Комбінації антигіпертензивних лікарських засобів: клініко-фармакологічний аспект

сторінки: 20-23

Л.І. Казак1, д.мед.н., професор, М.І. Загородний2, д.мед.н., доцент, А.М. Дорошенко1, к.мед.н., асистент, В.Ю. Дяченко1, к.мед.н., доцент, Н.Д. Реплянчук3, лікар-офтальмолог вищої категорії, 1кафедра фармакології, 2кафедра внутрішньої медицини № 3 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ, 3Вузлова лікарня № 1 станції «Дарниця» Південно-Західної залізниці, м. Київ

Більше 30% населення України страждає на артеріальну гіпертензію (АГ), яка спричиняє 51% смертей від інсульту і 45% – від ішемічної хвороби серця (ІХС) [2, 26]. Головне завдання лікування при АГ – досягнення та підтримка цільового рівня артеріального тиску (АТ). В Україні тільки у 19% пацієнтів, що лікуються, досягнуто цільового рівня АТ (L ≤ 140/90 мм рт. ст.) [7, 20].

Причинами незадовільних результатів антигіпертензивної терапії є:

  • погана прихильність хворих до лікування;
  • призначення малих доз ліків;
  • недостатнє використання комбінованих форм препаратів [25].

Поліпшити результати антигіпертензивної терапії можна шляхом використання комбінованої терапії, особливо у вигляді фіксованої низькодозової комбінації препаратів [21], що дає змогу ефективно знизити рівень АТ і підвищити прихильність пацієнтів до лікування.

Комбінування різноманітних класів антигіпертензивних засобів є одним із найважливіших факторів для досягнення контролю над рівнем АТ у пацієнтів із АГ. Перевагами комбінованого призначення лікарських засобів над монотерапією вважають [30]:

  • синергічне посилення антигіпертензивного ефекту кожного медикаменту;
  • потенційне зниження побічних ефектів, зумовлене тим, що кожен із засобів застосовується при цьому в нижчих дозах.

Крім того, лікарські засоби на основі фіксованої комбінації антигіпертензивних препаратів дають змогу поліпшити комплаєнс терапії і знизити вартість лікування [31].

На основі мета-аналізу 42 досліджень, які включали 10 968 учасників, встановлено, що зниження АТ при комбінації антигіпертензивних препаратів може бути передбачене на основі адитивного ефекту. Так, використання тіазидних діуретиків у монотерапії (за умови «віднімання» ефекту плацебо) та в комбінації з антигіпертензивним засобом іншого класу сприяє зниженню систолічного артеріального тиску (САТ) на 7,3 і 14,6 мм рт. ст. відповідно. Розраховані відповідні величини зниження САТ для β-адреноблокаторів становлять 9,3 та 18,9 мм рт. ст., для інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) – 6,8 і 13,9 мм рт. ст., для блокаторів кальцієвих каналів – 8,4 і 14,3 мм рт. ст.

Додаткове зниження АТ при застосуванні комбінації антигіпертензивних препаратів двох різних класів є приблизно у 5 разів більшим, ніж у випадку подвоєння дози препарату при монотерапії АГ [38].

У пацієнтів із рівнем АТ як мінімум 160/100 мм рт. ст. доцільно починати терапію одразу з комбінації двох анти­гіпертензивних препаратів.

Це пов’язано з різними механізмами дії, які можуть підсилювати ефект кожного окремого засобу. Крім того, спостерігається активація фізіо­логічних компенсаторних механізмів зворотного зв’язку, які виникають при взаємодії препаратів або розвитку їхніх побічних ефектів [6]. Значний корисний ефект досягається при одночасному використанні фіксованих комбінацій препаратів і модифікації способу життя [34]. Найбільш вірогідним поясненням кращої прихильності до терапії на фоні застосування фіксованої комбінації є спрощення режиму прийому препарату зі зменшенням лікарського навантаження на пацієнта [16, 22].

Якщо цільовий рівень АТ не досягається протягом одного місяця фармакотерапії, необхідно підвищити дозу початкового препарату або додати інший препарат (тіазидні діуретики, блокатори кальцієвих каналів, ІАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ [БРА]). Не бажано призначати одному пацієнту комбінації ІАПФ і БРА, а також прямого інгібітору реніну та спіронолактону. Для лікування пацієнтів із АГ і синдромом нічного апное не варто призначати діуретики і β-адреноблокатори. У цьому випадку препаратами вибору є ІАПФ і антагоністи кальцію ІІІ покоління, при застосуванні яких віддається перевага фіксованій комбінації лізиноприл + амлодипін [11].

Аналіз впливу різних груп антигіпертензивних препаратів на ризик розвитку нових випадків цукрового діабету показав, що зразком метаболічної нейтральності є антагоністи кальцію [9, 10].

Перевагою комбінацій ІАПФ/антагоніст кальцію є не тільки висока антигіпертензивна активність (86-90%), але й абсолютна метаболічна нейтральність, що дає змогу використовувати їх у хворих із цукровим діабетом, метаболічним синдромом і подагрою [13, 14].

Прикладом такого терапевтичного підходу є фіксована комбінація лерканідипіну та еналаприлу, яка чинить стійкий гіпотензивний ефект протягом 24 годин, зменшує секрецію альдостерону, підвищує рівень брадикініну в плазмі крові [35].

У клінічному дослідженні, в якому наприкінці було відібрано 169 пацієнтів із цукровим діабетом і АГ, встановлено, що комбінація амлодипіну/беназеприлу не поступається за ефективністю щодо контролю рівня АТ комбінації валсартану/гідрохлортіазиду. При цьому поєднане застосування амлодипіну/беназеприлу, на відміну від другої комбінації, більш сприятливо впливає на функцію нирок, контроль глікемії та вміст тригліцеридів і ліпопротеїдів у крові. Однак повідомляється, що у хворих, які отримували цю комбінацію антигіпертензивних засобів, частіше розвивалися побічні ефекти з боку дихальної системи, зокрема кашель [27].

На основі мета-аналізу 17 рандомізованих кон­тро­льованих клінічних досліджень, до яких було залучено 3291 пацієнт, показано, що комбінована терапія із використанням амлодипіну та ІАПФ сприяє більш вираженому зниженню як САТ, так і діастолічного артеріального тиску (ДАТ), ніж монотерапія амлодипіном. Така комбінація дає змогу ефективніше контролювати рівень АТ, сприяє зменшенню ризику побічних ефектів і переноситься краще, ніж монотерапія [28].

Призначення хворим на неускладнену АГ фіксованої комбінації периндоприлу і амлодипіну дало змогу через 6 місяців лікування досягнути цільового рівня АТ у 69,9% пацієнтів. Такий підхід до лікування підвищив прихильність хворих до терапії [1].

Отже, комбінація ІАПФ і антагоністів кальцію є найоптимальнішою [8].

У клінічному досліджені за участю хворих на АГ літнього віку (вік понад 65 років) встановлено, що за умови лікування протягом 3 місяців комбіноване застосування БРА і блокатора кальцієвих каналів (лозартан 50 мг й амлодипін) було ефективнішим щодо зниження АТ (з 155/83 ± 11/10 мм рт. ст. до 132/72 ± 14/10 мм рт. ст.), ніж терапія комбінацією БРА (лозартан 50 мг) і діуретика (гідрохлортіазид) (зниження АТ з 156/83 ± 15/11 мм рт. ст. до 139/76 ± 14/10 мм рт. ст.). Хоча комбінація БРА/амлодипін (5 мг) сприяла значнішому зниженню АТ, однак при застосуванні комбінації БРА/гідрохлортіазид (12,5 мг) більш виражено знижувався рівень альбумінурії. Таким чином, автори дослідження зробили висновок про наявність переваг у обох комбінацій при лікуванні пацієнтів літнього віку з АГ [32, 33]. Сприятливі дані також отримані для іншої комбінації антагоніста кальцію та засобу з групи діуретиків. У пацієнтів, у яких монотерапія за допомогою блокатора кальцієвих каналів не була ефективною або тих, що не отримували терапії, фіксована комбінація індапаміду поступового вивільнення й амлодипіну сприяла ефективному зниженню АТ, особливо САТ, протягом 45 днів, а також була безпечною і добре переносилася [23].

Обнадійливі клінічні дані також отримані при застосуванні комбінацій на основі небівололу. У пацієнтів із діастолічною АГ ІІ стадії встановлено, що застосування комбінації небіволол/лізиноприл протягом 6 тижнів лікування сприяло зниженню ДАТ приблизно на 17 мм рт. ст., тоді як у групі плацебо зменшення цього показника становило близько 8 мм рт. ст., у групі небівололу – майже 13,3 мм рт. ст. і в групі лізиноприлу – 12 мм рт. ст. Хоча частота побічних ефектів була однаковою в усіх групах, комбіноване застосування небівололу та цього ІАПФ мало більшу ефективність [39]. Крім того, у клінічних дослідженнях за участю понад 4000 пацієнтів із АГ показано, що фіксована комбінація небівололу і валсартану є ефективною щодо контролю рівня АТ і добре переноситься хворими [19].

Патогенетичним поясненням ефективності фіксованої комбінації селективного БРА валсартану та небівололу є наявність у останнього β1-адреноблокуювальної та β3-адре­но­стимулювальної активності. Стимуляція β3-адре­но­рецепторів призводить до підвищення утворення оксиду азоту, що спричиняє вазодилятацію [31].

В.К. Гринь зі співавт. (2014) виявили, що застосування комбінованої терапії аліскіреном/небівололом дає змогу знизити ризик неефективності лікування АГ у порівнянні із застосуванням монотерапії аліскіреном [5].

Лікування хворих літнього і старечого віку із гіпертонічною хворобою, особливо за високого кардіо­васкулярного ризику, слід починати з модифікації способу життя та адекватної фармакотерапії [12].

У більшості випадків серцево-судинні захворювання, які супроводжуються зниженням серцевого викиду, призводять до розвитку когнітивних порушень і деменції [15]. Крім того, в розвитку деменції відіграє роль АГ, дисліпідемія, цукровий діабет, куріння [24, 29]. Застосування комбінації лозартан/гідрохлортіазид дало змогу у половини хворих відновити когнітивні функції через 1 рік після початку терапії [36].

Пацієнтам високого і дуже високого кардіоваскулярного ризику доцільно проводити так звану глобальну васкулярну протекцію з метою максимально можливого зниження ризику виникнення кардіо- і цереброваскулярних подій [17]. Це означає, що таким хворим одночасно з антигіпертензивними засобами необхідно застосовувати гіполіпідемічні препарати [3]. У хворих на цукровий діабет 2-го типу і абдомінальне ожиріння комбінація амлодипіну і аторвастатину виявилася ефективною щодо віддаленої реверсії АТ, поліпшення чутливості тканин до інсуліну, зниження рівня прозапальних цитокінів [18]. У групі хворих, які отримували амлодипін, застосування аторвастатину приводило до зниження частоти смерті від ІХС, а також випадків інфаркту міокарда на 46% [37].

Терапія фіксованою комбінацією амлодипін/аторвастатин у формі однієї таблетки сприяла ефективному зниженню рівня АТ і вмісту холестерину ліпопротеїдів низької щільності в крові у пацієнтів із АГ і дисліпідемією, зменшувала ризик серцево-судинних подій незалежно від віку хворих і наявності цукрового діабету. Згідно з результатами дослідження ASCOT-LLA, користь від комбінованого застосування аторвастатину і антигіпертензивних препаратів проявляється рано і не залежить від вихідного рівня холестерину [4].

Є також приклади нераціональних комбінацій антигіпертензивних лікарських засобів. Так, хоча поєднання тривало діючих блокаторів кальцієвих каналів із групи дигідропіридинів та β-адреноблокаторів може виявитися ефективним, однак поєднане застосування верапамілу і β-адреноблокаторів не рекомендоване у зв’язку із ризиком атріовентрикулярної блокади і брадиаритмій. Крім того, комбінація дилтіазему у високих дозах і β-адреноблокаторів також є небажаною. Поєднання β-адреноблокаторів та діуретиків не є найкращою початковою комбінованою терапією при неускладненій АГ. Застосування ІАПФ одночасно з більшістю β-адреноблокаторів не рекомендоване як початкова антигіпертензивна терапія через недостатній антигіпертензивний ефект. Однак комбінація ІАПФ з небівололом може забезпечувати кращий контроль рівня АТ. Також ефективною комбінацією є поєднання α-адреноблокаторів із β-адреноблокаторами [30].

Таким чином, оптимальною тактикою лікування пацієнтів із АГ у більшості випадків є призначення фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів, які забезпечують гіпотензивний ефект, меншу частоту розвитку побічних ефектів, високу прихильність (комплаєнс) пацієнтів до лікування та поліпшують якість життя.

Література

1. Амосова К.М., Руденко Ю.В., Рокита О.І., Кацитадзе І.Ю. Ефективність уніфікованого покрокового алгоритму лікування для забезпечення контролю артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією в амбулаторній практиці: результати дослідження ПЕРФЕКТ // Серце і судини. – 2014а. – № 1 (45). – С. 34-46.

2. Амосова К.М., Руденко Ю.В., Рокита О.І., Кацитадзе І.Ю. Оптимізація контролю артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію 3-­го ступеня в амбулаторній практиці лікаря­-кардіолога за допомогою уніфікованого покрокового алгоритму лікування // Серце і судини. – 2014. – № 3. – С. 67-75.

3. Березин А.Е. Глобальная васкулярная протекция у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией // Укр. мед. часопис. – 2013. – № 4 (96). – C. 53-58.

4. Генш Н. Терапия больных с артериальной гипертензией и дислипидемией: место комбинации амлодипин/аторвастатин // Medicine review. – 2014. – № 2. – С. 52-58.

5. Гринь В.К., Нальотова О.С., Гур’янов В.Г. Оцінка ризику неефективності та модель прогнозування ефективності різних варіантів фармакотерапії аліскіреном і небівололом у пацієнтів із гіпертонічною хворобою // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 4 (102). – С. 123-126.

6. Долженко М.Н. Как предотвратить повреждение органов-мишеней при артериальной гипертензии? Коррекция метаболических нарушений // Здоров’я України. – 2014. – № 6 (331). – С. 18.

7. Долженко М.Н., Шершнева О.П. Комбинированная антигипертензивная терапия. Политаблетка – будущее фармакологии // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 5. – С. 81-82.

8. Занкетти А., Сиренко Ю.Н. Современная антигипертензивная терапия: роль и место монотерапии и фиксированной комбинации в лечении артериальной гипертензии // Врачу-практику. – 2013. – № 2. – С. 2-7.

9. Казак Л.І., Дяченко В.Ю. Роль сучасних антагоністів кальцію в фармакотерапії серцево-судинних захворювань // Здобутки клінічної i експериментальної медицини. – 2014. – № 2. – С. 235.

10. Казак Л.І., Чекман І.С., Реплянчук Н.Д. Антагоністи кальцію у фармакотерапії артеріальної гіпертензії // Рац. фармакотерапия. – 2011. – № 2. – С. 56-58.

11. Ливенцева М.М., Нечесова Т.А. Виды рефрактерности к антигипертензивной терапии и возможные пути ее преодоления // Укр. мед. часопис. – 2013. – № 4 (96). – С. 79-83.

12. Нетяженко В.З., Матюха Л., Толкачева Я. та ін. Стан впровадження в лікарську практику клінічного протоколу з лікування пацієнтів із гіпертонічною хворобою та нагляду за безпекою й ефективністю антигіпертензивних препаратів // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 2 (100). – С. 40-44.

13. Приходько В.Ю., Кононенко Е.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии – надежный контроль артериального давления и гарантированная органопротекция // Участковый врач. – 2012. – № 9. – С. 40-43.

14. Фаршанг Ч. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. Гипертония и нефрология // Журнал венгерского Общества Гипертонии и Нефрологии. – 2005. – 21М4. – Т. 8 (2). – С. 72-78.

15. de la Torre J.C. Cardiovascular risk factors promote brain hypoperfusion leading to cognitive decline and dementia // Cardiovasc. Psychiatry Neurol. – 2012. – Vol. 2012. – P. 367516.

16. Deharo P., Quilici J., Bonnet G. et al. Fixed-dose aspirin-clopidogrel combination enhances compliance to aspirin after acute coronary syndrome // Int. J. Cardiol. – 2014. – Vol. 172, № 1. – P. e1-e2.

17. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32, № 14. – P. 1769-1818.

18. Fogari R., Preti P., Zoppi A. et al. Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholesterolemic obese hypertensive patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 62, № 10. – P. 817-822.

19. Giles T.D., Weber M.A., Basile J. et al. Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study // Lancet. – 2014. – Vol. 383, № 9932. – P. 1889-1898.

20. Grassi G., Cifkova R., Laurent S. et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32, № 2. – P. 218-225.

21. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertension. – 2010. – Vol. 55, № 2. – P. 399-407.

22. Ho P.M., Bryson C.L., Rumsfeld J.S. Medication adherence: its importance in cardiovascular outcomes // Circulation. – 2009. – Vol. 119, № 23. – P. 3028-3035.

23. Jadhav U., Hiremath J., Namjoshi D.J. et al. Blood pressure control with a single-pill combination of indapamide sustained-release and amlodipine in patients with hypertension: the EFFICIENT study // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 4. – P. e92955.

24. Justin B.N., Turek M., Hakim A.M. Heart disease as a risk factor for dementia // Clin. Epidemiol. – 2013. – Vol. 5. – P. 135-145.

25. Kronish I.M., Woodward M., Sergie Z. et al. Meta-analysis: impact of drug class on adherence to antihypertensives // Circulation. – 2011. – Vol. 123, № 15. – P. 1611-1621.

26. Laslett L.J., Alagona P., Clark B.A. et al. The worldwide environment of cardiovascular disease: prevalence, diagnosis, therapy, and policy issues: a report from the American College of Cardiology // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012. – 60, № 25 Suppl. – P. S1-S49.

27. Lee I.T., Hung Y.J., Chen J.F. et al. Comparison of the efficacy and safety profiles of two fixed-dose combinations of antihypertensive agents, amlodipine/benazepril versus valsartan/hydrochlorothiazide, in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a 16-week, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study // Clin. Ther. – 2012. – Vol. 34, № 8. – P. 1735-1750.

28. Lv Y., Zou Z., Chen G.M. et al. Amlodipine and angiotensin-converting enzyme inhibitor combination versus amlodipine monotherapy in hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials // Blood Press. Monit. – 2010. – Vol. 15, № 4. – P. 195-204.

29. Richard E., Ligthart S.A., Moll van Charante E.P., van Gool W.A. Vascular risk factors and dementia – towards prevention strategies // Neth. J. Med. – 2010. – Vol. 68, № 10. – P. 284-290.

30. Richards T.R., Tobe S.W. Combining other antihypertensive drugs with β-blockers in hypertension: a focus on safety and tolerability // Can. J. Cardiol. – 2014. – Vol. 30, № 5 Suppl. – P. S42-S46.

31. Sander G.E., Giles T.D. Nebivolol and valsartan as a fixed-dose combination for the treatment of hypertension // Expert. Opin. Pharmacother. – 2015. – Vol. 16, № 5. – P. 763-770.

32. Sato N., Saijo Y., Hasebe N. et al. Combination of antihypertensive therapy in the elderly, multicenter investigation (CAMUI) trial // Int. Heart. J. – 2012. – Vol. 53, № 4. – P. 244-248.

33. Sato N., Saijo Y., Sasagawa Y. et al. Combination of antihypertensive therapy in the elderly, multicenter investigation (CAMUI) trial: results after 1 year // J. Hypertens. – 2013. – Vol. 31, № 6. – P. 1245-1255.

34. Sattelmair J., Pertman J., Ding E.L. et al. Dose response between physical activity and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // Circulation. – 2011. – Vol. 124, № 7. – P. 789-795.

35. Scholze J., Bida M., Hansen A. et al. Initiation of hypertension treatment with a fixed-dose combination or its monocomponents – does it really matter? // Int. J. Clin. Pract. – 2006. – Vol. 60, № 3. – Р. 265-274.

36. Schrader J., Lüders S., Diener H.C. et al. Effects of long-term antihypertensive therapy with losartan on blood pressure and cognitive function in patients with essential hypertension and other cerebrovascular risk factors (AWARE observational study) // Med. Klin. (Munich). – 2008. – Vol. 103, № 7. – P. 491-499.

37. Sever P.S., Poulter N.R., Mastorantonakis S. et al.; ASCOT Investigators. Coronary heart disease benefits from blood pressure and lipid-lowering // Int. J. Cardiol. – 2009. – Vol. 135, № 2. – P. 218-222.

38. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials // Am. J. Med. – 2009. – Vol. 122, № 3. – P. 290-300.

39. Weber M.A., Basile J., Stapff M. et al. Blood pressure effects of combined β-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy compared with the individual agents: a placebo-controlled study with nebivolol and lisinopril // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2012. – Vol. 14, № 9. – P. 588-592.

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип