Розділи: Огляд |

Механізми розвитку та загальні принципи фармакотерапії болю

сторінки: 38-42

О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур, Дніпропетровська державна медична академія

Nefjodov_Mamchur_2(19).jpg

Міжнародною асоціацією болю це відчуття визначається як «сенсорний чи емоційний процес, пов’язаний з ушкодженням тканин чи описуваний в цих термінах» [1]. Біль – найчастіша причина, що змушує хворих звертатися до медичного працівника. За рік у США реєструється близько 40 мільйонів візитів до лікаря з приводу скарг на біль, що виник вперше [2]. Суспільство несе значні витрати при лікуванні болю: так, у США прямі та непрямі медичні витрати у зв’язку з тими чи іншими больовими синдромами становлять близько 4 млрд доларів.
Гострий та хронічний біль слід розглядати як найактуальнішу проблему охорони здоров’я. Близько 64 млн людей щорічно страждають від болю при травмах, а ще 20 млн – від болю, пов’язаного з хірургічними маніпуляціями, причому у багатьох з них відмічається неконтрольований післяопераційний біль [3]. Біль – суб’єктивне відчуття, яке хворому нерідко буває важко описати. Проблема ще більше ускладнюється широкою індивідуальною варіабельністю відчуттів. Навіть у одного й того ж пацієнта реакція на больовий подразник може знаходитися в широкому діапазоні залежно від ситуації. Значення, якого хворий надає болю, може суттєво впливати на ступінь страждання, яке він викликає, та переносимість [4].
Патогенезу і лікуванню болю й больових синдромів присвячено величезну кількість робіт. Одна з перших концепцій болю як явища, запропонована в кінці XIX століття M. von Frey, зводилася до того, що в організмі існують спеціальні аферентні больові нервові закінчення (рецептори) і шляхи, по яких надсильне подразнення передається в головний мозок. У 1965 році R. Melzack і P. Wall висунули теорію «комірного контролю» болю, згідно з якою у спинному мозку спеціальний механізм контролю регулює потік імпульсів з периферії до розміщених вище відділів, що «відають» саме ноцицептивними сприйняттями. Аксони аферентних ноцицептивних волокон закінчуються в стовпах заднього рогу спинного мозку. Тут вони контактують з проміжними нейронами спиноталамічного шляху, по якому больова імпульсація досягає задніх ядер таламуса, а потім – соматосенсорного поля кори великого мозку. Клітини іншого сегменту заднього рогу утворюють драглисту речовину (substantia gelatinosa – SG). Згідно з теорією «контролю воріт» [5], короткі вставні нейрони, складові SG, регулюють проведення больових імпульсів від периферичних аферентних волокон до зорового бугра. Активність самих SG-інтернейронів схильна до модулювальних впливів. Вони активуються низхідними інгібіторними нейронами або неноцицептивними аферентними імпульсами (наприклад, імпульсами тактильної чутливості) і гальмуються аферентними ноцицептивними С-волокнами. Аналогічна система «контролю воріт» існує і в таламусі.
Результати численних спостережень і досліджень дали можливість сформувати уявлення про існування в організмі поряд з ноцицептивною системою антагоністично пов’язаної з нею антиноцицептивної системи, що пригнічує сприйняття болю. Структури, що належать до цієї системи, включають деякі зони центральної сірої речовини, покришки моста, мигдалеподібного тіла, гіпокампу, ядер мозочка, сітчастої формації. Існування антиноцицептивної системи дає змогу припускати, що її пошкодження може супроводжуватися появою болю [6]. На сучасному етапі уявлення про механізми болю та анальгезії дають можливість розглядати не менше чотирьох ендогенних анальгетичних систем: нейронної опіатної, гормональної опіатної, нейронної неопіатної та гормональної неопіатної, що докладно описані в монографії Ю.П. Лиманського [7]. Вказані системи різняться якісними та кількісними особливостями запускаючих вхідних сигналів, внутрішніми механізмами та тривалістю анальгетичної дії.
Нейронна опіатна анальгезуюча система утворена трьома відділами мозку: середнім, довгастим і спинним. Нейрорегуляторами в цій системі виступають опіоїдні пептиди. Діяльність цієї системи схильна до циркадних коливань, але вона нечутлива до змін функції ендокринної системи [8-13].
Відповідно до сучасних неповних уявлень, гормональна опіатна анальгезуюча система утворена 5 рівнями мозку: спинним, довгастим, середнім мозком, гіпоталамусом і гіпофізом. Функціональні зв’язки між нейронами, що належать до цієї системи, здійснюються кількома шляхами. Один з них схематично може бути представлений таким чином: больова імпульсація активує А- і С-волокна периферичного нерва, терміналі яких виділяють речовину Р і, можливо, інші неідентифіковані нейротрансмітери на клітини п’ятого шару задніх рогів спинного мозку. Відростки цих нейронів через латеральний спиноталамічний шлях досягають таламуса. Енкефаліни, що виділяються на пресинаптичні опіатні рецептори, пригнічують вивільнення субстанції Р, а отже, послаблюють передачу больової імпульсації. У стовбурі мозку є два шляхи:
  • один проходить через центральну сіру речовину, нейрони якої виділяють енкефаліни і збуджують нейрони ядер шва розгальмуванням наступного нейрона центральної сірої речовини;
  • другий обходить енкефалінергічні нейрони середнього мозку і безпосередньо активує нейрони ядер шва (велика кількість яких є серотонінергічними), що виявляють гальмівний вплив на нейрони спинного мозку.
Аферентна імпульсація із спинного мозку досягає також гіпоталамуса і гіпофіза, що приводить до вивільнення адренокортикотропного гормону і β-ендорфінів. Останні, потрапивши до кровоносного русла, гальмують релейні ноцицептивні нейрони, а проникаючи через систему портальної вени до спинномозкової рідини III шлуночка мозку, проявляють прямий депримуючий ефект щодо нейронів таламуса, а також збуджують гальмівні нейрони центральної сірої речовини. При цьому слід зазначити, що останнім часом провідного значення в механізмах знеболення надають периферичним опіоїдним механізмам, зокрема, гіпофізарним і наднирковозалозним [14].
Гормональна неопіатна анальгезуюча система здійснює контроль болю за допомогою гіпофізарних нейрогормонів: адренокортикотропного гормону і вазопресину [15, 16]. Висловлюється припущення, що функція гормональної неопіатної анальгезуючої системи реалізується за участю й інших нейрогормонів (соматостатин, нейротензин та ін.) [17, 18].
Нейронна неопіатна анальгезія опосередковується участю моноамінергічних (МА) структур стовбура мозку. Свідоцтвом цього є щонайменше три групи спостережень: моноамінвмісні нейрони локалізуються в значних кількостях у структурах мозку, функція яких тісно пов’язана з ноцицепцією і антиноцицепцією [19]; міжструктурні зв’язки в головному мозку здійснюються за допомогою кількох МА шляхів. Так, клінічні і експериментальні спостереження підтверджують істотний вплив на больову чутливість деяких фармакологічних препаратів, механізм дії яких пов’язаний зі зміною обміну моноамінів, зокрема катехоламінів і серотоніну [20, 21].
Виходячи з уявлень про існування взаємозалежних ендогенних ноци- і антиноцицептивних систем [22-26], легко припустити, що анальгезуючий ефект може бути досягнутий не тільки при блокуванні ноцицептивної передачі на різних рівнях, але і при активації будь-якої з ланок ендогенної антиноцицептивної системи. Особливості впливу на різні ланки цих систем опіоїдних анальгетиків вивчені достатньо детально [27-32]. Водночас неопіоїдні анальгетики в цьому плані досліджені вкрай недостатньо, наявні дані літератури розрізнені і стосуються впливу лише деяких неопіоїдних анальгетиків на окремі складові ноци- і антиноцицептивної систем [33-35].
Зона головного мозку, де відбувається сприйняття болю, все ще не ідентифікована. Декілька областей ЦНС беруть участь у переробці та інтерпретації больової аферентації. Стовбурова та лімбічна системи, а також низхідні шляхи модулювання, відіграють важливу роль у сприйнятті болю [36], тому свідоме сприйняття болю залежить від взаємодії цілого ряду структур ЦНС.
Залежно від провідного етіопатогенетичного механізму, розрізняють такі види болю:
1) ноцицептивний (соматогенний), пов’язаний із подразненням больових рецепторів шкіри, м’язів, суглобів та кісток;
2) вісцеральний (біль внутрішніх органів);
3) спастичний біль;
4) невропатичний (неврогенний), зумовлений первинною дисфункцією або пошкодженням структур нервової системи;
5) комплексний регіонарний больовий синдром (КРБС), який раніше визначався яка «симпатикозалежний біль» [37].
Найчастішим симптомом багатьох захворювань є біль, зокрема той, що супроводжується спастичними реакціями. Препарати, що нівелюють спазм, усувають ноцицептивний осередок збудження у внутрішніх органах і тим самим реалізують свій ефект як знеболювальні засоби. Загалом, спазм – це мимовільне тонічне скорочення м’язів або групи м’язів (судоми). Розрізняють спазм смугастих (скелетних) м’язів (наприклад, при деяких паралічах) та гладеньких м’язів – судинної стінки (при стенокардії), бронхів (при бронхіальній астмі), стравоходу (кардіоспазм), кишечника тощо [38].
Аналіз скоротливої активності гладеньком’язових клітин шлунково-кишкового тракту показує, що на неї впливають різні чинники:
1) центральні (цефалічні) рефлекси;
2) локальні рефлекси, що викликаються розтягуванням порожнинного органу і дією компонентів їжі;
3) гуморальні чинники.
Розрізняють базальну (тонічну) і фазову (перистальтичну) активність гладком’язових клітин шлунково-кишкового тракту.
На рівні окремої гладеньком’язової клітини існує своя «молекулярна ієрархія» подій, які супроводжують м’язове скорочення (рисунок).
Перший етап – деполяризація клітинної мембрани, викликана потенціалом дії. Потенціал дії передається на гладеньком’язову клітину шляхом стимуляції М-холінорецепторів ацетилхоліном, що виділяється з нервових закінчень; важливу роль при цьому відіграють також нейромедіатори тахікініни (речовина Р і речовина К) [39].
Стимуляція ацетилхоліном мускаринових рецепторів або дія тахікінінів приводять до відкриття натрієвих каналів і надходження іонів натрію (Na+) в клітину.
До нейромедіаторів, що викликають розслаблення гладеньком’язових клітин жовчовивідних шляхів, належать вазоактивний інтестинальний пептид, оксид азоту.
Ендогенні опіоїдні пептиди і серотонін відіграють двояку роль у регуляції скоротливої активності міоцитів шлунково-кишкового тракту. Так, при стимуляції µ- і δ-опіоїдних рецепторів і 5-НТ4-серотонінових рецепторів міоцитів відбувається посилення, а при стимуляції κ-рецепторів і 5-НТ3-серотонінових рецепторів – уповільнення моторики травного тракту [40, 41].
Ряд гуморальних чинників опосередковано підтримує або послабляє дію зазначених медіаторів. γ-Аміномасляна кислота (ГАМК) стимулює вивільнення вазоактивного інтестинального пептиду і оксиду азоту. Опіоїди, навпаки, пригнічують вплив цих чинників. Соматостатин, у свою чергу, сприяє виділенню ГАМК і пригнічує викид опіоїдних пептидів, підсилюючи таким чином дію «релаксуючих» медіаторів. Бомбезін стимулює викид ацетилхоліну, речовини Р і речовини К.
Другий етап – вивільнення іонів кальцію (Ca2+) з внутрішньоклітинних резервуарів і утворення комплексу кальцію з кальцієзв’язувальним білком кальмодуліном. Розкриття кальцієвих каналів опосередковане потенціалом дії і, як встановлено, має тісний функціональний взаємозв’язок з роботою натрієвої помпи.
Третій етап – активація комплексом кальцій-кальмодулін кінази легких ланцюгів міозину. Під дією останньої відбувається фосфорилювання легких ланцюгів скоротливого білка міозину і активація АТФази актоміозину. Міозин набуває здатності до взаємодії з іншим скоротливим білком – актином. Між актином і міозином утворюються активні молекулярні містки, завдяки яким волокна актину і міозину «зміщуються» одне відносно іншого, що приводить до скорочення клітини.
У період розслаблення гладеньком’язової клітини іони Ca2+ перерозподіляються всередині її саркоплазматичного ретикулуму [42-44].
Деякі молекули є важливими внутрішньоклітинними регуляторами скоротливої активності гладеньком’язових клітин різних органів: шлунково-кишкового тракту, судин, серця, дихальних шляхів, сечоводів, матки. Це молекули циклічних нуклеотидів – циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) і циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). Циклічні нуклеотиди виступають у ролі вторинних внутрішньоклітинних месенджерів у передаванні сигналу до скорочення клітини. цАМФ і цГМФ знижують вміст Ca2+ в цитоплазмі і сприяють ослабленню скоротливої активності клітини.
Циклічні форми АМФ і ГМФ утворюються з неактивних монофосфатів. Розпад цАМФ і цГМФ до неактивних форм каталізується ферментом фосфодіестеразою. Тому однією з умов скорочення м’язового волокна є підтримка активності цього ензиму; для досягнення тривалого розслаблення необхідне пригнічення фосфодіестерази [45, 46].
Слід зазначити, що ноцицепція може бути розмежована на швидку та повільну. «Швидкий» біль поширюється по «швидкопровідних» волокнах неоспиноталамічного тракту, легко розпізнається та локалізується. «Повільний» біль забезпечує емоційну реакцію на пошкодження. Цей компонент болю, пов’язаний із відчуттям страждання, може полегшуватися опіоїдами. «Повільний» біль проводиться в центральні структури по мультисинаптичних шляхах із залученням різних лімбічних структур, що пояснює його «емоційне забарвлення» [47].
Гострий біль – необхідний біологічний пристосовний сигнал про пошкодження, яке може статися (у разі наявності больового досвіду), починається або вже відбулося. Розвиток гострого болю пов’язаний, як правило, з цілком певними больовими подразненнями поверхневих або глибоких тканин і внутрішніх органів або порушенням функції гладенької мускулатури внутрішніх органів без пошкодження тканин. Тривалість гострого болю обмежується часом відновлення пошкоджених тканин або тривалістю дисфункції гладенької мускулатури. Неврологічними причинами гострого болю можуть бути травматичні, інфекційні, дисметаболічні, запальні та інші пошкодження периферичної і центральної нервової системи, мозкових оболонок, нетривалі невральні або м’язові синдроми [48].
Гострий біль розділяють на поверхневий, глибокий, вісцеральний та такий, що іррадіює. Ці види гострого болю розрізняються за суб’єктивними відчуттями, локалізацією, патогенезом і причинами виникнення [49].
Хронічний біль у клінічній практиці – стан значно актуальніший. Міжнародна асоціація з вивчення болю визначає його, як «...біль, який триває понад нормальний період загоєння». Практично це може становити від кількох тижнів до понад шести місяців. До хронічного болю можна віднести і больові стани, що повторюються (невралгії, головний біль різного генезу тощо). Однак головне полягає не в тимчасових відмінностях, а в нейрофізіологічних, психологічних і клінічних особливостях, що якісно розрізняються. Справа в тому, що гострий біль – це завжди симптом, а хронічний біль може ставати, по суті, самостійною хворобою. Зрозуміло, що і терапевтична тактика при усуненні гострого або хронічного болю має істотні відмінності. Хронічний біль у своїй патофізіологічній основі може мати патологічний процес у соматичній сфері і/або первинну чи вторинну дисфункцію периферичної або центральної нервової системи; крім того, він також може бути викликаний психологічними чинниками [50].
Механізми хронічного болю залежно від переважаючої ролі в його генезі різних відділів нервової системи розділяють на периферичні, центральні, поєднані периферично-центральні і психологічні [51]. Периферичними механізмами вважається постійне подразнення ноцицепторів внутрішніх органів, судин, кістково-м’язової системи, самих нервів (ноцицептори nervi nervorum) та ін. Як синонім периферичних болів, використовується термін «ноцицептивний біль». У цих випадках усунення причини – ефективна терапія ішемічного і запального процесу, артропатичного синдрому і т. ін., що, як і місцева анестезія, приводить до усунення болю. Периферично-центральний механізм разом з участю периферичного компоненту припускає пов’язану з ним (і/або ним зумовлену) дисфункцію центральних ноцицептивних і антиноцицептивних систем спинального і церебрального рівня. При цьому довготривалий біль периферичного походження може бути причиною дисфункції центральних механізмів, що зумовлює необхідність максимально ефективного усунення периферичного болю [52].
Загальні принципи лікування болю передбачають клінічну оцінку стану нейрофізіологічних і психологічних компонентів ноцицептивної і антиноцицептивної систем і дію на всі рівні організації цієї системи [53-55]:
1) усунення джерела болю і відновлення пошкоджених тканин;
2) вплив на периферичні компоненти болю – соматичні (усунення запалення, набряку та ін.) і нейрохімічні стимулятори больових рецепторів; найбільш виразний ефект при цьому виявляють препарати, що впливають на синтез простагландинів (ненаркотичні анальгетики, нестероїдні протизапальні засоби [НПЗЗ]) і знижують концентрацію речовини P у терміналях волокон, що проводять больову імпульсацію;
3) гальмування проведення больової імпульсації по периферичних нервах та у вузлах (введення місцевих анестетиків, алкогольна і фенолова денервація, перерізання периферичних нервів, ганглійектомія);
4) вплив на процеси, що відбуваються в задніх рогах. Окрім аплікацій препаратів стручкового перцю, що знижують концентрацію серотоніну в задніх рогах, використовують ряд інших способів терапії:
а) введення опіатів системно або локально (епідурально або субдурально), що забезпечує посилення енкефалінергічного гальмування больової імпульсації;
б) електростимуляція та інші методи фізичної стимуляції (фізіопроцедури, акупунктура, черезшкірна електронейростимуляція, масаж тощо), що викликають гальмування ноцицептивних нейронів заднього рогу шляхом активації енкефалінергічних нейронів;
в) застосування препаратів, що впливають на ГАМКергічні структури;
г) застосування протисудомних препаратів (карбамазепін, ламотриджин, вальпроати і бензодіазепіни), що гальмують проведення нервових імпульсів по чутливих волокнах і мають агоністичну дію щодо ГАМКергічних рецепторів нейронів задніх рогів і клітин ядра спинномозкового шляху трійчастого нерва. Ці препарати особливо ефективні при невралгіях;
д) застосування препаратів-агоністів α2-адренорецепторів (клонідин);
е) використання блокаторів зворотного захоплення серотоніну, що підвищують концентрацію цього нейротрансмітера в ядрах ретикулярної формації мозкового стовбура, з яких починаються низхідні гальмівні шляхи, що впливають на інтернейрони заднього рогу (флуоксетин, амітриптилін).
5) вплив на психологічні (і одночасно на нейрохімічні) компоненти болю із застосуванням психотропних фармакологічних препаратів (антидепресанти, транквілізатори, нейролептики); використання психотерапевтичних методів;
6) усунення симпатичної активації при відповідних хронічних больових синдромах (симпатолічні засоби, симпатектомія).
Залежно від локалізації та механізмів дії класифікація болезаспокійливих засобів представлена таким чином [56]:
А. Засоби переважно центральної дії:
І. Опіоїдні (наркотичні) анальгетики:
1. Агоністи опіоїдних рецепторів (морфін, фентаніл, алфентаніл, суфентаніл);
2. Агоністи-антагоністи та часткові агоністи опіоїдних рецепторів (бупренорфін, буторфанол, налбуфін, пентазоцин).
ІІ. Неопіоїдні препарати центральної дії з анальгетичною активністю:
1. α2-Адреноміметики (клофелін, гуанфацин);
2. Блокатори натрієвих каналів мембран (карбамазепін, дифенін, ламотриджин, мексилетін);
3. Інгібітори зворотного нейронального захвату моноамінів – серотоніну, норадреналіну (амітриптилін, імізин);
4. Антагоністи збуджуючих амінокислот (кетамін, декстрометорфан, мемантин);
5. Азоту закис;
6. Блокатори гістамінових Н1-рецепторів (димедрол);
7. ГАМК-В-міметики (баклофен);
8. Блокатори кальцієвих каналів:
а) блокатори каналів L-типу (верапаміл, німодипін);
б) блокатори каналів N-типу (SNX-111).
9. Інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) переважно в ЦНС: ненаркотичні анальгетики, похідні пара-амінофенолу (анальгетики-антипіретики – парацетамол).
ІІІ. Засоби змішаного механізму дії (опіоїдний та неопіоїдний компоненти – трамадол).
Б. Засоби переважно периферичної дії.
Інгібітори ЦОГ у периферичних тканинах та ЦНС – НПЗЗ, ненаркотичні анальгетики (ацетилсаліцилова кислота, анальгін, кеторолак та ін.).
Терапія болю ґрунтується на застосуванні чотирьох основних класів препаратів: опіатів, НПЗЗ, простих і комбінованих анальгетиків [57]. Для усунення вираженого больового синдрому використовуються опіатні анальгетики: морфіну гідрохлорид, бупренорфін, буторфанол, меперидин, налбуфін та ін. Для консервативного лікування больових синдромів широко використовується трамадол. Препарат належить до категорії неселективних агоністів опіоїдних µ-, κ- і δ- рецепторів у ЦНС з найбільшою спорідненістю до µ-рецепторів, проте слабкішою, ніж у морфіну. Тому в дозах, що рекомендовані в інструкції, препарат не призводить до пригнічення дихання і кровообігу, порушення моторики шлунково-кишкового тракту і сечовивідних шляхів, а при тривалому застосуванні не викликає пригнічення дихання, кровообігу і розвитку медикаментозної залежності. Крім того, трамадол посилює процеси зворотного захоплення норадреналіну і активує вивільнення серотоніну, завдяки чому порушується передача больових імпульсів у SG спинного мозку. Згідно з критеріями ВООЗ про ступінчату терапію болю (таблиця), препарат знаходиться на другому ступені і є особливо ефективним для усунення помірних і сильних болів різного генезу (в т. ч. при злоякісних пухлинах, гострому інфаркті міокарда, невралгіях, травмах). У гострому періоді больового синдрому найбільш ефективним є поєднане застосування НПЗЗ і опіатів (трамадол) [58]. Крім того, застосування трамадолу показане при протипоказаннях або відсутності ефекту НПЗЗ.

Таблиця. Рекомендації ВООЗ щодо усунення болю [59]
Кроки
Анальгетики і додаткові засоби
Препарати
I. Помірний біль
Периферичні анальгетики
Парацетамол, метамізол (анальгін)
II. Сильний біль
(крок I неефективний)
Периферичні анальгетики + анальгетики центральної дії
Парацетамол, метамізол + пентазоцин (фортрал, фортвін)
IIIa. Сильніший біль
(крок II неефективний)
Легкі опіоїди
Трамадол (трамал), тилідин
IIIb.* Сильніший біль
(крок IIIa неефективний)
Нейролептики і/або антидепресанти
Левопромазин, кломіпрамін
IV. Сильний, нестерпний біль
(крок III неефективний)
Опіоїди
Бупренорфін (бупронал), морфін
* Доповнення нейролептиками і/або антидепресантами може бути проведене до будь-якого кроку (не тільки IIIa).
Для лікування хронічних больових синдромів в якості препаратів першого ряду використовують трициклічні антидепресанти, серед яких найбільшого поширення набув неселективний інгібітор зворотного захоплення моноамінів амітриптилін. Препаратами наступного ряду є антиконвульсанти, ГАМК-агоністи: похідні вальпроєвої кислоти, габапентин, ламотриджин тощо [60]. Застосування анксиолітиків – похідних фенатіозину – потенціює дію опіатів; бензодіазепіни сприяють міорелаксації [61, 62].

Список літератури знаходиться в редакції

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип