Розділи: Лекція |

Синдроми толерантності та відміни кардіологічних препаратів: причини, наслідки, подолання

сторінки: 36-40

О.М. Радченко, кафедра внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

Radchenko_1(14).jpg

«Багато речовин, введених до організму, порушують його рівновагу»
І.П. Павлов (ПЗТ, 1951, т.1, с. 527)
«Кожне лікування породжує нові проблеми»
(Общая мерфология. Законы Мерфи. Т.І. Gideon Richter)

Хвороби серцево-судинної системи посідають основне місце серед причин смертності, інвалідності та зумовлюють високу захворюваність у всіх країнах із тенденцією до постійного зростання. Тому проблема оптимізації лікування таких пацієнтів виходить на перше місце. Медикаментозне лікування хворих серцево-судинного континууму має свої особливості:

  • необхідність застосовувати препарати тривалий час, часто довічно;
  • потреба в одночасному застосуванні декількох засобів для лікування основної патології, не кажучи вже про потребу корекції супутньої патології;
  • зміни фармакокінетики та фармакодинаміки зі сповільненням дії препаратів унаслідок особливостей метаболізму (хворі переважно літнього віку, з високою коморбідністю).

Сучасна фармакотерапія в Україні характеризується зростанням обсягів продажу лікарських засобів на фоні збереження високих рівнів смертності від хронічних хвороб, зокрема серцево-судинної системи, та збільшення захворюваності. Проте структура продажу медикаментів не відповідає структурі смертності та хворобливості, а 70% препаратів, обсяги продажу яких є найбільшими в Україні, не є життєво необхідними [1]. В умовах вакханалії фармацевтичних фірм-виробників та засилля рекламної продукції в засобах масової інформації проблема взаємодії організму хворого та фармацевтичного препарату набуває надзвичайного значення. Тому виникає необхідність перегляду певних позицій фармакологічного лікування основних хвороб серцево-судинного континууму, оскільки фармакологічний бум та інформаційний спалах у сучасному світі ускладнюють вибір медикаментів. Крім того, ухил наукових досліджень у бік забезпечення масових клінічних випробовувань призводить до того, що рекомендації фінансуються компаніями-виробниками. У спільному звіті експертів Міністерства здоров’я України, Світового банку, Європейської комісії та Шведського агентства з міжнародного розвитку «Основні шляхи подальшого розвитку системи охорони здоров’я України» (2005) визначені проблеми обігу лікарських засобів, зокрема:

  • нераціональне використання ліків і виробів медичного призначення;
  • поліпрагмазія;
  • порушення етапності раціональної фармакотерапії;
  • обмежений вплив лікаря на призначення ліків;
  • вплив на призначення фармацевтичних компаній з агресивною маркетинговою політикою [6].

На жаль, цілісна реакція організму на препарат погано описана, рідко враховується, а лікарі мають недостатні знання та розуміння таких ефектів, тому метою нашої роботи стало висвітлення проблеми взаємодії організму та ліків, зокрема синдромів толерантності та відміни, за умов хвороб серцево-судинного континууму.

Стосовно організму кожен медикамент виступає зовнішнім фактором, який порушує рівновагу. При цьому в організмі виникають сили чи процеси, які протидіють такому порушенню, тобто препарату, причому за фізичними законами системи в рівновазі (принцип ле Шательє) ці сили протидії випереджають чи часто перевищують ефект медикаменту. Крім того, спостерігається активація факторів, які попередньо діяли в тому ж напрямку, що й заблокований медичним засобом ефект чи структура. Слід також враховувати, що порівняно зі здоровим організмом компенсаторні можливості хворого організму змінені, тому можуть неконтрольовано втрутитись у дію препарату або взагалі нівелювати її. Протидія препарату починається одночасно з проявами його активності та має здатність кумулюватися. На першому етапі взаємодії організму та медикаменту виникає синдром толерантності (резистентності) до препарату, або феномен вислизання, що призводить до зменшення активності засобу. Часто така реакція протидії маскується основним ефектом засобу та подеколи виявляється вже тоді, коли завершується ефект медикаменту або курс лікування. Тоді кумульована протидія організму проявляється як синдром відміни (феномен рикошету, феномен віддачі) – повернення ефекту, на який діяв препарат, подеколи ще більш вираженого, ніж на вихідному рівні [3]. Отже, синдроми толерантності та відміни є проявом того самого процесу – компенсаторної протидії організму лікарському засобу.

З урахуванням вищезазначених особливостей лікування хворих серцево-судинного континууму проблема протидії організму лікам набуває особливого значення саме в кардіології, адже майже всі основні групи препаратів, які призначаються тривалими курсами, викликають ці синдроми (табл. 1).

Таблиця 1. Основні ефекти взаємодії організму з ліками в кардіології
Ефект
Препарати
Зменшення ефекту препарату
Синдром толерантності (резистентності) до препарату, феномен вислизання
Нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, β-блокатори, аспірин (ацетилсаліцилова кислота), тієнопіридинові антитромбоцитарні засоби
Повернення ефекту, на який відбувається дія, вище вихідного рівня
Синдром відміни, феномен рикошету (віддачі)
β-блокатори, нітрати, блокатори Са2+-каналів, сечогінні, аспірин, гепарин та низькофракційні гепарини

Синдром толерантності (резистентності, вислизання) – це зменшення тривалості та вираженості ефекту препарату за умови регулярного його застосування або потреба у збільшенні дози для досягнення того ж ефекту. Поява цього синдрому описана за умов застосування різних за механізмами дії основних препаратів для лікування хвороб серцево-судинного континууму: нітратів, β-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), антитромбоцитарних засобів (див. табл. 1).

За механізмом формування розрізняють хибну (диспозиційну) та істинну (функціональну, клітинну) толерантність. Диспозиційна толерантність є наслідком зміни фармакокінетики лікарського засобу: резорбції, розподілу, біотрансформації чи екскреції. У цьому випадку зменшення дії препарату зумовлено самим засобом, оскільки знижується його концентрація в біологічній мішені. Істинна толерантність зумовлена організмом пацієнта й виникає внаслідок функціональної модифікації структур в органах-мішенях, зміни селективності рецепторів, ефекторних систем та адаптації клітин до інших умов внутрішнього середовища (табл. 2). Проте частіше толерантність відбувається за декількома механізмами одночасно.

Таблиця 2. Основні механізми толерантності
Послаблення резорбції
Посилення елімінації (екскреції), активація метаболізму препарату, модифікація розподілу препарату
Індукція речовин-антагоністів
Виснаження запасів нейромедіаторів унаслідок тривалого впливу синаптично активних засобів
Кількісні та якісні зміни біологічних мішеней та ефекторних клітин
Конкурентне та неконкурентне екранування рецепторів, з якими взаємодіють препарати (чи продукти їхнього метаболізму)

Послаблення резорбції виникає внаслідок змін властивостей тканин-бар’єрів (шкіра, слизова оболонка травної чи дихальної системи). Активація метаболізму препарату зумовлена мобілізацією ензимів, які мають невисоку субстратну чутливість і тому можуть змінювати біотрансформацію великої кількості препаратів та ксенобіотиків. Крім того, повторне застосування засобів виступає активатором синтезу білків-ензимів, які відповідають за активний транспорт у печінці та нирках, що прискорює процес елімінації. Кількісні та якісні зміни біологічних мішеней та ефекторних клітин, які лежать в основі механізмів толерантності, зумовлюють більшість випадків резистентності в кардіології. Передусім це стосується зміни кількості рецепторів на поверхні клітин та/або їхньої просторової структури, зміни активності внутрішньоклітинних ефекторних підсистем.

Відомо, що тривале застосування β-блокаторів супроводжується компенсаторним збільшенням чутливості адренорецепторів та їхньої кількості, що залежить також від характеру ефекторних клітин [10]. Більш того, відбувається зміна не тільки тих рецепторів, на які безпосередньо діє медикамент. Наприклад, кількість адренорецепторів на клітинах змінюється не лише за умов інкубації з симпатоагоністами чи адреноблокаторами, але також з ІАПФ та колхіцином [13]. Тобто клітини із заблокованим механізмом регуляції починають активувати інші системи та підсистеми життєдіяльності. Каптоприл збільшував щільність β-рецепторів на кардіоміоцитах та підвищував відповідь на ізопротеренол, а інкубація культури клітин з теофіліном призвела до зменшення експресії адренорецепторів у клітинах гладеньких м’язів, але не ендотелію [13]. Зазначені факти показують, що взаємодія організму та ліків стає непередбачуваною за умов одночасного застосування декількох лікарських засобів, що рекомендовано практично усім хворим серцево-судинного континууму.

Ще одним механізмом взаємодії організму з лікарським засобом є імунний – синтез антитіл, які зв’язують та елімінують медикамент, що може спричинити виникнення та прогресування автоімунних хвороб. Іншим механізмом розвитку толерантності до деяких лікарських засобів є виснаження запасів нейромедіаторів унаслідок тривалого впливу синаптично активних засобів (ефедрин, інші адреноміметики, резерпін).

Проте слід зазначити, що реакція протидії організму лікам є індивідуальною. Показано, що регулярне призначення таблеток ізосорбіду динітрату пацієнтам на ішемічну хворобу серця (ІХС), стабільну стенокардію (10-20 мг 4 рази на день упродовж 1 місяця) супроводжувалося повною втратою ефекту у 10-15% (повне звикання), погіршенням лікувального ефекту в 60-70% хворих (часткове звикання), збереженням ефекту препарату лише в 10-15% хворих. Це наводить на думку про роль генних механізмів та/або метаболічних особливостей у розвитку толерантності, що, проте, ще потребує досліджень.

Класичним прикладом феномену толерантності організму до препаратів є толерантність до нітратів, відома ще з кінця ХІХ ст. Феномен толерантності до нітратів тим більше виражений, чим більш тривало та постійно підтримується концентрація препарату в крові; він часто виникає лише після тижнів чи місяців застосування засобу. Однак за умов призначення трансдермальних лікарських форм нітратів (не зареєстровані у Державному формулярі лікарських засобів України 2009 р.), які підтримують стабільну концентрацію препарату впродовж доби, звикання може наступати досить швидко. Подібне спостерігається при призначенні нітратів короткої чи помірно пролонгованої дії декілька разів на добу. Крім того, ефект толерантності до нітратів може розвиватися дуже швидко (за типом тахіфілаксії), що найчастіше трапляється у блоках інтенсивної терапії, коли вже за 10-12 годин від початку внутрішньовенного введення нітрату спостерігається значне зменшення його ефекту. Толерантність до нітратів – зворотний феномен, після відміни препарату досить швидко відновлюється чутливість до нього. Це враховується при обґрунтуванні методу переривчастого призначення нітратів, коли свідомо досягають періоду, вільного від нітрату, а концентрація препарату зменшується до нуля.

Існує декілька гіпотез щодо механізму розвитку толерантності до нітратів, жодна з яких повністю не може пояснити цього феномену. В основі метаболічної гіпотези лежить зменшення внутрішньоклітинного вмісту сульфгідрильних груп, які необхідні для перетворення нітратів на активну форму – оксид азоту, та зменшення швидкості біоконверсії нітратів. Гіпотеза нейрогормональної активації побудована на тому, що тривалий прийом нітратів стимулює ендогенні вазоконстрикторні реакції організму. У цьому випадку впродовж доби виникають як псевдотолерантність у відповідь на підвищення активності реніну плазми та збільшення внутрішньосудинного об’єму, так і відтермінована істинна толерантність, яка розвивається через 2-3 доби внаслідок збільшення чутливості вен і великих привідних артерій до вазоконстрикції за участю протеїнкінази С та зростання рівня супероксиду в судинній стінці. Підвищений вміст супероксиду може призводити до інактивації оксиду азоту, гальмування базальної активності гуанілатциклази, стимуляції вивільнення вазоконстрикторних простагландинів (PGF2a) і тромбоксанів (ТХА2), парадоксального збільшення агрегації тромбоцитів. Запропоновані шляхи запобігання толерантності до нітратів (табл. 3) не дають змоги повністю вирішити цю проблему.

Дуже важливим для кардіологічної клініки є феномен аспіринорезистентності (синдром недостатності аспірину), відомий з кінця ХХ ст., надійних тестів діагностики якого дотепер немає [4]. Описано також подібну резистентність до тієнопіридину клопідогрелю. За даними літератури, у 5-40% пацієнтів відсутній ефект аспірину, а в 8-30% – ефект клопідогрелю, що проявляється повторними серцево-судинними подіями [7]. Факторами, які підвищують ризик аспіринорезистентності, є жіноча стать, літній вік, куріння, високий вміст холестерину в крові, значні фізичні навантаження, одночасне застосування з аспірином інших нестероїдних протизапальних препаратів [2, 4]. Механізми розвитку резистентності до аспірину остаточно не з’ясовані (табл. 4). Окремо визначають фармакокінетичний (пригнічення тромбоцитарного тромбоксану in vіvo, але не in vitro), фармакодинамічний (пригнічення тромбоксану in vіvo та in vitro) та псевдорезистентний (тромбоксан-незалежна активація тромбоцитів) типи аспіринорезистентності [14].

Таблиця 3. Шляхи запобігання толерантності до нітратів
• Збільшення дози препарату, що відновлює ефект, але призводить до виникнення толерантності до цієї дози
• Відміна препарату – відновлює чутливість до нітрату через 3-5 днів
• Переривчастий прийом упродовж доби зі значним зменшенням концентрації впродовж 12 годин, щоб відновити чутливість рецепторів
• Чергування нітрату впродовж доби з антагоністом кальцію або заміна нітрату молсидоміном
• Призначення коректорів, які можуть потенціювати дію нітратів та деякою мірою відновлювати чутливість до нітратів:
а) донатори SH-груп (N-ацетилцистеїн, метіонін)
б) ІАПФ
в) блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, які зменшують у судинах продукування супероксиду
г) гідралазин – зменшує продукування супероксиду
д) діуретики
е) антиоксиданти, особливо у хворих із супутнім цукровим діабетом (аскорбінова кислота, вітамін Е)

Таблиця 4. Механізми недостатності аспірину [9]
Зменшення біодоступності аспірину внаслідок прискореного метаболізму
Генетичні особливості (мутація та поліморфізм гена ЦОГ-1, поліморфізм GP-рецепторів тромбоцитів ІІb/IIIа та Іа)
Підвищена чутливість тромбоцитів до колагену, високий рівень Р-селектину крові, гіперчутливість тромбоцитів до АДФ
Збільшення вмісту адреналіну за умов стресу чи фізичного навантаження
Примітки: ЦОГ – циклооксигеназа; GP – глікопротеїн.

Серед механізмів формування резистентності до клопідогрелю вказують на підвищення реактивності тромбоцитів; збільшення кількості відновлених тромбоцитів та їхніх молодих форм із подальшим збільшенням ТХА2, але не через звичний ЦОГ-1 – зовнішній шлях і відповідь на АДФ, незалежно від вживання аспірину чи клопідогрелю [8]. Цікаво, що феномен клопідогрелерезистентності тісно корелює з інсулінорезистентністю та рівнем глікозильованого гемоглобіну [2], що створює труднощі в лікуванні хворих із метаболічним синдромом. До факторів ризику розвитку резистентності до антитромботичних засобів належить також низький комплаєнс до навантажувальних доз як клопідогрелю, так і аспірину [8].

Одним із шляхів подолання резистентності до антитромбоцитарних препаратів раніше вважалася доцільність одночасного призначення декількох засобів, проте на практиці це також не вирішило проблему, оскільки половина пацієнтів з аспіринорезистентністю виявилися також резистентними до клопідогрелю [2]. Аналогічні результати отримані за умов застосування трьох антитромбоцитарних засобів. Так, дослідження SINERGY (New Strategy of Enoxiparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що в пацієнтів із високим ризиком розвитку гострих коронарних подій, незважаючи на потрійну терапію аспірином, клопідогрелем й інгібіторами GР-рецепторів IIb/IIIa, розвивалися рецидиви інфаркту міокарда впродовж найближчих трьох місяців [11].

Проявом толерантності до лікарського засобу є відомий феномен вислизання (зменшення ефективності лікування з часом [5], описаний для ІАПФ у 90-х роках ХХ ст. Механізми появи феномену вислизання ІАПФ дотепер не окреслені, хоча вважається, що в його реалізації задіяні ендотелін, антидіуретичний гормон, калій, магній, гістамін, кортикотропін. Нещодавно було описано ще один механізм феномену вислизання ІАПФ, пов’язаний з зменшенням рівня альдостерону на початку лікування. Це призводить до того, що продукування гормона стає незалежним від ренін-ангіотензин-альдостеронової системи з альтернативними механізмами синтезу, рівень альдостерону підвищується та нівелює ефект дії ІАПФ, тобто включається інший компенсаторний механізм протидії організму препарату.

Основні механізми-реалізатори синдрому толерантності (резистентності, вислизання) продовжують діяти й після припинення застосування препарату, забезпечуючи виникнення так званого синдрому відміни (феномен рикошету чи віддачі, синдром післядії, негативної післядії), описаного також для більшості кардіологічних препаратів (табл. 5), який проявляється ознаками погіршення перебігу хвороби. Цікаво, що більшість препаратів, які викликають толерантність, також спричиняють синдром відміни. Це дає змогу припускати, що в їхній основі лежать ті ж механізми, а обидва типи реакцій є різними часовими фазами одного й того ж процесу – протидії організму лікарському засобу.

Таблиця 5. Прояви феномену відміни в кардіології
Препарат
Ефект синдрому відміни
Нітрати
Загострення стенокардії (до ГКС)
β-блокатори
Підвищення артеріального тиску вище вихідного, загострення стенокардії (до ГКС)
Блокатори Са2+-каналів
Підвищення артеріального тиску, ішемія міокарда
Аспірин
Тромбоз: збільшення в 6 разів частоти серцевих подій та в 4 рази – частоти повторних госпіталізацій
Гепарин, НФГ
Тромбоз
Сечогінні швидкої дії
Анурія
Примітка: ГКС – гострий коронарний синдром, НФГ – низькофракційні гепарини.

Про існування синдрому відміни нітратів також відомо вже давно, хоча його клінічне значення достатньо не обґрунтовано. Встановлено, що раптове припинення лікування нітратами може викликати погіршення самопочуття хворого, почастішання чи появу нападів стенокардії (до розвитку гострого коронарного синдрому), зменшення толерантності до фізичного навантаження. Такі зміни можуть виникати в періоди короткочасної відсутності препарату в організмі (переривчаста схема застосування) або навіть після разового вживання. Описано виникнення синдрому рикошету через 5-6 годин після разового застосування перорального нітрогліцерину. Синдром відміни часто виникає під час застосування трансдермальних форм нітратів чи навпаки – внутрішньовенного введення в блоках інтенсивної терапії. Отже, існує протиріччя рекомендацій для терапії нітратами: для запобігання виникненню толерантності до препарату рекомендовані переривчасті схеми лікування, які самі можуть викликати синдром рикошету. Важливо, що цей синдром рідко виникає після застосування нітратів помірно пролонгованої та значно пролонгованої дії. Це пояснюється тим, що їхня концентрація зменшується досить повільно, роблячи можливим їх призначення переривчастими курсами.

Добре відомий синдром відміни і для β-блокаторів. Він проявляється у 10-50% хворих на 2-10 добу після раптового припинення терапії β-блокаторами, характеризується загостренням ІХС (аж до гострого коронарного синдрому) та вираженим збільшенням артеріального тиску, суправентрикулярними та шлуночковими аритміями, іноді з загрозою фібриляції шлуночків і раптової серцевої смерті, яка є максимальною в хворих із систолічною хронічною серцевою недостатністю та тяжкою ІХС. Безпечнішими з цієї точки зору є засоби тривалої дії (бісопролол). Для профілактики синдрому відміни дозу β-адреноблоктора знижують поступово – вдвічі кожні 3-5 днів.

Синдром відміни блокаторів Са2+-каналів у хворих із високим артеріальним тиском та/або ІХС аналогічно проявляється вираженим підвищенням артеріального тиску (гіпертензивний криз) та/або зменшенням кровопостачання серцевого м’яза (ішемія міокарда – напади стенокардії, гострий коронарний синдром).

Синдром відміни спостерігається й після застосування антикоагулянтів та антитромбоцитарних препаратів. Під час терапії гепарином і низькофракційними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин) спостерігається реактивація процесів тромбоутворення, що призводить до збільшення частоти тромботичних ускладнень упродовж першої доби після відміни препарату [12]. Для запобігання синдрому відміни гепаринів запропоновано декілька шляхів (табл. 6), які, проте, не завжди себе виправдовують.

Таблиця 6. Способи запобігання синдрому відміни гепаринів [12]
Поступове зниження швидкості внутрішньовенної інфузії НФГ
Перехід на декілька днів на підшкірне введення гепарину чи НФГ раз на добу
Профілактичний прийом аспірину (не припиняти введення гепарину до призначення аспірину для запобігання феномену віддачі)
Примітка: НФГ – низькофракційні гепарини.

Таким чином, саме в кардіології, де хворі отримують по декілька препаратів довічно, застосування лікарського засобу має бути раціональним, тобто це означає, що «пацієнт отримує його відповідно до клінічної необхідності, у дозі, яка відповідає індивідуальним потребам, упродовж адекватного періоду часу при мінімальній вартості препарату для пацієнта та суспільства» (за визначенням ВООЗ). У світлі концепції системної взаємодії організму та лікарського засобу необхідна зміна філософії медикаментозного лікування та пошук інших підходів до лікування хвороб серцево-судинного континууму (насамперед ІХС та артеріальної гіпертензії), оскільки майже всі життєво необхідні препарати викликають синдроми толерантності чи відміни. Передусім, призначення мають бути зваженими, без поліпрагмазії, дози титровані за потребою або ретельно вивірені, побічні наслідки – контрольовані.

Література
1. Безюк Н.Н. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний в Украине: нереализованные возможности // Здоров’я України. – 2008. – № 12. – С. 12-13.
2. Нетяженко В.З. Резистентність до антитромбоцитарних препаратів: механізми її розвитку та методи діагностики // Внутрішня медицина. – 2007. – № 1. – С. 35-45.
3. Радченко О.М. Взаємодія організму та ліків: системна протидія // Раціональна фармакотерапія. – 2009. – № 3 (12). – С. 14-17.
4. Радченко О.М. 30 років вивчення феномену недостатності аспірину: більше питань, ніж відповідей // Раціональна фармакотерапія. – 2010. – № 1(14). – С. 9-11.
5. Стуров Н.В. Ингибиторы АПФ: опыт наиболее значимых клинических исследований для клинической практики // Трудный пациент. – 2006. – № 4.
6. Чумак В.Т. Доступність лікарських засобів в Україні // Здоров’я України. – 2008. – № 12. – С. 20-21.
7. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2002. http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2005/20/www.acc.org.
8. Lau W.C., Gurbel P.A., Watkins P.B. et al. Contribution of hepatic cytochrom P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance // Circulation. – 2004. – V. 109. – P. 166-171.
9. De Gaetano G., Cerletti C. Aspirin resistance; a revival of platelet aggregation tests? // J Thromb Haemost. – 2003. – N 1. – P. 2048-2050.
10. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanism of action of beta2-agonists // Paediatric Respiratory Reviews. – 2001. – N 2. – P. 57-62.
11. Mahaffrey K.W., Cohen M., Garg J., Antman E., Synergy Trial Investigators. High risk patients with acute coronary syndrome treated with low Molecular Weight or Unfractioned Heparin // JAMA. – 2005. – V. 294. – P. 2594-2600.
12. Bijsterveld N.R., Peters R.J.G., Murphy S.A. et al. Recurrent cardiac ischemic events early after discontinuation of short-term heparin treatment in acute coronary syndromes: Results from the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B and efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in Non-Q-Wave coronary events (ESSENCE) studies // JACC. – 2003. – V. 42. – P. 2083-2089.
13. Graf K., Grafe M., Dummler U. et al. Regulation of beta-adrenergic receptors on endothelial cells in culture // Eur. Heart J. – 1993. – V14. – Suppl. I. – P. 173-176.
14. Weber A.A., Zimmermann K.C., Meyer-Kirchrath J., Schror K. Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistance // Lancet. – 1999. – V. 353. – P. 900-921.

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип