сховати меню
Розділи: Огляд

Коррекция гиперхолестеринемии в клинической практике: ингибиторы PCSK9 – новое направление в гиполипидемической терапии


сторінки: 5-14

В.А. Чернышов, д.мед.н., ведущий научный сотрудник отдела популяционных исследований, Ю.С. Рудык, д.мед.н., заведующий отделом клинической фармакологии и фармакогенетики неинфекционных заболеваний ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков


Обзор посвящен актуальной проблеме клинической липидологии – блокаде пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – фермента, играющего ключевую роль в метаболизме липопротеидов низкой плотности путем посттранскрипционной регуляции рецепторов к этим липопротеидам.

Рассматриваются вопросы биологических характеристик PCSK9, ее роль в атерогенезе и риске кардиоваскулярных событий, а также влияние статинотерапии на PCSK9. Обсуждается новый класс гиполипидемических препаратов – ингибиторы PCSK9, их некоторые фармакокинетические и фармакодинамические свойства, гиполипидемические эффекты при семейной гиперхолестеринемии, у лиц с высоким кардиоваскулярным риском и дислипидемией, влияние ингибиторов PCSK9 на исходы сердечно-сосудистых заболеваний. Уделено внимание вопросам безопасности применения ингибиторов PCSK9 в клинической практике, показаниям к назначению этого нового класса гиполипидемических препаратов.

Ключевые слова: пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), рецептор к липопротеидам низкой плотности, моноклональные антитела к PCSK9, кардиоваскулярный риск, холестерин липопротеидов низкой плотности.

Как известно, существуют факторы риска, вносящие определенный вклад в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Одним из них является нарушение обмена холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – гиперхолестеринемия (ГХС). В настоящее время показатели содержания ХС и липопротеидов рассматриваются в рамках комплексной оценки кардиоваскулярного риска (КВР). В соответствии с рекомендациями ESC/EAS 2016 г. (European Society of Cardiology – Европейского общества кардиологов / European Atherosclerosis Society – Европейского общества атеросклероза) по диагностике и лечению дислипидемий, уровень общего холестерина необходимо исследовать для оценки общего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при использовании шкалы SCORE (шкалы для определения суммарного сердечно-сосудистого риска). Измерение уровня ХС ЛПНП также рекомендуется экспертами в качестве основного показателя липидного обмена при проведении скрининга, оценке КВР, диагностике и лечении нарушений липидного обмена. В качестве основной мишени гиполипидемической терапии (ГЛТ) были определены целевые значения ХС ЛПНП. Так, для пациентов с очень высоким КВР рекомендуется целевой уровень ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) или снижение показателя по меньшей мере на ≥ 50% при исходном значении 1,8-3,5 ммоль/л (70-135 мг/дл). Для больных с высоким КВР рекомендуемый целевой уровень ХС ЛПНП составляет < 2,6 ммоль/л, или предполагается снизить показатель по меньшей мере на ≥ 50% при исходном значении 2,6-5,2 ммоль/л (100-200 мг/дл). У лиц с умеренным и низким КВР целевой уровень ХС ЛПНП должен поддерживаться на уровне < 3,0 ммоль/л (< 115 мг/дл) (ІІа, С)1.

1Здесь и далее по тексту в скобках указываются класс рекомендаций и уровень доказательности.

В руководстве ESC/EAS (2016) по диагностике и лечению дислипидемий уделено отдельное внимание ведению пациентов с устойчиво высокими уровнями ХС ЛПНП на фоне изменения образа жиз-ни и монотерапии статином в максимальной рекомендованной переносимой дозе.

В этом случае показана комбинированная ГЛТ статином и ингибитором абсорбции ХС эзетимибом (ІІа, В). Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг/сутки и может приниматься утром или вечером независимо от приема пищи. Если на фоне такой комбинированной терапии сохраняется высокий уровень ХС ЛПНП, можно рассматривать возможность применения новых препаратов из группы ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) (рекомендации ESC/EAS, 2016). PCSK9 играет фундаментальную роль в метаболизме ЛПНП путем посттранскрипционной регуляции рецепторов к ЛПНП [16].

История изучения роли PCSK9 в липидном обмене и метаболизме ХС началась с 2003 г., когда независимыми группами исследователей в Париже и Монреале были идентифицированы семьи пациентов с аутосомно-доминантной ГХС и высоким КВР вследствие мутаций, повышающих экспрессию гена PCSK9 [4]. Дальнейшие исследования показали, что наличие мутаций, подавляющих экспрессию этого гена, сопровождается снижением КВР вследствие уменьшения содержания в сыворотке крови ХС ЛПНП [36, 39]. Эти ключевые открытия послужили стимулом к интенсивному изучению биологии и генетики PCSK9 и разработке влияющих на нее терапевтических препаратов.

PCSK9 представляет собой белок, который в норме связывается с рецепторами к ЛПНП на клеточной поверхности, что приводит к деградации последних и, как следствие, к сохранению уровней ХС ЛПНП в крови. Повышенные плазменные уровни или повышенная активность PCSK9 снижают экспрессию рецепторов к ЛПНП и повышают плазменную концентрацию ХС ЛПНП. И наоборот, низкие уровни или низкая активность PCSK9 связаны с более низким содержанием ХС ЛПНП в плазме крови [17].

Биологическая характеристика PCSK9

вверх

PCSK9 преимущественно вырабатывается в печени, кишечнике и почках и синтезируется как предшественник с молекулярной массой 75 кДа, претерпевающий в дальнейшем аутокаталитическое расщепление в эндоплазматическом ретикулуме с образованием зрелой формы белка, секретируемого в кровоток в виде гетеродимера. После секреции в кровоток PCSK9 циркулирует в плазме крови в двух различных молекулярных формах: одна из них с молекулярной массой 62 кДа является наиболее активной и преимущественно присутствует в ЛПНП [17], другая – с молекулярной массой 55 кДа, образующаяся в результате расщепления зрелой PCSK9 фурином, считается менее активной и преимущественно присутствует в крово­токе в соединении с аполипопротеидом В (АпоВ) [47]. Зрелая PCSK9, непосредственно связываясь с рецептором к ЛПНП, вызывает внутри­клеточную рецепторную деградацию по эндосомальному/лизосомальному пути. В одном из исследований сделано предположение, что PCSK9 может непосредственно влиять на внутриклеточную деградацию рецептора к ЛПНП на этапе достижения им клеточной поверхности [48].

Мутации гена PCSK9, вызывающие увеличение продукции и/или функциональной активности белка, обнаруживаются у 1-3% лиц с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) и ассоциируются с ранним началом ССЗ. И наоборот, мутации, способствующие снижению продукции и/или активности PCSK9, сопровождаются уменьшением сывороточной концентрации ХС ЛПНП и ассоциируются со значительным снижением КВР. Идентифицированы отдельные лица, у которых в плазме крови уровни PCSK9 не определяются. Несмотря на чрезвычайно низкое содержание в крови ХС ЛПНП, они здоровы, не имеют нарушений репродуктивной и когнитивной функций. Приведенные данные легли в основу рационального, безопасного и эффективного применения ингибиторов PCSK9 в снижении уровня ХС ЛПНП и КВР [16].

Статинотерапия и PCSK9

вверх

Сегодня статины являются самыми назначаемыми гиполипидемическими препаратами. Они понижают плазменные уровни ХС ЛПНП за счет подавления активности 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы – ключевого фермента в синтезе ХС. Подавление внутриклеточного синтеза ХС уменьшает содержание последнего в клетке и повышает интенсивность транскрипции рецепторов к  ЛПНП на поверхности клеточной мембраны, стимулируя тем самым клиренс ЛПНП. Стимуляция рецепторов к ЛПНП в результате подавления внутриклеточного синтеза ХС опосредуется механизмами, зависящими от стеролового регуляторного связанного с протеином элемента 2 типа (SREBP2). Обнаружено, что SREBP2 также отвечает за стимуляцию экспрессии PCSK9. Отсюда следует, что опосредованная SREBP2 механизмом стимуляция PCSK9 должна снижать эффективность статинотерапии [45].

Современная догма «холестериновой гипотезы» состоит в том, что влияние сниженного ХС ЛПНП на КВР не зависит от механизма снижения этого показателя липидного обмена [12]. Подавление продукции и активности PCSK9 с помощью моноклональных антител может помочь в достижении целевого уровня ХС ЛПНП и снижении КВР у лиц с ГХС как при монотерапии антителами, так и при использовании их в сочетании со статинами. Опубликованные результаты исследования IMPROVE-IT (the Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) позволяют заключить, что добавление к статинам эзетимиба позволяет более эффективно снизить уровни ХС ЛПНП и частоту кардиоваскулярных событий (КВС) в сравнении с монотерапией статинами [10]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что другие липидснижающие средства, действующие без подавления 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы, могут также улучшить кардио­васкулярный прогноз.

Сегодня активно обсуждаются механизмы действия, эффективность и безопасность использования в клинической практике ингибиторов PCSK9: алирокумаба (программа Odissey), эволокумаба (программа Proficio) и бокоцизумаба (программа Spire) [6, 9, 40]. Тем не менее, несмотря на эффективность антител к PCSK9 в снижении ХС ЛПНП и их безупречный профиль безопасности, остаются открытыми три центральных вопроса, касающиеся эффектов этих препаратов и механизма их действия [7]:

1) Проявляется ли эффект блокады антителами в течение нескольких минут после инъекций? Правомерность этого вопроса объясняется тем, что комплекс «PCSK9-ЛПНП-рецептор» образуется всего лишь за несколько минут, в то время как деградация ЛПНП-рецепторов занимает несколько часов.

2) Каковы фармакокинетические и фармакодинамические характеристики комплекса «антитело-антиген»? Важность этого вопроса состоит в том, что определенная часть комплекса «антитело-антиген» оседает на липопротеидах, клиренс которых приводит к совместной элиминации иммунных комплексов по известным механизмам.

3) Снижают ли моноклональные антитела к PCSK9 риск дестабилизации атеросклеротической бляшки и КВС? Этот вопрос исходит из того, что блокада PCSK9 не только снижает уровни ХС ЛПНП, но и прекращает действие PCSK9 в самой бляшке.

Ингибиторы PCSK9: некоторые фармакокинетические и фармакодинамические свойства

вверх

Большинство коммерческих имеющихся на фармакологическом рынке антител назначаются внутривенно, подкожно (п/к) или внутримышечно. Системная абсорбция, наступающая вскоре после подкожных и внутримышечных инъекций, является результатом попадания антител в лимфу или их диффузии в проксимальные кровеносные сосуды. Абсорбция после п/к инъекции проходит более медленно, и время, необходимое для достижения пика концентрации антител в крови, составляет от 2 до 8 дней, с абсолютной биодоступностью 50-100%. В отличие от низкомолекулярных лекарств, которые выводятся из организма печенью и почками, моноклональные антитела и иммунные комплексы покидают кровеносное русло различными путями, включая механизмы жидкостнофазового пиноцитоза и рецепторно опосредованного эндоцитоза в фагоцитах. Фагоциты, как известно, играют ключевую роль в элиминации эндогенных иммуноглобулинов G (IgG) [11].

Сообщается, что среднее время полужизни моноклональных антител к PCSK9 составляет 2,5-3 дня, а элиминация комплекса «PCSK9 – моноклональное антитело» осуществляется по механизму опо­средованной PCSK9 деградации ЛПНП-рецеп­тора (эндосомально-лизосомальным путем) [3]. Сегодня стало возможным создание антител без лизосомально опосредованной деградации с пролонгированным до 6 дней периодом полужизни, а отсюда – и более продленным гипохолестеринемическим эффектом [3, 19].

В клинической практике п/к применяются три препарата моноклональных антител против PCSK9:

  • алирокумаб (продукт компании Regeneron/Sanofi);
  • эволокумаб (производство компании Amgen);
  • бокоцизумаб (препарат компании Pfizer).

Первая фаза исследования с участием 60 здоровых добровольцев с уровнем ХС ЛПНП > 95 мг/дл (2,45 ммоль/л), не получавших ГЛТ, ставила целью сравнить фармакокинетику и фармакодинамику алирокумаба в зависимости от места п/к инъек­ции (живот, плечо и бедро). Было продемонстрировано, что фармакокинетический и фармакодинамический профиль алирокумаба (75 мг) при подкожном введении, независимо от места инъекции, характеризуется полной утратой свободной PCSK9 (в результате соединения с антителами) между 3-м и 4-м днями после инъекции, а также последующим максимальным снижением содержания ХС ЛПНП к 15-му дню после введения препарата. Представленные результаты свидетельствуют в пользу возможности произвольного выбора места п/к инъекции алирокумаба пациентам, что может способствовать повышению комплаенса терапии [26]. Следующий этап 1-й фазы клинического исследования алирокумаба представил данные о том, что п/к введение 150 мг препарата снижало уровни свободной PCSK9 в крови в течение 10 дней, начиная с 1-го дня инъекции. После связывания PCSK9 с антителами наблюдалось увеличение ЛПНП-рецепторов на клеточной поверхности и повышение интернализации частиц ЛПНП вместе с ХС в их составе, что в конечном итоге привело к максимальному снижению ХС ЛПНП через 2 недели после инъек­ции алирокумаба [43]. Из результатов этих двух этапов 1-й фазы клинического исследования алирокумаба остается неясным, каким образом антитела покидают кровоток. Более того, поскольку большая часть PCSK9 связывается с ЛПНП, необходимо определить, влияет ли наличие частиц ЛПНП на аффинность связывания PCSK9 с моноклональными антителами. Остается неизвестным, находятся ли в плазме крови комплексы «ЛПНП-PCSK9-моноклональные антитела», и если да, то в какой степени эти комплексы влияют на клиренс антител и PCSK9.

PCSK9, атеросклероз и риск кардиоваскулярных событий

вверх

В ряде исследований последних лет выявлена корреляция между уровнями PCSK9 и показателями, непосредственно относящимися к прогрессированию атеросклероза. Так, у лиц с гетерозиготной СГХС высокие уровни PCSK9 ассоциировались с каротидным атеросклерозом (увеличенной толщиной интима-медиа сонных артерий) [18]. В когорте из 400 пациентов из Пакистана с хронической загрудинной болью, прошедших коронарную ангиографию, но не получавших ГЛТ, обнаружена корреляция между содержанием в крови PCSK9 и степенью коронарного стеноза, не зависевшая от уровней ХС ЛПНП или других кардиоваскулярных факторов риска [49]. В 2014 г. на научной сессии Американской ассоциации сердца было представлено сообщение, показавшее взаимосвязь уровня PCSK9 в сыворотке крови и количества некротической массы ядра коронарной атеросклеротической бляшки. В представленном исследовании уровни PCSK9 не коррелировали с размером атеросклеротической бляшки или степенью коронарного стеноза, что свидетельствует в пользу более значительной роли воспаления, а не содержания ХС ЛПНП в развитии некроза ядра бляшки [5].

Учитывая существующую взаимосвязь PCSK9 и атеросклероза, можно предположить, что подавление PCSK9 будет способствовать снижению риска развития атеросклероза и КВС. Данные экспериментальных исследований с ингибитором PCSK9 алирокумабом свидетельствуют о способности препарата уменьшать вовлечение моноцитов в атерогенез, увеличивать количество мышечных и коллагеновых элементов в структуре бляшки и уменьшать количество макрофагов в некротическом содержимом ядра бляшки [23].

Установлено, что PCSK9, выделенная из макрофагов, стимулирует развитие воспалительной реакции в атеросклеротической бляшке независимо от нарушений липидного обмена, а это, в свою очередь, позволяет предположить, что терапия с применением моноклональных антител против PCSK9 может оказать непосредственное локальное воздействие в атеросклеротической бляшке и приостановить ее дальнейшее развитие [15].

За исключением пациентов с непереносимостью статинов, подавление PCSK9 с помощью моноклональных антител целесообразно сочетать со статинотерапией в случаях недостижения целевых уровней ХС ЛПНП для потенцирования гипо­холестеринемического эффекта. Это прежде всего касается пациентов с СГХС, у которых вследствие высоких уровней ХС ЛПНП наблюдается ускоренное развитие атеросклероза с клинической манифестацией заболевания в молодом возрасте. Сообщается об успешном применении моноклональных антител против PCSK9 у лиц как с гетерозиготной, так и гомозиготной СГХС (мутации в гене рецептора к ЛПНП) [30, 31, 42]. PCSK9 имеет прогностическое значение у лиц с гетерозиготной СГХС, имеющих снижение функции ЛПНП-рецепторов вследствие мутаций, нарушающих транспорт рецептора к аппарату Гольджи (аллели D206Е и D154N), или мутаций, повреждающих рециркуляцию ЛПНП-рецептора к клеточной поверхности (аллель V408M) [25]. Так же, как и у лиц с не-СГХС, PCSK9 уменьшает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности фибробластов у больных с гетерозиготной СГХС, имеющих различные мутации в гене рецептора к ЛПНП. Отсюда следует, что терапия, направленная на подавление PCSK9, может оказаться полезной у пациентов с  гетерозиготной формой СГХС в отношении сердечно-сосудистых исходов. И наоборот, подавление PCSK9 у лиц с гомозиготной СГХС, не имеющих рецепторов к ЛПНП, не повлияет на кардио­васкулярный прогноз [25].

Опубликованы результаты двух исследований, в которых изучалось возможное влияние моноклональных антител к PCSK9 на частоту КВС [32, 37]. Назначение алирокумаба в дозе 150 мг п/к 1 раз в 2 недели у 2341 пациента с высоким КВР (уровень ХС ЛПНП > 70 мг/дл или > 1,81 ммоль/л), получавшего максимально переносимую дозу статина в сочетании с другими гиполипидемическими средствами, привело к снижению ХС ЛПНП на 61,9% через 24 недели от начала инъекций алирокумаба и к достижению целевых уровней ХС ЛПНП у 79,3% пациентов. Гипохолестеринемический эффект, состоявший в снижении ХС ЛПНП в среднем на 56% от исходного уровня, сохранялся спустя 78 недель от прекращения введения алирокумаба. Препарат также значительно снижал уровень холестерина не-липопротеидов высокой плотности (ХС не-ЛПВП) на 52,3%, содержание в крови АпоВ на 54%, общего холестерина – на 37,5%, липопротеида(а) (ЛП(а)) – на 25,6% и концентрации триглицеридов натощак – на 17,3%. Содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) повысилось на 4,6% за счет увеличения концентрации аполипопротеида А-І в частицах ЛПВП на 2,9%. Такая выраженная положительная динамика показателей липидного профиля под влиянием терапии алирокумабом ассоциировалась со снижением частоты крупных КВС на 48% [32].

В двух других открытых двойных слепых исследованиях по изучению оценки долгосрочного влияния терапии на снижение ХС ЛПНП (the Open-label Study of Long-term Evaluation against LDL cholesteRol) – OSLER-1 и OSLER-2 принимали участие 4465 больных с ГХС и различной коморбидной патологией. Назначение эволокумаба в дозе 140 мг п/к 1 раз в 2 недели или в дозе 420 мг однократно ежемесячно в дополнение к основной ГЛТ способствовало снижению содержания в крови ХС ЛПНП на 61%, ХС не-ЛПВП – на 52%, АпоВ – на 47,3%, общего холестерина – на 36%, триглицеридов – на 12,6%, ЛП(а) – на 25% и повышению концентрации ХС (на 7%) и аполипопротеида А-І (на 4,2%) в составе ЛПВП.

Терапия эволокумабом ассоциировалась со значительным снижением (на 50%) частоты КВС и, таким образом, доказала свое положительное влияние на кардиоваскулярный прогноз и снижение КВР. В обоих исследованиях назначение ингибиторов PCSK9 (алирокумаба и эволокумаба) было безопасным для жизни пациентов.

Тревогу у исследователей вызвал рост частоты нейрокогнитивных побочных эффектов [37], для проверки которого проводится нейрокогнитивная ветвь данного исследования (номер NCT 02207634). Кроме того, для получения более достоверных данных и доказательств влияния терапии моноклональными антителами к PCSK9 на кардиоваскулярный прогноз продолжается проведение четырех плацебо-контролируемых исследований (NCT 01764633, NCT 01663402, NCT 01975376 и NCT 019755389).

Ингибиторы PCSK9 в лечении семейной гиперхолестеринемии

вверх

Как алирокумаб, так и эволокумаб оказались высокоэффективными препаратами в лечении гетерозиготной СГХС. Данные исследования RUTHERFORD-2 (Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Fami­lial Hypercholesterolemia Disorder Study-2) cвиде­тель­ствуют о том, что терапия эволокумабом в дозе 140 мг п/к каждые 2 недели или 420 мг п/к 1 раз в месяц на фоне основной ГЛТ (статин + эзетимиб) приводит в сравнении с плацебо к выраженному гипохолестеринемическому эффекту: снижению ХС ЛПНП в среднем на 60-65% с достижением целевого уровня показателя (ниже 70 мг/дл или < 1,81 ммоль/л) у более чем 60% пациентов. Важной особенностью этого исследования было наличие выраженного гипохолестеринемического ответа на проводимое лечение независимо от мутаций, выявленных в гене рецептора к ЛПНП [31]. В исследованиях ODYSSEY-I и ODYSSEY-ІІ, в которых у пациентов с СГХС титровалась доза алирокумаба (от 75 до 150 мг п/к 1 раз в 2 недели в зависимости от снижения содержания ХС ЛПНП) выявлен аналогичный эволокумабу выраженный гипохолестеринемический ответ на проводимое лечение. В исследовании ODYSSEY HIGH familial hypercholesterolaemia даже у больных с тяжелой СГХС (уровни ХС ЛПНП > 200 мг/дл или > 5,0 ммоль/л) при лечении алирокумабом наблюдалось достижение целевого значения показателя (< 100 мг/дл или < 2,6 ммоль/л) у 57% трудно поддающихся терапии пациентов, получавших основной гиполипидемический препарат в максимально переносимой дозе [14].

Исследование ODYSSEY ESCAPE, целью которого было изучение влияния инъекций алирокумаба 150 мг каждые 2 недели на частоту выполнения процедуры афереза ЛПНП у больных с гетерозиготной СГХС, показало, что лечение алирокумабом достоверно (на 75%) снижает потребность в аферезе ЛПНП у лиц с гетерозиготной СГХС, не достигших рекомендованного целевого уровня ХС ЛПНП на предшествовавшей введению ингибитора PCSK9 ГЛТ. Авторы исследования пришли к заключению, что терапия алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 недели позволяет пациентам с гетерозиготной СГХС либо прекратить проведение процедуры афереза ЛПНП, либо уменьшить ее частоту. Поскольку процедура афереза ЛПНП является дорогостоящей (2500 долларов США за сессию), длительной (продолжительность 4 часа) и доступной лишь в нескольких медицинских центрах, использование ингибитора PCSK9 с целью уменьшения потребности в процедуре афереза у лиц с гетерозиготной СГХС является исключительно важным шагом вперед в лечении пациентов с высоким КВР [38].

Лечение гомозиготной СГХС, характеризующейся ранней манифестацией атеросклероза уже со второй декады жизни пациента, продолжает оставаться трудно разрешимой проблемой [8]. Сообщается, что назначение эволокумаба в дозе 420 мг п/к 1 раз в 2 недели 6 пациентам с дефектными рецепторами к ЛПНП сопровождалось снижением уровня ХС ЛПНП на 4-48% от исходного. У двух ЛПНП-рецептор негативных пациентов гипохолестеринемический ответ на введение препарата не наблюдался [42]. В условиях эксперимента обнаружено, что алирокумаб in vitro стимулирует экспрессию рецепторов к ЛПНП на поверхности фибробластов кожи пациентов с гомозиготной СГХС и дефектными рецепторами к ЛПНП, получавших статинотерапию. И наоборот, стимуляция экспрессии рецепторов не наблюдалась у рецептор-негативных пациентов [24]. В дальнейшем во второй части исследования TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities, Part B) c участием 49 пациентов с гомозиготной СГХС было показано, что эволокумаб, назначаемый в дозе 420 мг каждые 4 недели на протяжении 12 недель, по сравнению с плацебо способствовал снижению содержания ХС ЛПНП на 30,9% на фоне максимально переносимой ГЛТ без афереза ЛПНП [30]. У лиц с двумя различными дефектными аллелями гена рецептора к ЛПНП среднее снижение ХС ЛПНП было более выраженным (показатель снизился на 46,9% от исходного) [30].

Известно, что даже у пациентов с гомозиготной СГХС, отвечающих на ГЛТ, уровни ХС ЛПНП остаются значительно повышенными и в среднем составляют около 270 мг/дл или 7,0 ммоль/л вследствие унаследованных мутаций гена рецептора к ЛПНП, снижающих эффективность гиполипидемических вмешательств [38]. Так, в недавно завершившемся исследовании TAUSSIG (Trial Assessing long term Use of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders), включавшем больных с гомозиготной ГСХС, 95% из которых имели мутации в гене ЛПНП-рецептора, терапия эволокумабом способствовала снижению ХС ЛПНП всего лишь на 20-25% с его сохранением на протяжении 48-недельной терапии ингибитором PCSK9 [4]. Важно помнить, что гиполипидемический ответ на применение ингибиторов PCSK9 при гомозиготной СГХС можно ожидать у пациентов, у которых по крайней мере один из аллелей гена ЛПНП-рецептора не является рецептор-не­гативным.

С целью профилактики преждевременного атеросклероза, ассоциированного с СГХС, исключительно важным мероприятием является раннее ее выявление и инициация оптимальной терапии у детей и подростков. К сожалению, ни в одно из исследований с применением ингибиторов PCSK9 дети и подростки с СГХС не включались. С учетом важности изучения подавления PCSK9 у лиц более молодого возраста с наследственными нарушениями метаболизма ЛПНП начат отбор пациентов в исследование HAUSER-RCT (Trial Assessing Efficacy, Safety and Tolerability of PCSK9 Inhibition in Pediatric Subjects With Genetic LDL Disorders). В него планируется включить лиц в возрасте 10-17 лет с СГХС с целью оценки у них эффективности и безопасности применения эволокумаба [50].

Ингибиторы PCSK9 в коррекции нарушений липидного обмена у других категорий пациентов с высоким КВР

вверх

Как алирокумаб, так и эволокумаб интенсивно изучались у пациентов с установленным ССЗ или у лиц с другими сердечно-сосудистыми факторами риска с неадекватным контролем уровня ХС ЛПНП на фоне статинотерапии или другого варианта ГЛТ. В целом, во всех проведенных исследованиях выявлен выраженный гипохолестеринемический эффект указанных ингибиторов PCSK9, проявившийся у пациентов высокого КВР снижением содержания в крови ХС ЛПНП в среднем на 50-65% от исходного уровня с последующим сохранением указанного гиполипидемического эффекта в течение года [33, 41]. Результаты исследований в рамках программы ODYSSEY свидетельствуют о том, что добавление алирокумаба к статинотерапии обеспечивает более выраженный гипохолестеринемический эффект, чем добавление препарата к терапии эзетимибом или статинами в удвоенной дозе. Также обнаружено значительное снижение уровня ХС ЛПНП при добавлении алирокумаба к фенофибрату или эзетимибу в сравнении с плацебо. Выраженный гипохолестеринемический эффект алирокумаба наблюдался у пациентов с высоким КВР и смешанной дислипидемией, при которой повышенный уровень ХС ЛПНП сочетается с увеличением содержания в крови триглицеридов и снижением концентрации ХС в составе ЛПВП [41].

Как известно, статины и фибраты оказывают стимулирующее влияние на содержание PCSK9 в крови. Отсюда следует, что более интенсивная ГЛТ может снижать гипохолестеринемический эффект ингибиторов PCSK9. Для проверки этого предположения был проведен исчерпывающий анализ подгруппы пациентов, включавший более 4000 участников, вошедших в исследовательскую программу ODYSSEY, который показал, что интенсивная терапия статинами или не-статинами не снижала ответной реакции ХС ЛПНП на введение алирокумаба [21]. Аналогично, в исследовании LAPLACE-2 (LDL-C Assessment With Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Monochonal Antibody Inhibition Combined With Statin Therapy 2) не обнаружено различий в снижении ХС ЛПНП на терапию эволокумабом в подгруппах пациентов, находившихся на низкодозовой и высокодозовой статинотерапии [34]. Приведенные данные позволяют предположить, что при стабильных в клиническом отношении состояниях, независимо от дозы статина, принимаемой пациентом, существует резидуальный дополнительный 50%-й потенциал стимуляции ЛПНП-рецепторов, ассоциированный со статинотерапией, в случае параллельной статин-опосредованной стимуляции PCSK9. Этот резидуальный потенциал статинотерапии начинает проявляться уже при менее чем 5%-м снижении уровня PCSK9 под влиянием введения ее ингибитора у лиц с гетерозиготной СГХС и при наличии мутантного аллеля гена ЛПНП-рецептора [44].

Непереносимость статинов

Пациенты с непереносимостью статинов представляют собой группу лиц высокого КВР. Оценка гиполипидемических эффектов ингибиторов PCSK9 у пациентов, получавших эзетимиб в связи с непереносимостью статинов, была дана в двух исследованиях ODYSSEY ALTERNATIVE (алирокумаб + эзетимиб) и GAUSS-2 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects-2) (эволокумаб + эзетимиб). В обоих исследованиях по сравнению с монотерапией эзетимибом получен более выраженный гипохолестеринемический эффект (снижение уровня ХС ЛПНП на 55-60%) в группах комбинированной ГЛТ. В обоих исследованиях при введении ингибиторов PCSK9 не зарегистрированы мышечные симптомы в виде миалгии или мышечной слабости [4, 46].

Ингибиторы PCSK9 и другие липопротеиды крови человека

вверх

Результаты исследований in vitro и на лабораторных животных in vivo свидетельствуют о том, что подавление PCSK9 вызывает как уменьшение лизосомальной деградации рецепторов к ЛПНП, так и повышение рецепторной рециркуляции, приводящей к улучшению чувствительности ЛПНП-рецепторов на поверхности гепатоцитов и ускорению клиренса частиц ЛПНП вместе с ХС и АпоВ в их составе [39]. Этот механизм был подтвержден в исследованиях у человека, и было, в частности, показано, что опосредованное подавлением PCSK9 снижение содержания АпоВ в липопротеидах промежуточной плотности и ЛПНП объясняется повышенной скоростью фракционного катаболизма преимущественно ЛПНП [4].

Хорошо известно, что повышенное содержание в крови ЛП(а) является существенным фактором риска ускоренного развития атеросклероза и его клинических проявлений (инфаркта миокарда, аортального клапанного стеноза и ишемического инсульта) [20, 22]. Поскольку содержание ЛП(а) рефрактерно к мероприятиям по модификации образа жизни и статинотерапии, сегодня идет активный поиск препаратов, способных повлиять на эту атеротромбогенную частицу. Сообщается, что ингибиторы PCSK9 способны снизить уровень ЛП(а) в сыворотке крови в среднем на 25-30% от исходного значения показателя [13, 29]. Меха­низм катаболизма ЛП(а) in vivo и влияния на этот процесс PCSK9 остается спорным, а исследования in vitro, проведенные в последние годы, опровергли существующую точку зрения о неучас­тии ЛПНП-рецепторов в катаболизме ЛП(а). Опубликованные данные свидетельствуют, что в условиях подавления PCSK9, при котором снижаются уровни ХС ЛПНП за счет улучшения чувствительности ЛПНП-рецепторов, ЛП(а) вполне может оказаться в роли лиганда для ЛПНП-рецептора вследствие структурной гомологии его молекулы с молекулой ЛПНП и, таким образом, может быть подвергнут катаболизму и клиренсу [35]. Более обоснованных доказательств следует ожидать от исследований in vivo. Логично предполагать, что опосредованное подавлением PCSK9 снижение уровня ЛП(а) может быть следствием уменьшения образования этого липопротеида за счет дефицита АпоВ, необходимого для связывания с молекулой аполипопротеида (а). Дефицит АпоВ в условиях подавления PCSK9 возникает, вероятно, вследствие резкого снижения содержания в крови частиц ЛПНП, обогащенных АпоВ [4].

Безопасность применения ингибиторов PCSK9

вверх

Эффективность, безопасность и переносимость являются ключевыми вопросами любой новой медикаментозной терапии. На основании данных исследований, проведенных с применением ингибиторов PCSK9, алирокумаб и эволокумаб отнесены к препаратам с благоприятным профилем безопасности, включая одинаковую частоту кожных реакций в местах их инъекций (≈5%). Анализ данных исследования ODYSSEY LONG TERM свидетельствует об отсутствии роста частоты побочных эффектов, ассоциирующихся с достижением очень низкого уровня ХС ЛПНП (< 25 мг/дл или < 0,65 ммоль/л) [33]. Снижение уровня ХС ЛПНП, наблюдаемое в исследовании OSLER, также не сопровождалось ростом ассоциированных с ним побочных эффектов [37].

Возможность вызывать нейрокогнитивные побочные эффекты, ассоциирующиеся со снижением ХС ЛПНП по аналогии со статинами, проверяется сегодня экспертами Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, США), мониторирующими продолжающиеся клинические исследования с применением ингибиторов PCSK9. С целью выявления нейрокогнитивных побочных эффектов этого нового класса гиполипидемических препаратов проводится тестирование пациентов с помощью специально разработанных анкет-тестов. Анализ данных исследования EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence on cogNitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects) и подисследования FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 inhibitors In subjects with Elevated Risk) не представил доказательств нейрокогнитивных нарушений, ассоциирующихся с введением эволокумаба или приемом статинов [28]. Более того, важно помнить, что моноклональные антитела к PCSK9 представляют собой крупные молекулы, не способные проникать через гематоэнцефальный барьер.

Поскольку у большинства пациентов с высоким КВР назначение ингибиторов PCSK9 сочетается со статинотерапией, важным аспектом такой комбинированной ГЛТ является оценка ее влияния на углеводный обмен (гомеостаз глюкозы). В имеющейся сегодня базе данных отсутствуют сведения о каких бы то ни было побочных эффектах обсуждаемого лечения на углеводный обмен. Так, в исследовании DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome) у пациентов без сахарного диабета, носителей мутации p.R46L, вызывающей утрату функции PCSK9, не наблюдалось отклонений в параметрах гомеостаза глюкозы [2]. Более того, за 9-летний период наблюдения у носителей этой мутации новые случаи сахарного диабета 2 типа не зарегистрированы. Данные годового наблюдения за пациентами в исследовании DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study) свидетельствуют об отсутствии новых случаев сахарного диабета 2 типа у больных, получавших инъекции эволокумаба, в сравнении с плацебо. С целью уточнения имеющихся данных о влиянии ингибиторов PCSK9 на углеводный обмен необходимы дополнительные сведения из продолжающихся клинических и дальнейших постмаркетинговых исследований.

Ингибиторы PCSK9 и исходы сердечно-сосудистых заболеваний

вверх

Ключевым вопросом сегодня остается возможное влияние терапии моноклональными антителами к PCSK9 на снижение комбинированных конечных точек исходов ССЗ среди пациентов высокого КВР, получавших сопутствующую статинотерапию. Обнадеживающие результаты получены из анализа двух исследований ODYSSEY LONG TERM (алирокумаб, n = 2341) и OSLER (эволокумаб, n = 4465): обнаружено снижение на 50% частоты неблагоприятных исходов ССЗ. Аналогичными являются предварительные результаты продолжающихся клинических исследований ODYSSEY OUTCOMES и FOURIER с общим периодом наблюдения 78 недель [33, 37]. В проведенном анализе результатов перечисленных четырех исследований предполагалось исключение максимального положительного эффекта сопутствующей статинотерапии на сердечно-сосудистые исходы [1]. Дополнительные результаты мета-анализа 24 исследований по лечению моноклональными антителами к PCSK9 с общим количеством пациентов более 10 000 человек свидетельствуют о снижении на 55% смертности от всех причин (отношение рисков 0,45; 95% доверительный интервал 0,23-0,86; р = 0,015), снижении на 50% смертности от ССЗ и на 51% риска развития инфаркта миокарда [27]. Приведенные данные не являются окончательными и требуют поступления дополнительных результатов продолжающихся исследований по изучению кардиоваскулярных исходов подавления PCSK9. Более того, важными будут доказательства, полученные в генетических исследованиях по изучению влияния снижения ХС ЛПНП на продолжительность жизни пациентов с СГХС, которым с целью улучшения клинического течения атеросклероза и ассоциированного с ним кардиоваскулярного прогноза требуется неотложная ГЛТ. Исключительно важными будут данные оценки соотношения польза/риск при введении ингибиторов PCSK9, а также сведения о влиянии проводимого лечения на цереброваскулярные исходы.

Кому показано назначение ингибиторов PCSK9?

вверх

Интеграция терапии моноклональными антителами к PCSK9 в клиническую практику обусловлена степенью КВР и необходимостью эффективного снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов очень высокого и высокого риска. Лечение ингибиторами PCSK9 показано пациентам с гомозиготной СГХС, лицам с гетерозиготной СГХС и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые не достигли целевого уровня ХС ЛПНП, несмотря на проводимую ГЛТ. Терапия ингибиторами PCSK9 может быть рассмотрена у пациентов с высоким КВР и достигнутыми целевыми значениями ХС ЛПНП, если у них сохраняются клинические признаки прогрессирования атеросклероза. Введение моноклональных антител к PCSK9 может потребоваться больным с высоким КВР или лицам с очень высоким КВР (при установленном сердечно-сосу­дистом заболевании) в случае непереносимости статинотерапии. Существенным фактором, ограничивающим применение ингибиторов PCSK9 в клинической практике, является стоимость терапии (ежегодные расходы на 1 пациента составляют от 7 до 12 тыс. долларов США) [16].

Ингибиторы PCSK9 и другие клинические состояния

вверх

Показанием для подавления PCSK9 могут быть другие клинические ситуации, например, сепсис. При сепсисе, как известно, наблюдается частичный ЛПНП-рецептор-опосредованный печеночный захват патогенных липидов, в частности, липополисахаридов. Вероятная польза от применения ингибиторов PCSK9 при септических состояниях основывается на том, что мутации в гене PCSK9, вызывающие утрату ее функции, ассоциируются с улучшением выживаемости пациентов при септическом шоке, а также со снижением цитокинового ответа у больных с септическим шоком и здоровых волонтеров после введения им липополисахаридов. Описаны противоположные эффекты у пациентов с явлениями септического шока и наличием мутации в гене PCSK9 со стимуляцией ее уровня и активности. Поэтому представляет интерес оценка клинической эффективности подавления PCSK9 у пациентов с сепсисом [16].

Заключение

вверх

Подобно ЛПНП, PCSK9 служит лигандом для рецепторов к ЛПНП таким образом, что последние выступают в роли основного детерминанта уровня PCSK9 в кровотоке. Лица с утратой функции PCSK9 характеризуются чрезвычайно низким содержанием ХС ЛПНП в крови, причем даже незначительное снижение концентрации ХС ЛПНП в сыворотке крови вследствие мутации в гене PCSK9 обеспечивает удлинение возраста наступления КВС. Предполагается, что терапия, направленная на подавление PCSK9, уменьшает прогрессирование атеросклеротического процесса и частоту КВС, хотя результаты окончательных исследований будут доступны в 2018 г. Тогда же, возможно, FDA одобрит коммерческий выпуск антител к PCSK9 [34, 37]. Моноклональные антитела к PCSK9 выводятся из кровотока за несколько дней, в течение которых они блокируют PCSK9-опосредованную деградацию рецепторов к ЛПНП, обеспечивая снижение сывороточной концентрации ХС ЛПНП. Точная фармакокинетика/фармакодинамика моноклональных антител и, что еще важнее, комплексов «PCSK9 – моноклональное антитело» до сих пор полностью не изучена. Более того, наши современные представления о PCSK9 и динамике количества ЛПНП-рецепторов на клеточной поверхности не дают сегодня полного объяснения кинетике процесса опосредованной PCSK9 деградации ЛПНП-рецепторов. Даже если ингибиторы PCSK9 будут хорошо изучены в клинических исследованиях и зарекомендуют себя как обнадеживающие, высокоэффективные гиполипидемические препараты, важно помнить, что механизм регуляции метаболизма ХС, на который они влияют, является относительно новым и до конца не изученным, что затрудняет понимание его основополагающих патофизиологических, фармакокинетических и фармакодинамических составляющих.

Другой важный аспект клинического применения ингибиторов PCSK9 – это стоимость терапии. Ингибиторы PCSK9 вводятся однократно или дважды в месяц, при этом ежегодные расходы на 1 пациента составляют от 7 до 12 тыс. долларов США. Даже если ингибиторы PCSK9 будут назначаться очень узкой популяции пациентов, расходы на лечение все равно останутся высокими. И еще один аспект проблемы состоит в том, что ингибиторы PCSK9 – это моноклональные антитела, являющиеся биологическим продуктом. В отличие от низкомолекулярных лекарственных средств, в ближайшие годы вряд ли удастся внедрить в клиническую практику более дешевые их генерики. Поэтому сегодня важен тщательный селективный подход к выделению категорий пациентов, нуждающихся в такой ГЛТ, для точного расчета необходимых финансовых затрат.

Список использованной литературы

1. Auer J., Berent R., Primus C. PCSK9 inhibitors and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 373. – P. 773-774.

2. Bonnefond A., Yengo L., Le May C. The loss-of-function PCSK9 p.R46L genetic variant does not alter glucose homeostasis // Diabetologia. – 2015. – Vol. 58. – P. 2051-2055.

3. Chaparro-Riggers J., Liang H., DeVay R.M. Increasing serum half-life and extending cholesterol lowering in vivo by engineering antibody with pH-sensitive binding to PCSK9 // J. Biol. Chem. – 2012. – Vol. 287, № 14. – P. 11090-11097.

4. Chapman M.J., Stock J.K., Ginsberg H.N., on behalf of PCSK9 Forum. PCSK9 inhibitors and cardiovascular disease: heralding a new therapeutic era // Curr. Opin. Lipidol. – 2015. – Vol. 26. – P. 511-520.

5. Cheng J.M., Oemrawsingh R., Garcia-Gracia H. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 level is associated with coronary plaque inflammation and cardiovascular outcome independent from serum LDL level. Abstract presented at: American Heart Association Scientific Sessions 2014; November 7-11, 2014; Orlando, FL, USA. Abstract 130: A16101.

6. Cicero A.F., Tartagni E., Ertek S. Efficacy and safety profile of evolocumab (AMG145), an injectable inhibitor of the proprotein convertase subtilisin/kexin 9: the available clinical evidence // Expert Opin. Biol. Ther. – 2014. – Vol. 14, № 6. – P. 863-868.

7. Cicero A.F., Tartagni E., Ertek S. Safety and tolerability of injectable lipid-lowering drugs: a review of available clinical data // Expert Opin. Drug. Saf. – 2014. – Vol. 13, № 8. – P. 1023-1030.

8. Cuchel M., Bruckert E., Ginsberg H.N. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35. – P. 2146-2157.

9. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors // Nat. Rev. Cardiol. – 2014. – Vol. 11, № 10. – P. 563-575.

10. Dinicolantonio J.J., Chatterjee S., Lavie C.J., Bangalore S., O’Keefe J.H. Ezetimibe plus moderate-dose simvastatin after acute coronary syndrome: what are we IMPROVEing on? // Am. J. Med. – 2015. – Vol. 128, № 8. – P. 914.e1-914.e4.

11. Dostalek M., Gardner I., Gurbaxani B.M., Rose R.H., Chetty M. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and physiologically-based pharmacokinetic modeling of monoclonal antibodies // Clin. Pharmacokinet. – 2013. – Vol. 52, № 2. – P. 83-124.

12. Ference B.A., Majeed F., Penumetcha R., Flack J.M., Brook R.D. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial mendelian randomization study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2015. – Vol. 65, № 15. – P. 1552-1561.

13. Gaudet D., Kereiakes D.J., McKenney J.M. Effect of alirocu­mab, a monoclonal proprotein convertase subtilisin/kexin 9 antibody, on lipoprotein (a) concentrations (a pooled analysis of 150 mg every two weeks dosing from phase 2 trials) // Am. J. Cardiol. – 2014. – Vol. 114. – P.  711-715.

14. Ginsberg H.N., Reader D.J., Raal F.J. ODYSSEY HIGH FH: efficacy and safety of alirocumab in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia [abstract] // Circulation. – 2014. – Vol. 130. – P. 2119.

15. Guinzioni I., Tavori H., Covarrubias R., Major A., Linton M.f., Fazio S. Marcophage expression of PCSK9 influences atherosclerosis development // AHA Sci. Session. – 2013. – Vol. 128. – Suppl. 2. – Abstract A 19083.

16. Giunzioni I., Tavori H. New Developments in atherosclerosis: clinical potential of PCSK9 inhibition // Vascular Health and Risk Management. – 2015. – Vol. 11. – P. 493-501.

17. Han B., Eacho P.I., Knierman M.D. Isolation and characterization of the circulating truncated fоrm of PCSK9A // J. Lipid Res. – 2014. – Vol. 55, № 7. – P. 1505-1514.

18. Huijgen R., Fouchier S.W., Denoun M. Plasma levels of PSCK9 and phenotypic variability in familial hypercholesterolemia // J. Lipid Res. – 2012. – Vol. 53, № 5. – P. 979-983.

19. Igawa T., Ishii S., Tachibana T. Antibody recycling by engineered pH-dependent antigen binding improves the duration of antigen neutralization // Nat. Biotechnol. – 2010. – Vol. 28, № 11. – P. 1203-1207.

20. Kamstrup P.R., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 63. – P. 470-477.

21. Krempf M., Bergeron J., Elassal J. Efficacy of alirocumab according to background statin intensity and other lipid-lowering therapy in heterozygous familial hypercholesterolemia or high CV risk populations: phase 3 subgroup analyses [abstract] // Atherosclerosis. – 2015. – Vol. 241. – P. e21.

22. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein (a): resurrected by gene­tics // J. Intern. Med. – 2013. – Vol. 273. – P. 6-30.

23. Kuhnast S., van der Hoorn J.W., Pieterman E.J. Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology and enhances the effects of a statin // J. Lipid Res. – 2014. – Vol. 55, № 10. – P. 2103-2112.

24. Lambert G., Chatelais M., Petrides F. Normalization of low-density lipoprotein receptor expression in receptor defective homozygous familial hypercholesterolemia by inhibition of PCSK9 with alirocumab // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 64, № 21. – P. 2299-2300.

25. Lambert G., Petrides F., Chatelais M. Elevated plasma PCSK9 level is equally detrimental for patients with nonfamilial hypercholesterolemia and heterozygous familial hypercholesterolemia, irrespective of low-density lipoprotein recеptor defects // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 63, № 33. – P. 2365-2373.

26. Lunven C., Paehler T., Poitiers F. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects // Cardiovasc. Ther. – 2014. – Vol. 32, № 6. – P. 297-301.

27. Navarese E.P., Kolodziejczak M., Schulze V. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. – 2015. – Vol. 163. – P. 40-51.

28. Ott B.R., Daiello L.A., Dahabreh U. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Gen. Intern. Med. – 2015. – Vol. 30. – P. 348-358.

29. Raal F.J., Giugliano R.P., Sabotine M.S. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled ana­lysis of more than 1,300 patients in phase II trials // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 63. – P. 1278-1288.

30. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J. TESLA Investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. – 2015. – Vol. 385, № 9965. – P. 341-350.

31. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. – 2015. – Vol. 385. – P. 331-340.

32. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372. – P. 1489-1499.

33. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M. ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372, № 16. – P. 1489-1499.

34. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 rando­mized clinical trial // JAMA. – 2014. – Vol. 311. – P. 1870-1882.

35. Romagnuolo R., Scipione C., Boffa M.B. Lipoprotein(a) catabolism is regulated by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 through the low density lipoprotein receptor // J. Biol. Chem. – 2015. – Vol. 290. – P. 11649-11662.

36. Saavedra Y.G., Dufour R., Davignon J., Baass A. PCSK9 R46L lower LDL, and cardiovascular disease risk in familial hypercholesterolemia: a cross-sectional cohort study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2014. – Vol. 34. – P. 2700-2705.

37. Sabatine M.S., Guigliano R.P., Wiviott S.D. Open-label study  long-term evaluation against LDL cholesterol (OSLER) investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372, № 16. – P. 1500-1509.

38. Santos R.D., Watts G.F. Familial Hypercholesterolaemia: PCSK9 inhibitors are coming // Lancet. – 2015. – Vol. 385. – P. 307-310.

39. Seidah N.G., Awan Z., Chretien M., Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health // Circ. Res. – 2014. – Vol. 114. – P. 1022-1036.

40. Shapiro M.D., Fazio S., Tavori H. Targeting PCSK9 for therapeutic gains // Curr. Atheroscler. Rep. – 2015. –Vol. 17, № 4. – P. 499.

41. Stein E.A., Giugliano P.R., Koren M.J. Efficacy and safety of evolocumab (AMG 145), a fully monoclonal antibody to PCSK9, in hyperlipidaemic patients on various background lipid therapies: pooled analysis of  1359 patients in four phase 2 trials // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35. – P. 2249-2259.

42. Stein E.A., Honarpour N., Wasserman S.M., Xu F., Scott R., Raal F.J. Effect of the PCSK9 monoclonal antibody, AMG 145, in homozygous familial hypercholesterolemia // Circulation. – 2013. – Vol. 128, № 19. – P. 2113-2120.

43. Stein E.A., Mellis S., Yancopoulos G.D. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 366, № 12. – P. 1108-1118.

44. Stein E.A., Wasserman S.M., Dias C. AMG-145 // Drugs Fut. – 2013. – Vol. 38. – P. 451.

45. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. American College of Cardiology/American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. – 2014. – Vol. 129, № 25. – Suppl. 2. – P. S1-S45.

46. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evоlocumab // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 63. – P. 2541-2548.

47. Sun H., Samarghandi A., Zhang N., Yao Z., Xiong M., Teng B.B. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 interacts with apolipo­protein B and prevents its intracellular degradation, irrespective of  the low-density lipoprotein receptor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2012. – Vol. 32, № 7. – P. 1585-1595.

48. Tavori H., Fan D., Blakemore J.L. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence of reciprocal regulation // Circulation. – 2013. – Vol. 127, № 24. – P. 2403-2413.

49. Walton T.A., Nishtar S., Lumb P.J. Pro-protein convertase subtilisin/kexin 9 concentrations correlate with coronary artery disease atheroma burden in a Pakistani cohort with chronic chest pain // Int. J. Clin. Pract. – 2015. – Vol. 69, № 7. – P. 738-742.

50. Wiegman A., Gidding S.S., Watts G.F. Familial Hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment // Eur. Heart J. – 2015. – Vol. 36. – P. 2425-2437.

Корекція гіперхолестеринемії у клінічній практиці: інгібітори PCSK9 – новий напрямок у гіполіпідемічній терапії

В.А. Чернишов, Ю.С. Рудик,
ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України»

Огляд присвячено актуальній проблемі клінічної ліпідології – блокуванню пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9), що є ферментом, який відіграє ключову роль у метаболізмі ліпопротеїдів низької щільності шляхом посттранскрипційної регуляції рецепторів до цих ліпопротеїдів.

Розглядаються питання біологічних характеристик PCSK9, її роль в атерогенезі та ризику кардіоваскулярних подій, а також вплив статинотерапії на PCSK9. Обговорюється новий клас гіполіпідемічних препаратів – інгібітори PCSK9, деякі їхні фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості, гіполіпідемічні ефекти при сімейній гіперхолестеринемії, у осіб із високим кардіоваскулярним ризиком і дисліпідемією, вплив інгібіторів PCSK9 на наслідки серцево-судинних захворювань. Приділено увагу питанням безпеки застосування інгібіторів PCSK9 у клінічній практиці, показанням до призначення цього нового класу гіполіпідемічних препаратів.

Ключові слова: пропротеїнова конвертаза субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9), рецептор до ліпопротеїдів низької щільності, моноклональні антитіла до PCSK9, кардіоваскулярний ризик, холестерин ліпопротеїдів низької щільності.

Correction of hypercholesterolemia in clinical practice: PCSK9 inhibitors as a new direction in hypolipidemic therapy

V.A. Chernyshov, I.S. Rudyk,
SE «The National institute of therapy named after L.T. Malaya of the National Academy of Medical Science of the Ukraine»

The review is devoted to an actual problem of clinical lipidology such as blockage of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) – an enzyme which play a key role in the metabolism of low density lipoproteins via their post-transcriptional receptor regulation.

Biological characteristics of PCSK9, its role in atherogenesis and the risk of cardiovascular events and as well as influence of statin therapy on PCSK9 are considered.

In article the following questions are discussed: a new class of hypolipidemic agents – PCSK9 inhibitors, some of their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, their hypolipidemic effects in familial hypercholesterolemia and in persons with high cardiovascular risk and dyslipidemia as well as influence of these agents on cardiovascular disease outcomes.

An attention to the safety of therapy with PCSK9 inhibitors in clinical practice as well as to indications for this new class of hypolipidemic agents is paid.

Key words: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), receptor to low density lipoproteins, monoclonal antibodies to PCSK9, cardiovascular risk, low density lipoprotein cholesterol.

Поділитися з друзями:

Партнери