежні К+-канали, але ще остаточно не з’ясовано, чи опосередкована ця дія сульфонілсечовинними рецепторами SUR-1 чи вона має іншу точку прикладання.
У будь-якому разі під впливом меглітинідів закриваються К+-канали, за описаним вище механізмом підвищується чутливість β-клітин до стимуляції глюкозою, відтак збільшується секреція інсуліну у відповідь на підвищення рівня глікемії. Важливою особливістю меглітинідів є відновлення ранньої фази секреції інсуліну, а також короткий період дії, який запобігає розвитку тривалої гіперінсулінемії.
Фармакокінетика
ПСС добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), однак паралельний прийом їжі або виражена гіперглікемія у пацієнта можуть зменшувати швидкість усмоктування. Це пов’язано з тим, що при гіперглікемії пригнічується моторна функція ШКТ, унаслідок чого порушується абсорбція багатьох лікарських засобів. З метою запобігання змішуванню ліків з їжею ПСС рекомендують приймати за 30 хв до їди. Глібенкламід має найнижчий показник біодоступності серед усіх ПСС, тому відносно недавно була розроблена його так звана мікронізована форма, яка має покращені фармакокінетичні параметри. Особливістю фармакокінетики меглітинідів є їхня здатність усмоктуватися в ШКТ за дуже короткий проміжок часу (табл. 1).
У крові значна частина (90-99%) ПСС і меглітинідів зв’язується з білками плазми. Дія ПСС зазвичай розпочинається через 2-3 год після прийому (мікронізованої форми глібенкламіду – через 1 год). Незважаючи на короткі періоди напіввиведення, тривалість дії ПСС значно довша, тому більшість лікарських засобів застосовують 1-2 рази на день. З одного боку, це пояснюється схильністю ПСС до розподілу й кумуляції в організмі, а з іншого – формуванням активних метаболітів. Гліпізид виводиться дещо швидше за інші ПСС (тому його необхідно вживати 3-4 рази на добу), у зв’язку з чим було розроблено його нову форму сповільненого вивільнення. Вона має осмотичну оболонку, яка пропускає рідину всередину таблетки з поступовим вивільненням активної речовини. Ця форма гліпізиду отримала назву «гастроінтестинальна терапевтична система» (ГІТС), її слід приймати лише 1 раз на добу. Меглітиніди, навпаки, після всмоктування починають діяти й виводяться швидко, що вважається їхньою великою перевагою. Дія цих препаратів розпочинається лише через кілька хвилин після прийому, але триває набагато менше, ніж у ПСС, – близько 1 год, тому меглітиніди використовуються при кожному вживанні їжі. 
Усі ПСС метаболізуються в печінці, інколи з формуванням активних метаболітів (глібенкламід, глімепірид). Вивільнення ПСС відбувається, як правило, через нирки з сечею, однак гліквідон на 95% виводиться із жовчю через кишечник, тому за наявності у пацієнта ниркової недостатності з-поміж усіх ПСС має перевагу саме цей лікарський засіб.
Метаболізм меглітинідів також здійснюється печінкою, а виводяться вони переважно через кишечник, що дозволяє використовувати їх у лікуванні хворих на ЦД-2 з помірним порушенням функції нирок.
Місце в терапії
Лікарські засоби, що підвищують секрецію інсуліну, вже майже 50 років з успіхом застосовуються в терапії ЦД-2. Незважаючи на наявність у більшості таких хворих гіперінсулінемії, для подолання інсулінорезистентності власного інсуліну виявляється недостатньо, тому необхідно медикаментозно збільшувати концентрацію гормона в крові. Стійка компенсація ЦД за допомогою ПСС запобігає прогресуванню пізніх ускладнень захворювання або сповільнює їх розвиток.
ПСС мають найбільш виражену гіпоглікемічну дію з-поміж усіх пероральних ЦЗП: монотерапія ПСС знижує рівень HbA1c на 1,5-2%. Відносна терапевтична ефективність ПСС ІІ покоління принаймні у 100 разів вища порівняно з ПСС І покоління, тому сьогодні останні практично не використовуються. 
Призначають ПСС ІІ покоління розпочинаючи з мінімальних доз, за необхідності дозу поступово збільшують (з інтервалом 1-2 тиж). ПСС можуть застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими ПСС або інсуліном. Слід пам’ятати, що призначення двох ПСС одночасно неприпустиме. Монотерапія ПСС показана для компенсації патології у хворих на ЦД-2 із нормальною масою тіла і зниженим рівнем С-пептиду. 
Серед похідних сульфонiлсечовини рекомендується використовувати препарати для одноразового прийому на добу, якi здатні забезпечити ефективний контроль глiкемiї при мiнiмальному ризику розвитку гiпоглiкемiчних реакцій, наприклад глiклазид MR.
З часом компенсація гіперглікемії на фоні прийому ПСС у таких пацієнтів може погіршуватися через розвиток абсолютної недостатності інсуліну (при цьому спостерігаються прогресуюче зменшення маси тіла, ацетонурія, кетоацидоз, значне зниження рівня С-пептиду в плазмі). Можливим поясненням цього є наявність у хворого латентного аутоімунного діабету дорослих (LADA). При справжньому дефіциті інсуліну показане призначення тієї чи іншої схеми інсулінотерапії. 
При комбінованій терапії найчастіше одночасно призначають ПСС і метформін, зазвичай хворим з надмірною масою тіла, у яких монотерапія метформіном не мала успіху. При досягненні стійкої компенсації захворювання дозу ПСС знижують і повертаються до монотерапії метформіном. Необхідно уникати прийому занадто високих доз ПСС, оскільки, з одного боку, зростає ризик розвитку гіпоглікемічних станів, а з іншого – постійна гіперстимуляція β-клітин призводить до їх виснаження. Постійна гіперінсулінемія підсилює периферичну інсулінорезистентність; іншими словами, формується резистентність до дії ПСС. Тоді доводиться застосовувати інсулінотерапію як тимчасовий захід (у багатьох випадках через декілька місяців чутливість β-клітин підшлункової залози до ПСС відновлюється і можна спробувати відмінити інсулін). У разі неефективності комбінації ПСС і метформіну або за наявності протипоказань для призначення метформіну можна використовувати комбінацію ПСС і тіазолідиндіону.
Особливості механізму дії та фармакокінетики дозволили меглітинідам посісти окреме місце в лікуванні ЦД-2. Завдяки цим особливостям група отримала свою другу назву – прандіальні регулятори глікемії. Справді, порівняно з ПСС меглітиніди більше знижують постпрандіальний рівень глікемії, однак значно меншою мірою знижують рівень глікемії натще. Меглітиніди приймають або безпосередньо перед їдою, або під час їди, або через кілька хвилин після неї. Рівень інсуліну повертається до початкового через 3 год після прийому меглітинідів, що імітує фізіологічну секрецію інсуліну на вживання їжі та дає змогу знизити ймовірність гіпоглікемії у проміжках між їдою. Таким чином, ці лікарські засоби дозволяють хворому гнучкіше підходити до питань дотримання режиму харчування. За відсутності прийому їжі вживання лікарських засобів також не здійснюється. Це дуже важливо для відносно молодих пацієнтів, які ведуть активний спосіб життя, оскільки при лікуванні ПСС у цьому разі наявний ризик гіпоглікемії. З огляду на високу вартість лікарських засобів найбільш доцільним видається призначення їх у комбінації з метформіном тим хворим, які при монотерапії метформіном не досягли задовільної компенсації захворювання, особливо якщо здебільшого постпрандіальний рівень глікемії є підвищеним. Водночас меглітиніди можуть бути використані також у вигляді монотерапії (ефективність відповідає ПСС) або в комбінації з тіазолідиндіонами.
Переносимість і побічні ефекти
ПСС і меглітиніди зазвичай добре переносяться пацієнтами. Найчастіший побічний ефект лікарських засобів цієї групи (особливо глібенкламіду) – гіпоглікемія. Ризик розвитку тяжкої гіпоглікемії становить не більше 1-3% для ПСС ІІ покоління. Він суттєво вищий серед осіб літнього віку, що пояснюється більшою частотою факторів, які провокують гіпоглікемію. До них належать ниркова недостатність (призводить до кумуляції ПСС), печінкова недостатність (порушення метаболізму ПСС, зниження глюконеогенезу), прийом деяких медикаментів і невеликої кількості їжі, вживання алкоголю, випадковий прийом значної кількості таблеток. Окрім того, слід пам’ятати, що з віком у деяких хворих маса тіла зменшується і збереження прийому ПСС у попередній дозі може призвести до гіпоглікемії. Лікування гіпоглікемії, спричиненої ПСС, здійснюють за допомогою внутрішньовенного введення розчину глюкози. З урахуванням тривалого періоду дії ПСС можуть знадобитися повторні введення протягом 24-48 год.
Однак частіше на тлі прийому ПСС відзначається збільшення маси тіла за рахунок зростання секреції ендогенного інсуліну. Цього можна уникнути при дотриманні гіпокалорійної дієти.
У літературі широко обговорюється питання, чи призводять ПСС до зростання смертності від серцево-судинної патології. Причиною цієї дискусії стали дослідження 1970-х років, у яких ПСС І покоління справді збільшували ризик смерті хворих. Однак британське дослідження UKPDS, в якому використовувалися ПСС ІІ покоління, не виявило на тлі їхнього прийому збільшення смертності. Водночас при розвитку у хворих на ЦД-2 інфаркту міокарда зафіксовано статистично значуще збільшення смертності при прийомі ПСС порівняно з пацієнтами, які отримували інсулінотерапію. Це пов’язано з тим, що ПСС блокують АТФ-залежні К+-канали в міокарді та коронарних судинах, за рахунок чого порушується дилатація судин, погіршується лівошлуночкова функція і, як наслідок, формується більша зона некрозу. 
За наявності у хворого на ЦД-2 будь-якого серцево-судинного ускладнення перевагу слід віддавати таким ПСС, як гліклазид MR і глімепірид, а також розглянути можливість заміни лікування ПСС інсулінотерапією.
Побічні ефекти з боку ШКТ уключають нудоту, блювання, діарею, анорексію і навіть холестатичну жовтяницю, але частота їх виникнення досить низька. Розвиток алергічних реакцій на ПСС також трапляється нечасто: шкірний висип спостерігається менш ніж у 1% пацієнтів. Дуже рідко ПСС стають причиною лейко- і тромбоцитопенії, агранулоцитозу, апластичної та гемолітичної анемій.
Протипоказання
Протипоказання для призначення лікарських засобів, що підвищують секрецію інсуліну: ЦД типу 1, вагітність, лактація, тяжка ниркова або печінкова недостатність.
Застереження
Більшість сучасних ПСС за ризиком застосування під час вагітності належать до класу С, використання їх у вагітних жінок не рекомендовано, замість них призначають інсулінотерапію. Не бажано призначати глібенкламід хворим на ЦД-2 із серцево-судинною патологією або факторами ризику її розвитку.
Взаємодія
Значна частина лікарських засобів, що чинять гіпоглікемізуючий ефект (підсилюють дію інсуліну), при поєднаному прийомі з ПСС здатні провокувати розвиток гіпоглікемічних станів. До них відносять анаболічні стероїди, аналоги соматостатину, β-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори моноаміноксидази, препарати кальцію, клонідин, клофібрат, літію карбонат, пентамідин, піридоксин, пропоксифен, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, тетрацикліни, фенілбутазон, флуоксетин, хлороквін, етанол. Деякі лікарські засоби витісняють ПСС зі зв’язку з білками плазми, за рахунок чого підвищується концентрація ПСС у крові та посилюється їхній вплив на β-клітини. До таких препаратів належать тіазидові діуретики, клофібрат, похідні саліцилової кислоти, варфарин.
Якщо доза ПСС підбирається на тлі прийому лікарських засобів із гіперглікемізуючою дією, то різка відміна останніх може призвести до розвитку гіперглікемії.
Лікарські засоби, що чинять гіперглікемізуючий ефект (послаблюють дію інсуліну): антиретровірусні, антагоністи кальцію (дилтіазем), аспарагіназа, ацетазоламід, β2-адреноміметики, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, гепарин, даназол, діазоксид, діуретики (тіазиди, етакринова кислота), добутамін, ізоніазид, кальцитонін, морфіну сульфат, ніацин, нікотин, соматотропні, тиреоїдні гормони, похідні фенотіазину, циклофосфамід, епінефрин, естрогени й оральні контрацептиви, що їх містять.

Засоби, що підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну
Історія застосування бігуанідів у медицині сягає своїм корінням доби Середньовіччя, коли у країнах Європи для лікування ЦД використовувалася Galega officinalis, або французька лілея, що містить, як з’ясувалося згодом, гуанідин. Проте у чистому вигляді гуанідин виявився надто токсичним.
У 1918-1920 рр. розроблено перші лікарські засоби – похідні гуанідину, які отримали назву «бігуаніди» (синталін А і В), один з яких протягом нетривалого часу використовувався у клінічній практиці, але невдовзі був заборонений через токсичний вплив на печінку. Лише в 1957-1958 рр., після впровадження перших препаратів – похідних сульфонілсечовини, були запропоновані сучасні бігуаніди – фенформін (фенетилбігуанід), метформін (N,N-диметилбігуанід) і буформін (L-бутилбігуанід).
Доля цих трьох лікарських засобів виявилася неоднаковою. Фенформін, що має найвираженішу цукрознижувальну дію, широко застосовувався для лікування ЦД-2. Однак до середини 1970-х років було отримано багато даних, які підтверджували відносно високу частоту розвитку молочнокислого ацидозу й підвищення смертності хворих на тлі прийому цього медикаменту. На цій підставі 1976 р. було заборонено використання всіх препаратів групи бігуанідів у клінічній практиці на території США. Ретельний аналіз опублікованих даних засвідчив, що найчастіше молочнокислий ацидоз траплявся при застосуванні фенформіну, тому від нього зрештою відмовилися практично в усіх країнах світу. Буформін через відносно слабкий гіпоглікемізуючий ефект і ризик розвитку молочнокислого ацидозу також був знятий з виробництва. Стосовно ж метформіну як лікарського засобу, який має достатню цукрознижувальну дію і водночас нечасто призводить до лактатацидозу, то цей препарат здобув заслужену популярність у країнах Європи, у тому числі в Україні. Більше того, з 1995 р. він був знову дозволений для застосування на території США. Таким чином, сьогодні в усіх країнах світу з групи бігуанідів застосовується тільки метформін.
Із 1997 р. у клінічній практиці використовуються тіазолідиндіони (глітазони), в основі хімічної структури яких лежить тіазолідинове кільце. Тіазолідиндіони є високоафінними агоністами PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ) – ядерних рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом типу γ. Назва цього класу рецепторів пов’язана з тим, що активація першого з цієї родини PPAR (типу α) призводить до істотного збільшення числа пероксисом у печінці кролика. Активація PPAR-β і -γ не призводить до подібного ефекту, тому їхня назва вважається досить умовною. Першим лікарським засобом, дозволеним для використання в клінічній практиці, став троглітазон, але вже у 2000 р. він був заборонений через гепатотоксичність. Наразі з групи тіазолідиндіонів застосовують два препарати – піоглітазон і розиглітазон.
Механізм дії та фармакологічні ефекти
Механізм дії метформіну, на відміну від ПСС і меглітинідів, не пов’язаний зі збільшенням секреції інсуліну. Під впливом метформіну базальний рівень інсуліну не змінюється або навіть знижується. Метформін, зв’язуючися з фосфоліпідами клітинних мембран (можливо, активуючи аденозинмонофосфатпротеїнкіназу), спричинює низку ефектів, головними з яких є зниження продукції глюкози печінкою і збільшення утилізації глюкози периферичними тканинами (насамперед скелетними м’язами). У зв’язку з цим дію метформіну можна охарактеризувати не як гіпоглікемізуючу, а як антигіперглікемізуючу. В результаті під дією метформіну відбувається зменшення інсулінорезистентності. Крім того, важливим ефектом метформіну є зниження концентрації вільних жирних кислот у плазмі крові та покращання інших показників ліпідного спектру (зокрема, зниження рівня тригліцеридів).
До того ж метформін уповільнює всмоктування глюкози в тонкому кишечнику і певною мірою знижує апетит (анорексигенна дія), а також активує процеси фібринолізу й послаблює агрегаційні властивості тромбоцитів шляхом пригнічення інгібітору тканинного активатора плазміногену 1-го типу. Однак ці ефекти мають невелике клінічне значення.
Механізм дії тіазолідиндіонів, як і метформіну, ґрунтується на підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну. Тіазолідиндіони стимулюють PPAR-γ, що регулюють транскрипцію генів, відповідальних за метаболізм вуглеводів і жирів. У фізіологічних умовах PPAR-γ експресуються в різних тканинах організму (головним чином у жировій). Концентрація PPAR-γ у скелетних м’язах підвищується у хворих із надмірною масою тіла і ЦД, причому кількість PPAR-γ позитивно корелює із концентрацією інсуліну в плазмі крові. Імовірно, зниження інсулінорезистентності на тлі вживання тіазолідиндіонів відбувається за рахунок підвищення синтезу транспортерів глюкози. При цьому посилюється транспорт глюкози всередину адипоцитів і міоцитів, де активуються процеси глікогенезу й гліколізу. Очевидно, що тіазолідиндіони діють лише за наявності інсуліну, тобто вони, як і метформін, «допомагають» інсуліну впливати на тканини організму. Слід зазначити, що тіазолідиндіони порівняно з метформіном більш істотно знижують інсулінорезистентність тканин, а от глюконеогенез в печінці пригнічують несуттєво.
Фармакокінетика
Усмоктування метформіну здебільшого відбувається в тонкому кишечнику, при змішуванні з їжею цей процес уповільнюється. У плазмі крові метформін практично не зв’язується з білками. Період напіввиведення з плазми крові (Т1/2) у метформіну відносно невеликий – лише 1,5-4 год. Метформін не метаболізується в печінці, тому екскреція відбувається із сечею в незміненому вигляді.
Тіазолідиндіони добре всмоктуються у ШКТ і майже повністю зв’язуються з білками плазми. Максимальна концентрація піоглітазону в крові досягається через 2-4 год, розиглітазону – вже через 1 год. Тіазолідиндіони метаболізуються в печінці, при цьому в піоглітазону відбувається формування активних метаболітів, за рахунок чого забезпечується більша тривалість дії. Незважаючи на те що розиглітазон виводиться переважно нирками, при легкому і середньому ступенях ниркової недостатності його можна призначати без корекції дози (табл. 2).
Місце в терапії
Подібно до інших пероральних ЦЗП, метформін і тіазолідиндіони застосовуються для лікування ЦД-2. Дія лікарських засобів цієї групи спрямована на подолання інсулінорезистентності організму пацієнта, тобто підвищення чутливості тканин до інсуліну. 
Метформін уважається препаратом вибору для початкової терапії у хворих на ЦД-2 з надмірною масою тіла (індекс маси тіла – понад 25 кг/м2), які не змогли за допомогою дієти і фізичних навантажень досягти компенсації захворювання. Висока ефективність метформіну була неодноразово доведена в багатьох великих дослідженнях, зокрема в UKPDS, результати якого показали, що сувора компенсація ЦД метформіном запобігає прогресуванню пізніх ускладнень ЦД-2 і подовжує тривалість життя пацієнтів. Монотерапія метформіном знижує рівень HbA1c приблизно на 1,5-2%, що свідчить про однакову ефективність ПСС і метформіну.
Лікування метформіном починають із невисоких доз (зазвичай 500 мг) під час або відразу після вечірнього прийому їжі (попри те що швидкість усмоктування сповільнюється, це дозволяє зменшити побічні ефекти), далі дозу поступово збільшують до 850 мг 2-3 рази на добу.
Метформін може використовуватися в комбінованій терапії разом з усіма групами пероральних ЦЗП. Найчастіше комбінують метформін із ПСС ІІ покоління при неможливості досягнення компенсації ЦД за допомогою тільки метформіну. Можливе комбіноване застосування метформіну й лікарських засобів групи меглітинідів.
Використання тіазолідиндіонів уважається найраціональнішим у поєднанні з метформіном, якщо монотерапія останнім не мала успіху, або в поєднанні з ПСС, якщо метформін неефективний чи протипоказаний у конкретного пацієнта (наприклад, через ниркову недостатність). Комбінована терапія тіазолідиндіонами з препаратами інсуліну також дозволяє покращити контроль захворювання (рівень HbA1c додатково знижується на 1%), причому на менших дозах інсуліну, в тих хворих, які до цього отримували монотерапію високими його дозами (понад 30 ОД/добу). Однак результати досліджень показали, що при поєднаному використанні з інсуліном значно збільшується ймовірність затримки рідини в організмі. У зв’язку з цим указану комбінацію лікарських засобів слід обережно призначати пацієнтам групи ризику щодо розвитку серцевої недостатності.
Метформін і тіазолідиндіони можуть з успіхом поєднуватися з лікарськими засобами, які порушують усмоктування вуглеводів у кишечнику (інгібіторами α-глюкозидази).
Крім того, хворим на ЦД-2 з ожирінням, які отримують інсулінотерапію, метформін іноді додатково призначають з метою зменшення інсулінорезистентності та запобігання подальшому збільшенню маси тіла.
Сьогодні метформін і тіазолідиндіони розглядаються як лікарські засоби, здатні запобігати розвиткові ЦД-2 або відкладати його початок. Використання метформіну для профілактики ЦД-2 в осіб з ожирінням і порушенням толерантності до глюкози вивчалося у великому рандомізованому дослідженні Diabetes Prevention Program (DPP). З’ясувалося, що на тлі прийому метформіну частота розвитку ЦД-2 була статистично значно нижчою порівняно з плацебо, але вищою порівняно з групою пацієнтів, які виконували інтенсивну програму фізичних навантажень і раціонального харчування. За даними рандомізованого дослідження Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRІ-POD), прийом троглітазону значною мірою знижував частоту розвитку ЦД-2 порівняно з плацебо у жінок, які мали гестаційний діабет в анамнезі. Хоча троглітазон уже не рекомендується для використання, результати зазначеного дослідження дозволяють припустити, що й інші тіазолідиндіони здатні запобігати розвиткові ЦД-2. Однак на сьогодні жодний пероральний ЦЗП не показаний для широкого застосування з метою профілактики цього захворювання.
Дотепер точаться дискусії щодо використання сенситайзерів при лікуванні синдрому полікістозу яєчників (СПКЯ) – однієї з найчастіших причин порушення менструального циклу й жіночого безпліддя. Патогенез цього захворювання безпосередньо пов’язаний із наявністю у пацієнток інсулінорезистентності. Саме тому застосування лікарських засобів, які підвищують чутливість тканин до інсуліну, при СПКЯ приводить до нормалізації менструальної функції, а також сприяє настанню овуляції, особливо в комбінації з кломіфеном. Нещодавно проведений метааналіз показав, що комбінована терапія метформіном та кломіфеном приводить до настання овуляції у 76% випадків, тоді як монотерапія кломіфеном – лише в 42%.
Слід зауважити, що, за даними виконаного в 2005 р. систематичного огляду, не існує переконливих доказів ефективності метформіну як лікарського засобу для лікування ожиріння або надмірної маси тіла, тому за відсутності супутнього ЦД-2 або СПКЯ його призначення з метою зменшення маси тіла не виправдане. 
Переносимість і побічні ефекти
Лікарські засоби, що підвищують чутливість тканин до інсуліну, на відміну від ПСС і препаратів інсуліну, не викликають гіпоглікемічних реакцій. Однак приблизно 10-20% пацієнтів на початку лікування метформіном скаржаться на неприємні відчуття з боку травної системи: погіршання апетиту, металічний присмак у роті, нудоту, дискомфорт в епігастральній ділянці, метеоризм і діарею. Симптоми диспепсії пояснюються сповільненням усмоктування глюкози в кишечнику, що призводить до посилення процесів бродіння. У більшості пацієнтів подібна симптоматика швидко минає. З метою попередження появи таких скарг лікування метформіном слід розпочинати з низьких доз, а прийом лікарських засобів здійснювати разом із їжею.
Метформін порушує всмоктування вітаміну В12, тому при тривалому прийомі в деяких хворих знижується концентрація цього вітаміну в сироватці крові, хоча В12-мегалобластна анемія внаслідок його використання виникає винятково рідко. Всмоктування природного комплексу, який складається з вітаміну В12 і внутрішнього фактора Касла, всередину епітеліоцитів тонкого кишечника є кальційзалежним процесом, тому для покращання абсорбції при зниженні концентрації вітаміну В12 у крові слід призначати всередину препарати кальцію. Контроль рівня вітаміну В12 у крові рекомендується проводити кожні 2-3 роки.
Проте найбільш загрозливим побічним ефектом метформіну традиційно вважається молочнокислий ацидоз. Це небезпечний для життя стан, спричинений нагромадженням лактату в організмі (виникає при його концентрації в плазмі понад 4 мекв/л). Причиною цього можуть бути стани, що супроводжуються гіперпродукцією лактату (гіпоксія, D-лактатацидоз) або характеризуються порушенням засвоєння лактату (гіпоперфузія тканин, печінкова недостатність, алкоголізм). У разі застосування бігуанідів зростає ризик розвитку молочнокислого ацидозу, оскільки бігуаніди, з одного боку, стимулюють продукцію лактату в м’язах, а з іншого – пригнічують глюконеогенез у печінці, при цьому лактат поряд з аланіном належить до основних субстратів указаного процесу. Летальність при справжньому лактатацидозі може сягати 50%. Як зазначалося вище, висока частота виникнення молочнокислого ацидозу стала причиною заборони фенформіну – лікарського засобу групи бігуанідів.
Фармакокінетика метформіну має низку переваг перед такою фенформіну: по-перше, метформін значно меншою мірою нагромаджується у м’язах, а по-друге, він має короткий Т1/2. Якщо за фізіологічних умов концентрація лактату в плазмі становить 0,5-1,5 ммоль/л, то на тлі прийому метформіну в пацієнтів без супутніх протипоказань вона не перевищує 2 ммоль/л, тоді як для розвитку лактатацидозу необхідно не менше 4 ммоль/л.
Проведений у 2002 р. систематичний огляд 176 досліджень дозволив дійти висновку, що ймовірність молочнокислого ацидозу серед хворих на ЦД-2 при застосуванні звичайних доз метформіну не вища, ніж при прийомі інших пероральних ЦЗП. Таким чином, на тлі вживання метформіну в більшості випадків виникає не метформініндукований, а метформінасоційований лактатацидоз, пов’язаний насамперед з будь-яким соматичним захворюванням. Ось чому перед призначенням метформіну необхідно уважно обстежити пацієнта з метою виключення протипоказань для застосування цього лікарського засобу. Розвиток лактатацидозу за відсутності будь-яких провокуючих факторів можливий, вочевидь, тільки при тривалому передозуванні метформіну. 
На тлі прийому метформіну рекомендують визначати рівень лактату в крові двічі на рік, хоча на практиці такий частий контроль у більшості хворих невиправданий. Підвищення рівня лактату в крові нерідко спостерігається при значній фізичній активності, а також унаслідок порушення умов забору і преаналітичної підготовки проб (використання джгута, тривале зберігання зразків крові в теплі). У разі раптової появи болю в м’язах при прийомі метформіну його необхідно відразу відмінити й визначити рівень лактату в крові.
Застосування тіазолідиндіонів асоціюється з розвитком інших побічних ефектів. Троглітазон – перший лікарський засіб цієї групи – через виражену гепатотоксичність було знято з виробництва. Багато спеціалістів уважають, що інші тіазолідиндіони не мають гепатотоксичності, оскільки в контрольованих клінічних дослідженнях частота підвищення рівня аланінамінотрансферази (АлТ) на тлі терапії тіазолідиндіонами не відрізнялася від аналогічного показника на фоні прийому інших пероральних ЦЗП. При цьому гепатотоксичність троглітазону пов’язують із наявністю в його молекулі токоферольного кільця, що відсутнє в розиглітазону й піоглітазону.
Разом із тим натепер зареєстровано кілька випадків розвитку гострої печінкової недостатності, гепатиту та ізольованого підвищення рівня АлТ на фоні терапії піоглітазоном і розиглітазоном. Через це перед призначенням тіазолідиндіонів слід оцінювати функцію печінки. За наявності клінічних ознак активного захворювання печінки або рівня АлТ, що перевищує верхню межу норми в 2,5 разу, від використання тіазолідиндіонів варто втриматися.
Упродовж першого року прийому тіазолідиндіонів потрібно регулярно (зазвичай кожні 2-3 міс) визначати рівень АлТ у сироватці крові. При невеликому початковому підвищенні рівня АлТ (до 2,5 разу від верхньої межі норми) необхідний більш частий його контроль.
Якщо в процесі лікування рівень АлТ утричі перевищує верхню межу норми, рекомендовано повторити аналізи і при аналогічному результаті припинити прийом лікарського засобу. У разі появи жовтяниці препарат також відміняють.
На противагу метформіну, тіазолідиндіони призводять до збільшення маси тіла. Це явище має дозо- і часозалежний характер. Варто підкреслити, що збільшення маси тіла спостерігається як на тлі монотерапії тіазолідиндіонами, так і при їхньому поєднанні з ПСС або інсуліном, причому в останньому разі маса тіла збільшується найсуттєвіше. Природа цього феномену повністю не з’ясована. З одного боку, компенсація ЦД усуває глюкозурію і збільшує реальну калорійність їжі, що закономірно зумовлює зростання маси тіла. З іншого боку, відмічаються проліферація нових адипоцитів і перерозподіл жирової тканини в бік збільшення підшкірного «депо». Однак, імовірно, найвагомішою причиною збільшення маси тіла є затримка рідини в організмі.
Справді, затримка рідини вважається частим побічним ефектом тіазолідиндіонів. Вона сприяє не тільки збільшенню маси тіла, але й виникненню периферичних набряків, серцевої недостатності (СН), а також анемії внаслідок гемодилюції.
Набряки стоп на тлі монотерапії тіазолідиндіонами розвиваються у 3-5% хворих. При застосуванні цих лікарських засобів у комбінації з іншими пероральними ЦЗП частота периферичних набряків ще більше зростає. У разі одночасного призначення тіазолідиндіонів з інсуліном частота периферичних набряків становить приблизно 13-16%. При розвитку периферичних набряків на тлі терапії тіазолідиндіонами слід насамперед виключити СН та інші можливі причини виникнення набряків (нефротичний синдром, терапія дигідропіридиновими антагоністами кальцію). За необхідності для лікування набряків стоп, спричинених тіазолідиндіонами, використовують діуретики.
Частота розвитку СН на тлі монотерапії тіазолідиндіонами становить менше 1%. Водночас при поєднанні тіазолідиндіонів з інсулінотерапією вона зростає до 2-3% порівняно з 1% на тлі монотерапії інсуліном. При розвитку СН на фоні терапії тіазолідиндіонами слід ретельно обміркувати необхідність їх подальшого застосування в конкретного пацієнта. Якщо у хворого до цього відзначалася дисфункція лівого шлуночка, тіазолідиндіони обов’язково відміняють.
Слід зауважити, що розиглітазон і піоглітазон у відповідних дозах майже однаковою мірою призводять до згаданих побічних ефектів, хоча прямі порівняльні дослідження не проводилися. Нещодавно опубліковано дані стосовно підвищення ризику виникнення серцево-судинних ускладнень при застосуванні розиглітазону серед хворих на ЦД-2.
За наявності факторів ризику розвитку СН стартова доза піоглітазону становить 15 мг/добу. Збільшувати дозу до оптимальної необхідно під суворим контролем для виявлення можливих ознак СН.
Факторами ризику розвитку СН є систолічна або діастолічна дисфункція в анамнезі, попередній інфаркт міокарда чи ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, гіпертрофія лівого шлуночка, значні ураження мітрального або аортального клапана, вік понад 70 років, тривалий анамнез ЦД (понад 10 років), попередні набряки чи лікування діуретиками на початку терапії тіазолідиндіонами, розвиток набряків або збільшення маси тіла на фоні терапії тіазолідиндіонами, супутня інсулінотерапія, хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну крові понад 175 мкмоль/л).
Якщо у хворого відмічається СН І-ІІ функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (New York Heart Association – NYHA), лікування тіазолідиндіонами слід розпочинати з мінімальних доз – 15 мг піоглітазону.
Протипоказання
Протипоказаннями для використання всіх лікарських засобів, що підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну, є ЦД типу 1, вагітність і лактація.
Крім того, протипоказанням для призначення метформіну є всі фактори, що сприяють розвитку молочнокислого ацидозу:
• хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну крові понад 130 мкмоль/л);
• СН;
• захворювання печінки;
• зловживання алкоголем;
• тяжкий стан організму, який супроводжується гіпоксією і/або ацидозом (шок будь-якого генезу, гострий інфаркт міокарда, інсульт, сепсис, дихальна недостатність, виражена анемія, тяжке інфекційне захворювання, гангрена);
• оперативне втручання;
• вік понад 80 років.
Тіазолідиндіони протипоказані при СН ІІІ і IV класів за NYHA, а також при рівні АлТ вище за верхню межу норми в 2,5 разу.
Застереження
Оскільки метформін і, ймовірно, тіазолідиндіони за рахунок зниження інсулінорезистентності сприяють настанню овуляції у жінок з безпліддям, спричиненим СПКЯ, при призначенні цих лікарських засобів рекомендується використовувати контрацептивні засоби, якщо пацієнтка не планує вагітність.
Сьогодні за ризиком застосування під час вагітності піоглітазон і розиглітазон належать до класу С, а метформін – до класу В. Використання їх для лікування гестаційного діабету не рекомендується. Якщо жінка приймала ці лікарські засоби до настання вагітності, замість них слід призначити інсулінотерапію.
Взаємодія
Незважаючи на те що метформін не викликає гіпоглікемії, при поєднаному його використанні з ПСС та інсуліном ризик гіпоглікемії зростає.
Циметидин конкурентно інгібує секрецію метформіну в канальцях нирок, тому нирковий кліренс метформіну при поєднаному прийомі з циметидином уповільнюється. При цьому посилюється гіпоглікемізуюча дія метформіну, відтак при комбінованій терапії разом з ПСС або інсуліном ризик гіпоглікемії зростає ще більше. Впливу інших блокаторів Н2-гістамінових рецепторів на кліренс метформіну не відзначено.
Відомо, що контрастні речовини, які вводяться внутрішньовенно при артеріографії, можуть призводити до гострої ниркової недостатності з олігурією в пацієнтів із початковою стадією ураження нирок. Для запобігання розвитку на цьому фоні лактатацидозу слід відмінити метформін за 48 год до ангіографії та відновити його прийом лише через 48 год після завершення процедури.
У сучасній літературі відсутні вірогідні дані про взаємодію піоглітазону й розиглітазону з іншими лікарськими засобами.

Засоби, що порушують усмоктування вуглеводів у кишечнику
Розробка цієї групи лікарських засобів розпочалася наприкінці 1960-х років. Ідея полягала в тому, аби блокувати дію особливих ферментів кишечника – α-глюкозидаз. Дисахариди й олігосахариди в кишечнику не абсорбуються, однак під дією α-глюкозидаз розщеплюються до моносахаридів, які можуть усмоктуватися. Перші інгібітори α-глюкозидаз, отримані з пшеничного борошна, діяли тільки на панкреатичну α-амілазу, тому клінічний ефект був виражений слабо. Через деякий час із культури Actinoplanes utahensis було виділено псевдотетрасахарид, котрий у подальшому отримав назву акарбози. Другим лікарським засобом, упровадженим у широку клінічну практику, став міглітол – похідне дезоксинойриміцину, яке за структурою можна віднести до моносахаридів.
Механізм дії та фармакологічні ефекти
Механізм дії інгібіторів α-глюкозидаз передусім пов’язаний з їхнім впливом на ферменти, розміщені в ентероцитах. Акарбоза та міглітол оборотно й конкурентно інгібують α-глюкозидази, глюкамілазу, сукразу, декстриназу, мальтазу і лише незначною мірою α-амілазу (акарбозу) та лактазу (міглітол). Завдяки фармакокінетичним особливостям цих лікарських засобів їхня дія здебільшого відбувається у верхній частині тонкого кишечника. У дистальній його частині здатність інгібувати α-глюкозидази послаблюється, в результаті чого неперетравлені оліго- і дисахариди розщеплюються на моносахариди та всмоктуються всередину ентероцитів. Отже, під дією інгібіторів α-глюкозидаз уповільнюються процеси ферментування складних вуглеводів і, як наслідок, зменшується швидкість усмоктування продуктів цього процесу (моносахаридів). Саме тому не відбувається різкого підвищення рівня глікемії після їди. На процес усмоктування простих вуглеводів (глюкози, фруктози) як акарбоза, так і міглітол не впливають, тому антигіперглікемізуюча дія інгібіторів α-глюкозидаз проявляється тільки при переважному споживанні складних вуглеводів (продуктів, що містять крохмаль, а також декстринів і дисахаридів).
Фармакокінетика
Інгібітори α-глюкозидаз діють безпосередньо в тонкому кишечнику. Тому лише 2% від застосованої дози акарбози всмоктується і потрапляє в системний кровоток, а основна її частина зрештою розщеплюється мікроорганізмами, які населяють тонкий кишечник. Міглітол, навпаки, повністю всмоктується у проксимальній частині тонкого кишечника. Т1/2 міглітолу й акарбози становить близько 2 год, елімінація здійснюється нирками.
Місце в терапії
Лікарські засоби, що порушують усмоктування вуглеводів у кишечнику, застосовуються для лікування ЦД-2 здебільшого в комбінації з іншими пероральними ЦЗП. При цьому використовується здатність інгібіторів α-глюкозидаз ефективно знижувати постпрандіальну глікемію, а корекція рівня глікемії натще зазвичай досягається за допомогою ПСС або метформіну. На тлі прийому інгібіторів α-глюкозидаз фармакокінетика ПСС і метформіну не змінюється. Інгібітори α-глюкозидаз можна також поєднувати з інсулінотерапією. 
Інтерес до застосування лікарських засобів цієї групи посилився після опублікування результатів подвійного сліпого дослідження STOP-NIDDM, в ході якого акарбоза істотно знижувала ризик розвитку ЦД-2 в осіб з надмірною масою тіла і порушенням толерантності до глюкози. Проте офіційно акарбозу не рекомендовано для профілактики ЦД-2.
Переносимість і побічні ефекти
Побічні ефекти інгібіторів α-глюкозидаз не можна назвати небезпечними, однак вони досить часто є причиною відміни лікарських засобів. Унаслідок дії препарату в товстий кишечник надходить значна кількість вуглеводів. Тут вони зазнають процесів бродіння з утворенням великої кількості газів. Через це в пацієнтів часто виникають метеоризм і діарея. Вираженість побічних ефектів можна зменшити, якщо розпочинати терапію з невисоких доз і збільшувати їх поступово. Лікарські засоби необхідно приймати не розжовуючи, з невеликою кількістю рідини, безпосередньо до або під час їди.
На тлі лікування інгібіторами α-глюкозидаз гіпоглікемія не розвивається, однак якщо вона виникає з іншої причини (наприклад, унаслідок передозування ПСС), то лікарські засоби цієї групи можуть суттєво сповільнювати всмоктування вуглеводів, які приймаються всередину для корекції гіпоглікемії. Іншими словами, незважаючи на прийом вуглеводів (цукру, борошняних виробів) усередину, гіпоглікемія може посилюватися. В такій ситуації для корекції гіпоглікемії пацієнт має споживати продукти, які містять просту глюкозу (солодкі негазовані напої) або таблетовану.
У хворих, які приймають акарбозу, особливо у високих дозах, інколи виявляється підвищення активності АлТ і аспартатамінотрансферази (АсТ), однак досі не з’ясовано, з якої саме причини. З огляду на це в перший рік прийому інгібіторів α-глюкозидаз потрібно регулярно (як правило, кожні 3 міс) визначати активність АлТ і АсТ у сироватці крові. При підвищенні активності ферментів необхідно знижувати дозу лікарських засобів. За стійкого підвищення активності АлТ і АлТ слід розглянути питання про доцільність подальшого використання інгібіторів α-глюкозидаз.
Протипоказання
Протипоказання для призначення лікарських засобів, що підвищують секрецію інсуліну, включають вагітність, лактацію, хронічні захворювання кишечника, гострі та хронічні гепатити й панкреатити, а також вік до 18 років.
Застереження
При вагітності та грудному вигодовуванні використання інгібіторів α-глюкозидаз недоцільне. Безпечність і ефективність застосування цих лікарських засобів у дітей не вивчено.
Взаємодія
Ефективність інгібіторів α-глюкозидаз може знижуватися при поєднаному застосуванні з лікарськими засобами, які містять травні ферменти.
Таким чином, сучасна вітчизняна діабетологія має повний арсенал терапевтичних засобів для лікування ЦД типу 2, включаючи найновіші пероральні цукрознижувальні препарати, а також засоби самоконтролю глікемії та програми навчання хворих. Усе це дозволяє забезпечити достатній глікемічний контроль і високу якість життя пацієнтів, а також запобігти розвиткові тяжких хронічних ускладнень захворювання. 

Література
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. – М.: Медицина, 2005. – С. 177-185.
2. Devis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes. J Diabetes Compl 2004; 18: 367-376.
3. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 370 (9593): 1129-1136. 
4. Muller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug amaryl. Mol Med 2000; 6: 907-933.
5. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356 (24): 2457-2471.
6. Rosak C. The pathophysiologic basis of efficacy and clinical experience with the new oral antidiabetic agents. J Diabetes Compl 2002; 
16: 123-132.
7. Sicree R., Shaw J., Zimmet P. The global burden of diabetes. In: Gan D., ed. Diabetes Atlas, 2nd ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2003. – P. 15-71.
8. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853.

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип