Розділи: Огляд |

Статини: плюси та мінуси

сторінки: 47-56

Ю.М. Панчишин, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Ю.П. Якубенко, Військово-медичний клінічний центр Західного регіону
Untitled
У науковій літературі, переважно англомовній, поряд з підтвердженням позитивної дії статинів при різній патології подано багато робіт, які свідчать про їх низьку ефективність і численні тяжкі побічні дії. Поштовхом до написання нашої роботи були дані про здатність інгібіторів основного ферменту синтезу холестеролу гідроксиметилглутарил-КоА-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) – статинів, однієї з важливих груп медикаментів для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) – стимулювати програмовану смерть кардіоміоцитів (апоптоз).
Статини винайдені у 70-і роки минулого століття. На той час вони вважалися панацеєю для пацієнтів з коронарною хворобою. Пройшло багато років, дослідження вказаної групи препаратів тривають, і постає багато питань, відповіді на які на сьогоднішній день, на жаль, відсутні.
Однак перед оглядом даних про статини хочемо сказати кілька слів про значення холестеролу (ХС) для життя і функціонування клітин. Дослідження, проведені у 80-х роках ХХ ст., показали, що у житті клітини, її поділі та смерті мають значення ХС і продукти ранніх етапів його синтезу. Проміжні продукти синтезу ХС впливають в першу чергу на синтез ДНК клітиною.
Активність ГМГ-КоА-редуктази в клітинному циклі має два піки: у фазах G1 та S. Однак синтез ХС зростає лише у фазі G1, а у фазі S він знижений. Зростає активність ферменту паралельно з синтезом ДНК у S фазі. Пригнічення продукції мевалонату (попередник ХС на ранніх етапах синтезу) сомпактином різко знижувало ДНК-синтез у G1 фазі та повністю припиняло її продукцію в синтетичній фазі. Якщо у культуральне середовище додавали мевалонат, синтез ДНК у S фазі зростав.
В експерименті показано, що мевалонат прямо впливає на реплікацію ДНК, а холестерол не має таких властивостей у культурі тканин [1, 2]. Холестерол, який синтезується у G1 фазі клітинного циклу, використовується для побудови внутрішньоклітинних мембран під час клітинного росту, мевалонат є необхідним для реплікації ДНК у синтетичній фазі. Фарнезил, похідне мевалонату, необхідний для запуску поділу клітини через з’єднання з сигнальними білками. Він служить ліпофільною зв’язкою між Ras-протеїном і ліпідними компонентами плазматичних мембран. Неактивний Ras-протеїн з’єднується з фарнезил-пірофосфатом і перетворюється на активний фарнезильований Ras-протеїн, який стимулює поділ клітин. За умов його недостатності перетворення неактивного Ras-протеїну на активний не відбувається, а сигнали для поділу клітина не може реалізувати [3].
Отже, для забезпечення регенерації чи репарації тканин потрібними є мевалонат, фарнезил і ХС, які можуть з’явитися тільки в умовах ініційованого синтезу ХС у клітині. Активуватися синтез ХС може тільки завдяки ключовому ферменту його синтезу – ГМГ-КоА-редуктазі. Її активність у фізіологічних умовах регулюється кількістю ХС у клітині. При збільшенні ХС в клітині активність ферменту зменшується, а поділ клітини припиняється.

Тому будь-які інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливатимуть у першу чергу на клітини, що здатні до поділу (ендотелій, епітелій, клітини крові), викликаючи не гіпохолестеролемію (гіпоХС), а порушення процесів репарації, регенерації, проліферації.

Завдяки численним роботам J. Goldstein і M. Brown [4-10] відомо, що проникнення в клітини найбільшої транспортної форми ліпідів – ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) – відбувається завдяки ЛНЩ-рецепторам (ароВ-Р). При дефекті генів, які кодують синтез цих рецепторів, у людини розвивається тяжка гіперхолестеролемія (гіперХС) та гіперліпідемія: ЛНЩ нагромаджуються в крові, не використовуються клітинами через брак ароВ-Р. Тривала циркуляція в крові веде до їх модифікації; очищення крові від ЛНЩ здійснюють макрофаги. Всі клітини, які потребують ЛНЩ (функція яких полягає у транспорті ХС, жиророзчинних вітамінів, есенціальних жирних кислот, антиоксидантів, фосфоліпідів), не отримують вказаних сполук і починають синтез ХС in situ та активно проліферують. Така ситуація спостерігається за умов структурного дефекту та функціональної блокади ароВ-Р.
У фізіологічних умовах у проліферуючих клітинах експресія ароВ-Р регулюється активністю ГМГ-КоА-редуктази і є вираженою лише у фазі спокою клітини.
Посилена експресія ароВ-рецепторів прозапальними цитокінами, інгібіторами синтезу ХС, цитостатиками, деякими вірусами є постійною і не залежить від регулювального впливу клітинного ХС. Якщо клітини перевантажуються холестеролом, який пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу, то вони втрачають здатність до поділу, і, можливо, швидше відмирають. Збільшення тривалості життя клітини за рахунок активації антиапоптичних шляхів і природна клітинна смерть теж пов’язані з метаболізмом внутрішньоклітинного ХС.
У 70-х роках минулого століття А. Endo et al. [11] звернули увагу на те, що деякі з грибків здатні виділяти речовини, які гальмують розмноження інших мікроорганізмів. Виявилося, що такі мікроорганізми втрачали здатність до синтезу ергостеролу (основного компоненту клітинної мембрани) та цілої групи ізопреноїдів, необхідних для побудови скелету клітини. Синтез вказаних речовин припинявся на стадії утворення мевалонової кислоти. Перший статин – мевастатин – отримано з пеніцилінового грибка Penicillium citrinum в 1976 р. Цього ж року японський вчений А. Ямамото вперше призначив мевастатин в дозі 500 мг/добу 17-річній пацієнтці з ІХС та гомозиготною спадковою гіперХС. Впродовж місяця у неї знизився рівень ХС на 20%, але це супроводжувалося підвищенням активності трансаміназ та симптомами слабкості м’язів. Дозу препарату було зменшено до 200 мг/добу, і через 6 місяців хвора вперше відчула поліпшення в перебігу стенокардії. Пізніше вчений успішно використав мевастатин для лікування хворих з гетерозиготною формою спадкової гіперХС в добовій дозі 50-150 мг/добу (www.consilium-medicum.com/article/1300).
Перші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази були похідними саме грибків (природні статини): ловастатин, симвастатин, правастатин. Пізніше з’явилися синтетичні статини. Першим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, дозволеним для клінічного застосування, став ловастатин, виділений з Aspergillus terreus. Зараз ще 5 препаратів використовуються в клініці: напівсинтетичні правастатин, симвастатин та синтетичні флувастатин, аторвастатин, розувастатин, пітавастатин (в Україні ще не зареєстрований).
Одна з останніх робіт японських вчених присвячена новому препарату з групи статинів – пітавастатину [12]. В дослідженні LIVES він показав істотне та тривале підвищення ХС ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛВЩ), зростання швидкості клубочкової фільтрації нирок, потенціал щодо зниження ХС-ЛНЩ та довготермінову безпечність. У порівнянні з аторвастатином вплив пітавастатину на об’єм атеросклеротичної бляшки був меншим (дослідження JAPAN-ACS), у той же час помітнішим – на зниження рівня ХС-ЛНЩ (CHIBA study) і зростання вмісту ХС-ЛВЩ (PIAT study).
Результати численних досліджень виявили такі ефекти статинів: гіполіпідемічний, антитромботичний, вазодилятуючий, зниження адгезивної здатності лейкоцитів, укріплення покришки бляшки, її регресія. Останній ефект доведено щодо розувастатину в дозі 40 мг/добу (ASTEROID, 2006 р.). Статини зменшують концентрацію С-реактивного протеїну (С-РП) в плазмі крові, пригнічують синтез колагену та еластину гладком’язовими клітинами, позитивно впливають на тромбоцитарну ланку гемостазу. Статини можуть стимулювати синтез фактора росту остеобластів. Зареєстровано протипухлинну дію статинів, яка полягає в пригніченні синтезу ДНК, антипроліферативній активності й стимуляції програмованої смерті клітин багатьох типів пухлин. Статини поліпшують кровообіг у судинах сітківки при діабетичній ретинопатії та інших хворобах очей. Їх використання знижує частоту відторгнення органа та цитотоксичність природних кілерів в осіб з трансплантованими органами; пригнічує ріст лімфоцитів та інших мононуклеарних клітин. Cтатини здатні пригнічувати активність ангіотензинперетворювального ферменту, проліферацію гладком’язових клітин, мають антиоксидантні властивості.
Однак поряд з позитивними впливами статини спричинюють і тяжкі, іноді непередбачувані, побічні реакції, найбільш загрозливою з яких є рабдоміоліз. У 2001 р. після смерті 52 хворих з рабдоміолізом з продажу було відкликано церивастатин.
Першим найяскравішим дослідженням, присвяченим лікуванню атеросклерозу, було Скандинавське дослідження 4S (1994), яке показало, що під впливом терапії симвастатином показники загальної смертності знижуються на 30%, а смертності від серцево-судинної патології – на 42%. За даними 4S, у жінок профілактичний ефект від використання статинів виражений більше, ніж у чоловіків. Найбільше за кількістю хворих (20 536) дослідження симвастатину НРS продемонструвало ефективність препарату відносно запобігання інфаркту міокарда, інсульту, необхідності процедур реваскуляризації. У процесі лікування цей комбінований показник знизився на 24% (позитивні результати в усіх підгрупах, незалежно від статі, віку, початкових рівнів загального ХС і ХС-ЛНЩ). Підтвердилася гіпотеза про позитивний вплив симвастатину в пацієнтів з цукровим діабетом та оклюзією судин.
У фармакоекономічному дослідженні SMaC показано, що застосування аторвастатину та симвастатину в дозі 10-20 мг/добу впродовж року дало змогу майже у 50% хворих з ІХС та початковим рівнем ХС-ЛНЩ 4,2-7,8 ммоль/л досягти цільового рівня останнього. При цьому ефект аторвастатину наставав швидше і через 16 тижнів лікування спостерігався у 46% хворих у порівнянні з 27% осіб, яких лікували симвастатином. Проте до кінця року ця різниця нівелювалася (50% при лікуванні аторвастатином і 48% – симвастатином).
Результати дослідження CHESS в 2003 р. продемонстрували, що симвастатин більшою мірою, ніж аторвастатин, підвищує концентрацію ЛВЩ і аполіпопротеїну А1. Подібна закономірність простежувалася в осіб з початково зниженим (< 40 мг/дл) і нормальним рівнями ЛВЩ, у хворих з метаболічним синдромом. При оцінці безпеки терапії статинами було відзначено, що підвищення активності печінкових трансаміназ значно рідше відбувалося при застосуванні симвастатину (0,4%), ніж аторвастатину (2,8%).
Одним з найбільших порівняльних досліджень симвастатину й аторвастатину є IDEAL (2005 р.). До нього увійшли хворі, за своїми характеристиками дуже подібні до включених в проект 4S. Відібрані для лікування статинами 8888 хворих, які перенесли інфаркт міокарда, були розділені на дві групи. Перша одержувала симвастатин (20 мг/добу, із збільшенням до 40 мг/добу, якщо рівень ХС залишався вище 190 мг/дл), друга – аторвастатин (80 мг/добу, при зниженні рівня ЛНЩ менше 40 мг/дл дозу знижували до 40 мг/добу).

За результатами майже п’ятирічного періоду спостереження достовірної різниці в частоті первинної кінцевої точки (коронарна смерть + госпіталізація з приводу інфаркту міокарда + успішна реанімація після зупинки серця) досягти так і не вдалося.

Інфаркт міокарда розвивався рідше при лікуванні аторвастатином (6%), ніж при застосуванні симвастатину (7,2%). Смертність від ІХС в обох групах була ідентичною. В осіб, які приймали аторвастатин, відзначено достовірно більшу частоту підвищення печінкових ферментів (1% – 43 хворих з 4439) у порівнянні з пацієнтами, що одержували симвастатин (0,1% – 5 хворих з 4449). Іншими словами, застосування високих доз аторвастатину може мати невеликі переваги у порівнянні з використанням стандартних доз симвастатину. Проте платнею за ці переваги є достовірно більша кількість побічних ефектів.
Вивчення ефективності розувастатину щодо запобігання серцево-судинним подіям у порівнянні з іншими статинами проводилося в когортному дослідженні з участю 395 039 хворих (2009 р.). Вірогідної різниці за частотою подій між розувастатином та іншими статинами не виявлено [13]. Дослідження CORONA було присвячене оцінці ефективності та безпеки розувастатину (Крестору) в дозі 10 мг/добу в осіб літнього віку (≥ 60 р.), хворих на ІХС з ознаками серцевої недостатності II-IV класу за NYHA та фракцією викиду лівого шлуночка не більше 40%. Тривалий прийом розувастатину супроводжувався вираженими стабільними змінами концентрацій ХС-ЛНЩ та С-РП, які стали на 45% і 37% нижчими, ніж в групі плацебо. Не виявлено ніяких істотних розбіжностей між групами розувастатину та плацебо за частотою виникнення первинного наслідку та серцево-судинної смерті. Не було різниці між групами і за смертністю від усіх причин.

Уперше у великому рандомізованому дослідженні виражене зниження ХС-ЛНЩ та С-РП у хворих на ІХС не супроводжувалося суттєвим позитивним клінічним ефектом.

До позитивного результату дослідження можна віднести те, що у хворих з порушенням функції нирок тривалий (медіана 2,7 роки) прийом розувастатину в дозі 10 мг був нешкідливим [14].
За даними досліджень CORONA та GISSI-HF розувастатин у пацієнтів із серцевою недостатністю знижував уміст ХС-ЛНЩ та С-РП, частоту госпіталізацій, але це не мало суттєвого впливу на кардіоваскулярні події. Розувастатин не показав ніякого впливу на всі види смертності. Дослідження виявили, що препарат має позитивний ефект лише у хворих з низькими концентраціями натрійуретичного пептиду та високим рівнем С-РП [15].
На сайті Центру атеросклерозу (www.athero.ru) ми знайшли коментар його керівника, завідувача лабораторії клінічної кардіології НДІ фізико-хімічної медицини (м. Москва), професора М.А. Граціанського до проведеного дослідження, витяг з якого наводимо: «Безумовно, підстави для оцінки ефекту статину при серцевій недостатності були. І без великого рандомізованого дослідження статини стали застосовувати і, більше того, почали примушувати інших це робити. Зокрема, в Російських рекомендаціях з лікування серцевої недостатності є фрази «статини, рекомендовані [?] до використання у всіх пацієнтів з ішемічною етіологією хронічної серцевої недостатності»... Велике клінічне дослідження стало необхідним. Але ніхто з виробників «старих» статинів його не провів. Ризикнула АстраЗенека, вклала великі кошти в надії на успіх. Завдяки цьому ми тепер знаємо те, що знаємо. Думаю, що цим дослідженням компанія стала спокутувати гріх нестримно агресивної реклами препарату до того, як стало щось відомо про його дію на наслідок атеросклеротичних хвороб та безпеку» (з оригіналом інтерв’ю можна ознайомитися на сайті www.athero.ru).
Американська громадська організація Public Citizen загострювала увагу на підвищеному ризику ускладнень при використанні розувастатину (Крестору) у порівнянні з іншими статинами. Останнє з повідомлень, датоване 29 жовтня 2004 р., називається «Частота ушкодження нирок при прийомі Крестору є в 75 разів вищою, ніж у пацієнтів, які приймають інші ліпідознижувальні препарати»(www.citizen.org/hot_issues/issue.cfm?ID=926).
Крім відомих побічних ефектів статинів (міопатій, рабдоміолізу, підвищення рівнів печінкових ферментів), розувастатин асоціюється з побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту та центральної нервової системи [16]. Препарат здатен індукувати протеїнурію, яка може пояснюватися тим, що він пригнічує реабсорбцію низькомолекулярних протеїнів у ниркових канальцях. Високі дози розувастатину можуть сприяти розвитку ниркової недостатності. Дослідження JUPITER показало, що прийом розувастатину може незначно збільшувати частоту діабету (зростає рівень глікозильованого гемоглобіну в старших осіб з множинним факторами ризику та низькоступеневим запаленням). Поєднання терапії розувастатином з антагоністами вітаміну К, циклоспорином, геміфіброзилом чи антиретровірусними препаратами може посилювати токсичність.
У 2002 р. завершилося дослідження PROSPER (5804 хворих віком 70-82 роки). На фоні терапії правастатином коронарна смертність знизилася на 24%, кількість інсультів, функція мислення та випадки інвалідизації не змінилися. Виявлено статистично значуще збільшення кількості злоякісних пухлин, яке самі вчені вважають випадковістю. Згідно з їх заявами, захворюваність на рак була нижчою від очікуваної, а пухлини були різні за походженням. Наголошено на необхідності вивчення цієї проблеми, зокрема проведення мета-аналізу старших хворих, включених у всі великі дослідження статинів.
У дослідженні MIRACLE показана безпечність раннього призначення статинів, але ефективність такого призначення виявилася не такою переконливою. Дослідження PACT було завершено завчасно спонсором, і в проаналізованому матеріалі група контролю не відрізнялася від групи, в якій застосовувалися статини. Тільки в дослідженні PROVE-IT показано, що високі дози аторвастатину мають кращу дію, ніж малі дози активного правастатину у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС). Однак не було проведено прямого порівняння стандартної терапії статином, яка починається через кілька місяців після ГКС, та раннього призначення цього препарату в найближчі дні після загострення. Відповідь на це питання мало б дати дослідження A to Z (1999-2003 рр.) [17]. У цьому дослідженні проводилося порівняння ефективності інтенсивної терапії симвастатином у дозі 40 мг/добу протягом 1 місяця, потім 80 мг/добу (2262 хворих) і менш інтенсивного режиму (плацебо протягом перших 4 місяців, потім симвастатин в дозі 20 мг/добу) у пацієнтів з ГКС. Виявилося, що більш агресивний режим лікування симвастатином (40-80 мг/добу) не мав статистично достовірних переваг. У групі агресивної терапії кінцевої точки (інфаркт) досягли 309 (14,4%) осіб, у групі плацебо/симвастатин – 343 (16,7%) пацієнти (р = 0,14). Щодо зниження ризику серцево-судинної смерті на фоні інтенсивної терапії спостерігався граничний рівень статистичної достовірності. Однією з причин негативного результату дослідники називали більш агресивну тромболітичну терапію й частоту інвазивних процедур, ніж в інших дослідженнях, що нівелювало ефект статину. В журналі Американської медичної асоціації у 2006 р. опубліковано дані мета-аналізу контрольованих плацебо досліджень статинів, у яких їх прийом розпочинався в перші дні після розвитку ГКС [18]. І в цьому випадку використання статинів не супроводжувалося статистично достовірним зменшенням ризику загальної смертності, розвитку фатальних чи нефатальних інфарктів, інсультів, серцево-судинної смерті чи процедур реваскуляризації. Початок терапії статинами в перші 14 днів після ГКС не зменшував частоту смерті, інфарктів та інсультів протягом 4 місяців. За інформацією Інтернет-сайту www.theheart.org, на думку одного з авторів поданого мета-аналізу, його обмеженням є те, що не розглядалася саме інтенсивна терапія статинами, а було лише об’єднано результати вивчення статинів, призначених за схемами різної інтенсивності, з плацебо. Дослідник вважає, що для оцінки короткотермінових ефектів ліпідознижувальної терапії у пацієнтів з ГКС потрібні окремі дослідження [17].
Дослідження SEARCH було сплановане для вивчення безпеки та ефективності агресивної терапії симвастатином (80 мг в порівнянні з 20 мг). У дослідження включили 6031 особу, яка приймала симвастатин в дозі 80 мг, та 6033 пацієнти, яким призначили препарат в дозі 20 мг. Вихідні характеристики груп були близькими. Впродовж спостереження зниження ХС-ЛНЩ у групі високої дози симвастатину було тільки на 14% більшим, ніж у групі низької дози. Не виявлено різниці між групами за частотою основних судинних подій (24,5 и 25,7%, p > 0,05), смертності від всіх причин (16 і 16,1%, p > 0,05) та від хвороб серця (7,4 і 7,3%, p > 0,05), інсультів (4,2 і 4,6%, p > 0,05). У групі високої дози симвастатину в порівнянні з групою його низької дози істотно більшим був ризик міопатії (0,88 і 0,05%, p < 0,05). У хворих, які приймали аміодарон, збільшення міопатії в групі високої дози було майже десятиразовим. Різниці за частотою виникнення раку між двома групами не було (10,6 і 11,2%, p > 0,05).
Проведений ретроспективний аналіз даних великого дослідження, до якого залучено пацієнтів з серцевою недостатністю, ще раз показав, що відповідь на питання про доцільність включення статинів в комплексну терапію хворих на серцеву недостатність з низькою фракцією викиду буде отримано тільки після закінчення спланованих рандомізованих випробувань. Результати цього аналізу були повідомлені на науковій сесії Американської асоціації серця 2005 року. Вивчено зв’язок кінцевих точок та використання статинів у дослідженні SCD-HeFT. Це випробування здійснено з участю 2521 хворого з СН II і III функціональних класів за NYHA, фракцією викиду лівого шлуночка < 35%, з ішемічною та неішемічною кардіоміопатіями. В цілому асоціації між загальною смертністю та використанням статинів не було. В підгрупі з ішемічною кардіоміопатією при однофакторному аналізі загальна смертність виглядала меншою у хворих, які приймали статини. Але після поправки на вік, стать, расу, масу тіла, фракцію викиду, функціональний клас серцевої недостатності, супутні діабет, гіпертонію, фібриляцію передсердь, прийом β-блокаторів та аспірину – різниці в смертності між двома групами не виявлено. Відзначено, що хворі з ішемічною кардіоміопатією, які приймали статини, були молодшими, мали меншу частоту серцевих скорочень у спокої, рідше страждали на миготливу аритмію та частіше на гіперліпідемію (p < 0,003). У дослідженні SCD-HeFT не вдалося продемонструвати зменшення смертності при прийомі статинів. Його результати суперечать попереднім дослідженням і демонструють необхідність проспективного рандомізованого дослідження терапії статинами при серцевій недостатності [19].
Мета-аналіз 11 рандомізованих контрольованих трайлів, які включали 65 229 осіб, показав, що вживання статинів для первинної профілактики коронарних подій в осіб з високим ризиком не асоціюється зі статистично достовірним зменшенням ризику всіх випадків смертності [20].
Дослідження M. Zhang et al. [21] показало, що передопераційна терапія статинами не асоційована зі зменшенням ризику загальної смертності та смертності від великих кардіальних та цереброваскулярних подій після черезшкірного коронарного втручання.
На сайті ВООЗ ми знайшли інформацію про використання статинів у жінок. Жінки дітородного віку, яким був виставлений діагноз сімейної гіперХС, мають бути попереджені про наслідки впливу терапії статинами на плід. Їм треба дуже ретельно використовувати адекватні засоби контрацепції. Лікування статинами має бути перерване хоча б за три місяці до планованої вагітності. У випадку вагітності терапія статинами припиняється, а жінці треба підібрати альтернативну терапію гіперХС (плазмаферез, імуносорбція ЛНЩ, секвестранти жовчних кислот). Під час вагітності лікування статинами та іншими гіполіпідемічними препаратами (фібрати, езетиміб, нікотинова кислота) протипоказано через порушення розвитку плода. Єдиними препаратами, які дозволено приймати жінкам з сімейною гіперХС під час вагітності, є секвестранти жовчних кислот (холестирамін, колестипол). Родинна гіперХС не є протипоказанням до вагітності, але лікар має попередити жінку про можливе успадкування дитиною дефектного гена. Російський вчений Ж. Медведєв (живе в Лондоні та працює в Національному інституті медичних досліджень), в якого рівень ХС перевищував норму і якому лікар порадив знижувати його рівень, підібрав матеріали з різних геронтологічних журналів. Витяги з його статей ми хочемо навести. «Як показали недавні дослідження, зниження за допомогою статинів рівня ХС крові в осіб середнього віку дійсно зменшує ризик серцево-судинних хвороб. Але зниження ХС тими ж препаратами в людей віком 75-85 років призводить до збільшення їх смертності... Обмін холестеролу у людей віком понад 75 років є мало вивчений. ...Показано, що в пацієнтів віком 70-82 роки, терапія статинами не знижувала, а підвищувала частоту смертельних і нефатальних інфарктів та інсультів. У достатньо великій групі старших людей в Італії... висока смертність корелювала з низьким, а не високим вмістом ХС. Статини впроваджувалися в широку практику та призначалися мільйонам хворих після 5-7-річних випробовувань у 1985-1995 рр. в дуже великих групах осіб переважно 50-60 років, оскільки саме на цей вік випадає найбільша частка серцево-судинних подій. Але через 10-12 років після досліджень, якщо колишні пацієнти продовжують приймати статини, стають пенсіонерами 70-80 річного віку, виявляється, що багаторічна терапія статинами послаблює пам’ять, підвищує ризик виникнення хвороби Паркінсона та збільшує частоту хвороби Альцгеймера. Не можна вважати цей результат несподіваним, бо ХС в першу чергу є важливим для функцій мозку та нервової системи. Зменшуючи ризик хвороб літнього віку, поспішне впровадження масової хімічної терапії, що підігрівалося комерційною рекламою, збільшило ризик хронічних і поки що невиліковних хвороб більш пізнього віку.
Нобелівську премію в галузі медицини в 1985 році присуджено двом американським вченим М. Брауну та Д. Голдштейну «За відкриття природи регулювання метаболізму ХС в людини». Вчені вивчали генетичний контроль надходження ХС в клітини шляхом ендоцитозу та відкрили існування білків-рецепторів на поверхні клітин, до яких прикріплюються частинки ліпопротеїнів, що містять ХС. Існує рідкісна спадкова патологія, при якій у людини виявляються дефектні гени, що регулюють синтез рецепторів ХС. Якщо в геномі новонародженого виявляється 2 таких гени (від матері та батька), тобто гомозиготність за аномалією, то тканини такої дитини не можуть засвоювати ХС, який утворюється в печінці. Людина помирає, не досягнувши 20 років, частково від відкладень ХС в різних органах та артеріях, частково від функціональних розладів. Частіше трапляються гетерозиготи за такою аномалією... Це генетичне порушення називають родинною гіперхолестеролемією. Зараз вона діагностується в 0,2% жителів західних країн. При цій хворобі використання ліків для активного зниження рівня ХС є безумовно необхідним» (оригінали знаходяться на сайті журналу «Наука и жизнь» №1-2 за 2008 р. http://www.nkj.ru/archive/2008/1/; http://www.nkj.ru/archive/2008/2/).
Фремінгемське дослідження, яке вивчало дію різних факторів на розвиток коронарної хвороби серця, розпочалося в 1949 р. Серед таких чинників розглядалося і надходження ХС з їжею. В результатах цього дослідження описані 912 осіб, які споживали яйця. Різниці концентрацій ХС в крові цих осіб та здорових не було виявлено, як і зв’язку між коронарною хворобою серця та вживанням яєць [22].
Подаємо дані з статті наших співпрацівників – колишнього завідувача кафедри факультетської терапії Львівського медичного інституту професора С.Ф. Олійника (1918-1992) та доцента Р.Ф. Зубової – «Ответ на замечания проф. Б.В. Ильинского», опубліковану в журналі «Кардіологія» [23]. Автори розповідають про пацієнта 69 років, який обмежив вживання холестероловмісних продуктів та отримав підвищення рівня ХС до 340 мг/дл. За рекомендаціями вчених пацієнт став вживати по 2 яйця кожен день. Концентрація ХС в крові почала знижуватися – 340, 279, 233, 253 і 266 мг/дл. При вживанні 5 яєць на день рівень ХС в крові хворого знизився ще більше – до 220, 200 і 141 мг/дл.
Ж. Медведєв подає такі дані. «У березні 1991 р. медичний журнал «The New England Journal of Medicine» опублікував статтю професора Ф. Керна «Нормальний рівень холестерину в плазмі крові у 88-річного чоловіка, який з’їдає 25 яєць на день» [24]. У 1990 р. професору повідомили про чоловіка, який варив 20-30 яєць та з’їдав їх протягом дня на додаток до іншої їжі впродовж свого життя. Його зріст 187 см, вага 82 кг, загальний фізичний стан «відмінний». З боку нирок, серця та артерій не виявлено органічних і функціональних змін, а численні виміри ХС були в межах 3,88-5,18 мМ/л (150-200 мг/дл)... Чоловік приймав від 6250 до 7500 мг ХС в день, що в 20 разів перевищує рекомендовані максимуми. Результати дослідження не показали збільшення концентрації холестеролових фракцій у крові. За розподілом «міченого» холестеролу встановлено, що зайвий харчовий ХС на 20% знижував синтез холестеролу в печінці. В пацієнта більше половини холестеролу не всмоктувалося в кишках і виділялося з організму разом з залишками неперетравленої їжі... Експеримент показав наявність в організмі людини ефективних компенсаторних механізмів. У наступні 10 років було показано, що ХС харчових продуктів не має прямого зв’язку зі смертністю населення від серцево-судинної патології.
Атеросклероз – не універсальна хвороба, генетичні фактори відіграють в її розвитку певну роль. Чимало довгожителів демонструють відсутність цієї патології. Якщо нема генетичних детермінант серцево-судинної патології, підвищений рівень ХС не є фактором ризику, тим більше, що його рівень у крові може знаходитися в достатньо широких межах залежно від віку, статі та етнічних і расових особливостей...
У 1986 р. серед 105 тис. жителів голландського міста Лейден вибрали 1258 осіб (1,2%), які мали вік більше 85 років. Протягом десятирічного спостереження у кожного з них визначали рівні ХС крові. Пацієнтів за концентрацією ХС розділили на три групи: нормальна – < 5 мМ/л, помірно підвищена – 5-6,4 мМ/л та висока – 6,5-10 мМ/л. До 99 років дожили трохи більше половини досліджуваних. Решта померли від раку, кардіоваскулярних подій, інфекцій та інших причин. Смертність у відсотках була однаковою в трьох групах за рівнем ХС. Смертність від раку та інфекцій – помітно нижча в групах з високим ХС та знижувалася до мінімуму в людей з максимально високим вмістом ХС. Дослідники дійшли висновку, що в старших людей рівень ХС не є фактором ризику та користь від використання ліків для зниження ХС крові в них можна піддати сумніву. Підвищений ХС, як виявилося, активує імунну систему, що збільшує стійкість до інфекцій та зменшує ймовірність канцерогенних проявів.
Проведене у Франції спостереження за групою жінок (середній вік 82,2 роки) з концентрацією ХС 4-8,8 мМ/л, показало, що максимальною смертність була у пацієнток саме з низьким рівнем ХС крові. Автори дослідження припускають, що підвищення ХС крові у старших осіб сприяє стабілізації фізичних та хімічних характеристик клітинних мембран. Тому використання ліків для зниження ХС може мати в цій ситуації лише негативний ефект.
У «Проекті генів довголіття», який розпочався в США (2006 р.), вирішено вивчити «холестероловий профіль» довгожителів, які прожили понад 100 років. Було обстежено 158 осіб в Європі, переважно євреїв, генетично найбільш однорідну групу, віком 95-105 років. Усі обстежені мали підвищені концентрації «поганого» ХС, локалізованого в дуже великих холестеринових частинках, хіломікронах. Додаткові дослідження євреїв віком 75-85 років виявили чітку залежність між вмістом у крові великих ліпопротеїнових частинок та збереженням інтелектуальних властивостей у старшому віці (детальніше з проектом можна ознайомитися на сайті http://www.sciencedaily.com/releases/2007/08/070824134825.htm)».
У 2010 р. скандинавські дослідники показали, що особи віком понад 75 років (700 осіб) і низьким рівнем ХС крові мають нижчий рівень виживання, ніж ті, хто має підвищений його рівень незалежно від супутньої патології чи статусу здоров’я [25].

Відповідальність лікаря – знати і розуміти профіль побічних ефектів кожного препарату, який він використовує у своїй клінічній практиці [26].

У томі 114 журналу «Circulation» за 2006 р. опубліковано огляд, який підсумовує дані про побічні дії статинів у порівнянні з плацебо, що відмічені в рандомізованих дослідженнях [27]. Автори вказують, що вплив статинів на серцево-судинні хвороби та їх ускладнення добре відомий, але менше відомо про величину ризику, пов’язаного з їх використанням. Численні ретроспективні аналізи безпеки статинів базувалися на даних спостережень вже після впровадження в практику, концентрувалися переважно на рабдоміолізі, а не на всьому спектрі м’язових та печінкових проявів.
Основні ефекти дії статинів були ідентифіковані з допомогою електронного пошуку бази даних MEDLINE за 1966-2005 рр. У роботах вказувалися дані про міалгії, рабдоміоліз, підвищення рівня креатинкінази та трансаміназ і припинення дослідження через небажані побічні дії. Виявлено, що тривала (від 1 до 65 місяців) терапія статинами (за виключенням церивастатину) не супроводжувалася істотним абсолютним зростанням міалгій, підвищенням креатинкінази, рабдоміолізом. Абсолютне підвищення трансаміназ при терапії статинами було суттєво вищим.
Достовірно більша кількість випадків міалгій спостерігалась при прийомі аторвастатину, порівнюючи з плацебо, а підвищення трансаміназ – при застосуванні флувастатину та ловастатину. Для розувастатину частішими були міалгії, вищий рівень креатинкінази та рабдоміоліз.
Автори вказують, що рабдоміоліз приблизно в 60% випадків був зумовлений взаємодією статинів з іншими медикаментами. І це попри те, що в контрольованих дослідженнях намагаються не використовувати препарати, які здатні провокувати негативні прояви статинів.
Після того, як виявилося, що прийом церивастатину пов’язаний з вагомим підвищенням ризику рабдоміолізу, загострилася увага до проблеми безпеки застосування статинів. Серед особливостей церивастатину було те, що за своєю гіполіпідемічною дією він суттєво переважав решту статинів. Тому появу розувастатину (Крестору), основною рисою якого є більш висока специфічна активність, було зустрінуто з певною пересторогою. Наявність статинів з доведеною клінічною ефективністю і достатнім задокументованим профілем безпеки робила невиправданим термінове широке впровадження нового і відносно мало вивченого розувастатину. Заспокійливі дані короткотермінових клінічних випробувань цього препарату не задовольнили скептиків. Редактор одного з найбільш авторитетних медичних журналів – «The Lancet» – звертався із закликом зупинити, на його думку, занадто активну рекламу препарату до повного з’ясування питання про його безпеку [28].

Потенційний ризик виникнення ускладнень при терапії статинами стає реальним за наявності супутньої патології, одночасній іншій активній терапії, гострих змінах стану (операція, безконтрольна зміна дози та ін.).

Ці обставини враховуються в умовах рандомізованих контрольованих досліджень. У повсякденній клінічній практиці хворі з супутньою патологією, що отримують багатокомпонентну терапію, є скоріше правилом, ніж винятком.
Існують країни, зокрема США, де є давні традиції обліку побічних ефектів ліків, де виявлена пряма кореляція між їх частотою та реєстрацією спеціальними організаціями. Наявність системи обліку рецептів, які виписуються, дає змогу оцінити частоту повідомлень про побічну дію препарату (число повідомлень/число виписаних рецептів) [29].
Крім відомих побічних ефектів статинів, існують й інші їх негативні дії, про які ми хочемо повідомити. A. Oteri et al. [30] описали історію хвороби 57-річного чоловіка, в якого розвинулася двобічна гінекомастія після прийому розувастатину впродовж двох місяців. Причиною її розвитку автори називають пригнічення стероїдогенезу розувастатином [30].
S.A Linnebur et al. [31] повідомляють про результати спостереження 54-річного чоловіка, який мав анамнез тестикулярного болю після прийому трьох різних статинів. У чоловіка діагностовано гіперліпідемію, з приводу якої він почав приймати ловастатин. Іншими препаратами, які приймав хворий, були аспірин, левотироксин, буспірон та атенолол. Через 7 місяців після застосування ловастатину розвинувся тестикулярний дискомфорт, який зменшився після відміни препарату. Заміна ловастатину на симвастатин, потім на аторвастатин знову викликала подібний біль. За даними літератури нема детальних вказівок на можливі побічні урологічні ефекти статинів, але подібні явища відмічені для аторвастатину та розувастатину. Очевидно, статини пригнічують синтез ХС в яєчках. Одні дані свідчать, що статини зменшують концентрацію тестостерону, а інші – що вони не мають ефекту на статеві гормони чи сперматогенез. Доступною є також інформація про те, що аспірин має вплив на концентрацію тестостерону та функцію яєчок. Побічна дія статинів, яка стосується урологічних проблем, трапляється нечасто, але лікарі повинні про неї знати.
У 2009 р. B.A. Golomb et al. [32] висловили думку про те, що розвиток бічного аміотрофічного склерозу чи подібних до нього проявів пов’язаний з прийомом статинів чи інших ліпідознижувальних препаратів, та запропонували ідентифікувати групи пацієнтів, у яких статини можуть викликати такі зміни.
У роботі B. Edholm [33] описаний розвиток прогресуючої дисфагії у 68-річного чоловіка, який приймав статини. Протягом лікування у хворого спостерігалися слабкість м’язів та підвищення рівня креатинкінази. Дисфагія є пізньою побічною ознакою лікування ліпідознижувальними препаратами, у тому числі статинами.
Вивчені побічні ефекти статинотерапії в 2 004 692 пацієнтів віком 30-84 років, з яких 159 790 приймали симвастатин, 50 328 – аторвастатин, 8 103 – розувастатин і 3 204 – флувастатин [34]. Серед побічних реакцій зафіксовані помірні чи тяжкі міопатії та порушення функції печінки, гостра ниркова недостатність, венозні тромбоемболії, хвороба Паркінсона, деменція, ревматоїдний артрит, катаракта, остеопоротичні переломи, злоякісні пухлини шлунка, стравоходу, товстої кишки, легень, нирки, молочної залози, простати, меланома. Але ж індивідуально статини достовірно не асоційовані з ризиком розвитку більшості з цих хвороб. Статини асоціюються зі зниженням ризику раку стравоходу, збільшенням ризику різної тяжкості порушень функції печінки, гострою нирковою недостатністю та катарактою. Всі ці ризики носять персистуючий характер протягом лікування і найбільше виражені в перший рік терапії. Дозозалежний ефект проявляється для ниркової недостатності та печінкової дисфункції. Після припинення терапії ризик розвитку катаракти повертається до звичайних величин через рік у жінок і чоловіків; раку стравоходу – через рік у жінок і 1-3 роки у чоловіків; гострої ниркової недостатності та порушеної функції печінки – через 1-3 роки однаково в чоловіків і жінок [34].
На основі даних Фремінгемського дослідження (3873 особи) F.K Welty et al. [35] говорять про те, що у 75 осіб можна було ідентифікувати персистуючу гіпобеталіпопротеїнемію, характеристиками якої є достовірно нижча концентрація ХС, ХС-ЛНЩ, тригліцеридів та апопротеїну В, вища – ХС-ЛВЩ. Здавалося б, це невелика частка пацієнтів, але постають питання: чи була і який мала перебіг ІХС у цих осіб; чи приймали вони гіполіпідемічну терапію і з яким ефектом. На жаль, таких даних в літературі ми не знайшли.
В аналіз чотирьох великих трайлів були включені дані 27 548 хворих з ГКС чи стабільною стенокардією [36]. Інтенсивна терапія аторвастатином чи симвастатином у дозі 80 мг була асоційована з істотним збільшенням ризику побічних ефектів під час та після закінчення лікування (р < 0,001). Але таке лікування достовірно знижувало ризик тяжких серцевих подій.
B.A. Golomb et al. [37] описують розвиток тяжкої дратівливості в осіб, які приймають статини. J.M. Cooper та A.L. Jones [38] описали історію хвороби 60-річної жінки з тривалим анамнезом психіатричних розладів, з ознаками порушення свідомості, розладами мови, з частковою ригідністю та підвищеним рівнем креатинкінази. Ознаки злоякісного нейролептичного синдрому успішно редукувалися прийомом бромокриптину. Через 8 років у хворої знову виникли ознаки цього синдрому. Поточна терапія на той час включала кветіапін, літій, симвастатин та кларитроміцин. Макроліди пригнічують метаболічний шлях симвастатину через систему цитохрому CYP450 3A4, що може проявлятися підвищенням концентрації креатинкінази, міопатією, рабдоміолізом чи симптомами, що нагадують злоякісний нейролептичний синдром. Відміна симвастатину сприяла швидкому зниженню рівня креатинкінази та зникненню симптомів. У роботі M.A. Evans et al. [39] охарактеризовано побічні ефекти статинів у вигляді порушень пізнавальної здатності (171 пацієнт, віком 34-86 років), які мали порушення пам’яті чи інші когнітивні проблеми, асоційовані з терапією статинами. Описано випадки безсоння, сонливості, збудження, сум’яття та галюцинацій, пов’язані з прийомом статинів [40]. У окремих роботах траплялися дані про позитивний вплив статинів на пізнавальну функцію в старших осіб. Але дослідження J. Benito-Leоn et al. [41], показало, що статини не мають такого впливу. J.T. Peters et al. [42] описують розвиток параної, неспокою та змін поведінки у 79-річної жінки через 2,5 тижні від початку прийому аторвастатину в дозі 10 мг/добу. Пацієнтка не приймала ніяких інших медикаментів у цей час. Після двомісячної терапії аторвастатин було відмінено, і симптоматика регресувала через 4 дні. Це перший описаний випадок такого побічного ефекту цієї групи ліків. Враховуючи те, що статини часто призначають старшим хворим, можливість виникнення саме такого побічного ефекту має розглядатися. Вивчення 2798 осіб віком понад 65 років показало, що терапія статинами не була пов’язана зі зменшеним ризиком розвитку деменції [43]. J.A. Boscarino et al. [44] говорять про те, що низький рівень ХС пов’язаний з високою смертністю від суїцидів, а також асоціюється з підвищеною частотою убивств та катастроф. Дослідники вивчили історії хвороб 4462 чоловіків і встановили, що предикторами вказаних типів смертності є низький ХС, депресія та антисоціальні хвороби особистості.
Ми знайшли дані літератури про ще один момент дії статинів. Терапія статинами (можливо в комбінації з ніацином) може бути асоційована зі збільшеним ризиком діабету в представників європеоїдної популяції [45]. Метою дослідження Baker W.L. et al. [46] було вивчення впливу правастатину, аторвастатину, розувастатину та симвастатину на чутливість до інсуліну у пацієнтів без діабету. Загалом статини не дають істотного збільшення чутливості до інсуліну у порівнянні з плацебо. Проте правастатин суттєво поліпшує інсуліночутливість, а симвастатин – її погіршує. Ліпофільні статини розглядаються як чинники негативного впливу на карбогідратний метаболізм [47]. З другого боку, їх гіпотригліцеридемічна активність, ендотелій-залежне зростання плину крові в панкреатичних острівцях, протизапальні властивості та здатність змінювати рівень циркулюючих адипокінів можуть впливати на метаболізм глюкози. Серед відомих статинів лише правастатин сприятливо впливав на метаболізм глюкози та знижував ризик діабету [47].
N. Sattar et al. [48] ідентифікували 13 трайлів з вивчення статинів у 91 140 осіб, серед яких було 4 278 пацієнтів з цукровим діабетом (2 226 пацієнтів приймали статини, 2052 – стандартну терапію цукрового діабету). Терапія статинами виявилася асоційованою зі зростанням на 9% ризику діабету при невеликій гетерогенності між трайлами. Мета-регресивний аналіз показав, що ризик розвитку діабету, пов’язаний зі статинами, вищий у старших осіб, не залежить від вихідної маси тіла чи концентрацій ХС-ЛНЩ. Грецькі вчені показали, що розувастатин поліпшує ліпідний профіль і його дозозалежний прийом поєднується з достовірним зростанням індексу інсулінорезистентності за моделлю HOMA на 25,4, 32,3 та 44,8% відповідно до дози 10, 20 і 40 мг [49]. Отже, у дозозалежний спосіб препарат збільшує інсулінорезистентність [49]. A.O. Luk et al. [50] проаналізували перебіг діабету в 5 264 пацієнтів. Вчені виявили, що вживання статинів було асоційоване зі зниженням ризику розвитку порушення функції нирок (за величиною швидкості клубочкової фільтрації) у пацієнтів з цукровим діабетом. Автори іншого дослідження показали, що, незважаючи на істотне зниження ХС-ЛНЩ та апопротеїну В, терапія аторвастатином сприяє достовірному зростанню концентрації інсуліну натщесерце та глікозильованого гемоглобіну разом з інсулінорезистентністю та збільшує рівень глікемії у гіперхолестеролемічних пацієнтів [51].
За даними літератури частина пацієнтів не відповідають на терапію статинами, тобто мають резистентність до препаратів. Ми знайшли роботи, присвячені ідентифікації генів, асоційованих з відповіддю на терапію статинами. В роботі C.M. Ballantyne et al. [52] досліджувався зв’язок APOE генотипу з базовими рівнями ліпідів, тяжкістю коронарної хвороби серця та відповіддю на лікування флувастатином. Особи з 3/3 генотипом мали більш виражене зменшення загального ХС (20,4 vs 15,4%, p = 0,01) та ХС-ЛНЩ (28,8 vs 22,7%, p = 0,03), ніж хворі з генотипами 3/4 чи 4/4. У носіїв ABCA1 чи APOE-ε3 було незначне зниження ХС-ЛНЩ при прийомі статинів. Ідентифіковані особи, які є резистентними до статинотерапії [53, 54, 55]. У 2004 р. K.T. Kivistо et al. [56] дослідили, як пов’язана експресія ензиму CYP3A5 з ліпідознижувальним ефектом ловастатину, аторвастатину та симвастатину в 69 осіб європеоїдної популяції. Виявилося, що всі три медикаменти є достовірно менш ефективними в осіб з експресованим алелем CYP3A5*1. Автори висловили думку, що CYP3A5 може бути генетичною детермінантою індивідуальної відповіді на терапію статинами.
Дослідження E. Link et al. [57], D. Voora et al. [58], S.P. Romaine et al. [59] показують, що генетичні варіанти SLCO1B1 пов’язані зі статиноіндукованою міопатією та відповіддю організму на терапію статинами. За даними J. Oh et al. [60] мутація гена COQ2 поєднується з індивідуальними варіантами непереносимості статинів. Автори висловлюють думку, що м’язові симптоми на фоні терапії статинами є першими ознаками гіршої відповіді організму на терапію цими препаратами.
A.C. Rodrigues et al. [61] висловлюють думку, що асоціація генетичних варіантів та відповіді на лікування чи схильності до побічних ефектів є багатообіцяльною та в майбутньому може бути використана для поліпшення лікування гіперХС.
В огляді О.Я. Бабака та А. Хайсама [62] розглядається значення білка, який переносить ефіри холестеролу – СЕТР (cholesterol ester transfer protein). Ген СЕТР розміщений в локусі 16q21, кодує 493 амінокислоти. Його висока активність, як правило, пов’язана з низьким рівнем ХС-ЛВЩ. Інтенсивність експресії гену СЕТР визначається його поліморфними варіантами. Мутації цього гену не тільки впливають на активність СЕТР і метаболізм ХС-ЛВЩ, але мають відношення й до довготривалого прогнозу та ефекту від терапії статинами при ІХС. Оцінка ризику коронарного атеросклерозу показала зв’язок між генотипом СЕТР та ангіографічним підтвердженням коронарного атеросклерозу.

Проте результати дослідження поліморфізму гена СЕТР, що визначає його активність, кардіоваскулярний ризик та події, контроверсійні. Пригнічення СЕТР підвищує рівень ХС-ЛВЩ, але є дані про те, що таке фармакологічне пригнічення активності підвищує ризик кардіоваскулярних подій. А комбінація інгібіторів СЕТР зі статинами може призводити до збільшення смертності. У пацієнтів зі значно зниженою активністю СЕТР (носії Taq1B D2 алелю) ефективність статинів є незначною [63].

За даними дослідження Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention у пацієнтів з генотипом В2В2 гену СЕТР впливу статинової терапії на рівень ХС-ЛНЩ не було. Дослідження REGRESS (оцінка 10-річної терапії статинами) показало, що серед чоловіків з коронарним атеросклерозом встановлений зв’язок між низьким рівнем СЕТР та збільшенням смертності [64]. Це ж дослідження показало, що використання правастатину в осіб з генотипом В2В2 СЕТР не дало бажаних результатів (зміни середнього діаметра просвіту коронарної артерії).
При агресивній фармакотерапії високими дозами статинів, які є потенційними інгібіторами СЕТР, у пацієнтів з початковою низькою активністю цього ферменту, що спостерігається при В2В2 генотипі, можливі негативні наслідки [62]. СЕТР/–629 алель мав суттєвий захисний ефект щодо смертності від серцево-судинних причин.
Проведено скринінг геному на наявність найбільш поширених варіантів генів, асоційованих з рівнями ліпідів плазми, в понад 100 000 осіб в Європі [65]. 95 ідентифікованих вченими локусів мають відношення не тільки до нормальних рівнів ліпідів, але й до екстремальних ліпідних фенотипів. Вони трапляються в трьох популяціях: мешканців Східної та Південної Азії та у афроамериканців. Виявлено і декілька нових локусів, відповідальних за рівні ліпідів плазми, що виявляються тільки при коронарній хворобі.
Поліморфізм KIF6 – члена родини кінезинів KIF9, які асоціюються з різним ступенем зменшення коронарних подій під впливом статинів, описаний в 4 рандомізованих контрольованих трайлах [66, 67].

Отже, не всі наші пацієнти, які потребують лікування статинами, можуть позитивно відповісти на таку терапію. І це треба обов’язково враховувати, бо частими є ситуації, коли при неефективності певного препарату ми збільшуємо його дозу. Якщо у хворого є генетичні детермінанти резистентності до медикаменту (у нашому випадку – статинів), ми збільшенням дози не досягнемо позитивного ефекту. На жаль, генетичні дослідження на сьогодні нам недоступні, але маємо знати про генетично зумовлену резистентність на прийом статинів.

Дія статинів ні в якому разі не може сприйматися як суто позитивна або як суто негативна. Лікар має вибирати індивідуальну тактику для кожного пацієнта з урахуванням родинного анамнезу, перебігу конкретної хвороби в окремого пацієнта, особливостей супутньої патології, даних лабораторних та інструментальних методів обстеження і, як це не важко, визначити: чи будуть ті препарати, які він хоче призначити хворому, корисними, чи не принесуть вони за деякий час більшої шкоди хворому.

Вже після закінчення нашої роботи з’явилося багато нових і неоднозначних публікацій, присвячених гіполіпідемічним препаратам, зокрема статинам. Триває вивчення ролі низького та високого рівнів ХС крові для розвитку, перебігу, прогнозування ефективності лікування багатьох патологій.

На завершення ми хочемо поставити таке питання: чи можна вважати гіпохолестеролемію захворюванням? Спробуємо відповісти. Перша згадка в системі пошуку PubMed про гіпоХС датована 1950 р., робота присвячена гіпоХС при гінекологічній патології та патології передміхурової залози [68]. І вже в 1953 р. з’являється робота про гіпоглікемію та гіпоХС при інфаркті міокарда [69]. На жаль, роботи недоступні для ознайомлення. Далі гіпоХС згадується при колагенових хворобах (1965 р.), при аденомі наднирників (1974 р.) та багатьох інших захворюваннях. У 1991-1993 рр. російські вчені опублікували роботи про зростання ризику смерті від коронарної хвороби у чоловіків з низькими концентраціями загального ХС та ХС-ЛНЩ (проспективне епідеміологічне дослідження в Москві та Ленінграді (6431 особа віком 40-59 років) [70, 71].
У 2002 р. Ю. Панчишин і М. Панчишин [72] показали, що у хворих з гіпоХС незалежно від віку є більшим вміст С-РП в крові та менша фракція викиду лівого шлуночка. В роботах T.B. Horwich et al. [73], G. Onder еt al. [74], Ю.М. Панчишин і співавт. [75], N. Afsarmanesh et al. [76], І.Н. Сметаніної та співавт. [77], T.B. Horwich et al. [78], L. Mascitelli et al. [79], Л.Г. Воронкова і співавт. [80], монографії «Гіпохолестеролемія та внутрішні хвороби» за редакцією проф. М.В. Панчишин [81], N. Nago et al. [82] та багатьох інших вказується на те, що гіпоХС спричинює цілий ряд негативних ефектів, які чомусь в нас не беруться до уваги.
У 1982-1997 рр. у рамках проекту ВООЗ MONICA вивчали частоту гіперХС серед чоловіків і жінок 35-64 років у 32 популяціях 19 країн. Вчені виявили рівень ХС > 6,5 ммоль/л у 3-52% чоловіків і 4-40% жінок [83]. У 2005 р. Н. Tolonen et al. [83] порівняли частоту ХС > 6,5 ммоль/л (253 мг/дл) і ХС < 5,0 ммоль/л (193 мг/дл) серед чоловіків. Автори показали, що в Польщі та Росії, які близькі до України територіально і за соціально-економічним розвитком на час дослідження, у порівнянні зі Швейцарією, Югославією та іншими країнами Європи відсоток гіперХС невисокий (8-13% в Росії та 18% у Польщі). За даними тих же авторів частота ХС крові < 193 мг/дл у Росії 36-51%, Польщі – 22-28%. ГіперХС трапляється серед 12% американців, а низький рівень ХС – в 40% [83]. За даними MONICA-проекту серед західноєвропейських країн частота нижчого рівня ХС спостерігається в 20-30% чоловіків віком 35-65 років.
Найнижчий відсоток гіперХС спостерігається в популяції Китаю [84]. У роботі, яка вийшла в жовтні 2010 р. [84], китайські вчені зазначають, що в своїй практиці лікарі більше уваги звертають на гіперХС і не враховують причини і наслідки гіпоХС.
Причинами первинної гіпоХС автори вважають певні генетичні мутації абсорбції, синтезу чи метаболізму ХС, які включають абеталіпопротеїнемію та гіпобеталіпопротеїнемію. Вторинними дослідники вважають гіпоХС при анемії, гіпотироїдизмі, злоякісних пухлинах, хворобах печінки, критичних станах, великих стресах, мальабсорбції чи недостатньому харчуванні, гострих чи хронічних інфекціях, хронічному запаленні і вживанні деяких ліків. Більше того, гіпохолестеролемія має цілий ряд несприятливих ефектів: зростання частоти смертності, внутрішньомозкових крововиливів, раку, інфекцій, недостатності наднирників, суїцидальних спроб та ментальних розладів.
Автори роблять висновок, що зі збільшенням інтенсивності ліпідознижувальної терапії і тенденції до зростання використання статинів лікар у своїй практиці має більше уваги приділяти гіпоХС.
Японські дослідники в грудні 2010 р. опублікували дані про те, що гіпоХС пов’язана з вищою смертністю. Автори проаналізували 12 334 здорових дорослих осіб віком 40-69 років. Скоректоване за віком співвідношення для підвищеної смертності становило 1,49 (95% конфіденційний інтервал: 1,23-1,79) для чоловіків і 1,50 (1,10-2,04) для жінок. Вищою є смертність при гіпоХС, поєднаній з хворобами печінки, геморагічним інсультом, серцевою недостатністю (включаючи інфаркт міокарда), онкологічною патологією. Висока концентрація ХС (≥ 6,21 мМ/л) таким чинником ризику не була [82].
Як вказувалося на початку роботи, дія статинів пов’язана з метаболізмом холестеролу. При гіперХС аполіпопротеїн В-рецептори, що відповідають за надходження холестеролу в клітину, заблоковані, відповідно, ХС в клітину не надходить. При гіпоХС маємо активовані аполіпопротеїн В-рецептори та неконтрольоване надходження холестеролу в клітину і, як наслідок, запуск програмованої смерті клітин. Є підстави вважати, що різні медикаменти, в тому числі і статини, будуть інакше діяти на осіб з низьким і високим рівнями ХС крові.
Як інформацію для роздумів пропонуємо розглянути такі питання
Таблиця 1. Питання, однозначних відповідей на які немає
1. Як будуть діяти препарати, що здатні стимулювати апоптоз, зокрема статини, при гіпо- та гіперхолестеролемії?
2. Чи доцільним є призначення статинів у пацієнтів з низькою концентрацією ХС крові?
3. Як буде змінюватися стан осіб з гіпоХС, які прийматимуть статини?
4. Яким буде перебіг патології внутрішніх органів, яка супроводжується дуже низькими рівнями загального ХС та ХС-ЛНЩ, зокрема ІХС та її ускладнень – серцевої недостатності, хронічних вірусних гепатитів, септичних хвороб, анемій при використанні в їх терапії статинів?
5. Чи доцільне призначення статинів як профілактичних засобів для запобігання розвитку певних пухлин?
і
Таблиця 2. Гіпохолестеролемія чи гіперхолестеролемія: що краще?
Гіпохолестеролемія
Гіперхолестеролемія
Генетично зумовлені гіпо- та гіперхолестеролемії
Прогресуюча нейропатія; ментальні розлади та психіатричні синдроми; ураження серця і скелетних м’язів; збільшення печінки і селезінки; розлади шлунково-кишкового тракту; кахексія
Ранній атеросклероз; ранні інфаркти міокарда; ксантоми; розвиток панкреатиту; ожиріння; цукровий діабет; гіпофункція паращитовидних залоз
Серце
Асоціюється з важчою серцевою недостатністю, важчими аритміями, гіпотонією
Асоціюється з більшою частотою гострих коронарних синдромів, гіпертонією
Концентрація фібриногену
Вища у кожного другого
Вища у кожного п’ятого
Концентрація С-реактивного протеїну
Вища постійно
Підвищується під час гострих коронарних випадків
Старість
Предиктор смерті, хворобливості, гірших пізнавальних здібностей, схильність до агресії, депресії
Більше довгожителів, вища здатність до запам’ятовування, врівноваженість поведінки
Гуморальний і клітинний імунітет
Схильність до хронізації інфекційних хвороб; частіші імунодефіцитні стани; більше випадків ендо- і екзотоксемій при бактеріальних інфекціях
Бурхливіші реакції при вакцинації
Відторгнення трансплантанта відбувається повільніше, без активних ознак запалення
Інтенсивніше і бурхливіше відторгнення трансплантанта; більші ускладнення при стентуванні та пластиці артеріальних судин (рестенози)
Важчий перебіг гострих бактеріальних інфекцій
Легший перебіг гострих бактеріальних інфекцій
Перебіг хірургічних втручань
Ускладнений післяопераційний період
Ускладнень у післяопераційному періоді менше
.

Список літератури знаходиться в редакції

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип