Розділи: Погляд фахівця |

Препарати біологічного походження у фокусі безпечного медичного застосування

сторінки: 12-16

О.П. Вікторов ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України»,ДП «Державний експертний центр МОЗ України», м. Київ
Untitled А.П. ВикторовКінець ХХ та початок нового сторіччя, завдяки науково-технічному прогресу, став символом суттєвих змін та введення нових технологій в процеси як модифікації традиційних джерел, виробництва ліків, так і розробки та створення нових препаратів. Поряд з традиційними засобами природного походження (сировина лікарських рослин, продукти надр Землі та життєдіяльності мікроорганізмів, грибів, органів та тканин тварин тощо), було досягнуто помітних успіхів у створенні високоактивних синтетичних та напівсинтетичних речовин, з’явились препарати моноклональних антитіл, набувають розвитку генно-інженерні підходи, в стадії інтенсивної розробки знаходяться технології персоніфікованого медикаментозного впливу на геном людини. Застосування генно-інженерних біологічних препаратів, здатних модифікувати аутоімунні процеси в організмі шляхом інгібіції цитокінової системи, а також впливу на В- та Т-клітинні ланки імунної відповіді, відкрило нові горизонти в лікуванні ревматологічних захворювань та створило плацдарм для суттєвого зниження рівня інвалідизації та поліпшення якості життя пацієнтів, запобігання втраті постійної працездатності у 20% хворих, а тимчасової – у 45%, та підвищило шанси на працевлаштування для цих пацієнтів на 10% (В.М. Коваленко, 2010). Вважається, що фармакотерапія біологічними препаратами, крім позитивних медико-біологічних наслідків, дозволяє суттєво знизити як прямі, так і непрямі витрати в кожному випадку ревматичних захворювань, особливо у хворих на ревматоїдний артрит (РА) (56% з них мають абсолютні або відносні показання для застосування цих лікарських засобів (ЛЗ) (М.Ю. Тельных, 2008).
Відкриття ДНК в 1953 р. Дж. Вотсоном, Ф. Кріком та Р. Франклін і розшифровка її генної структури в подальшому сприяли виникненню в останній чверті ХХ сторіччя біогенної інженерії. За допомогою її методів сьогодні ДНК окремого носія або її окремий фрагмент, який відповідає за конкретну ознаку, можливо «вмонтовувати» в молекулу ДНК іншого організму, що після цього буде мати бажані властивості. Класичним прикладом подібного «будівництва» є отримання таким способом препаратів інсуліну людини.
Ще одним напрямком генної інженерії в останні роки стало впровадження біологічної терапії як одного з підходів у лікуванні ревматичних захворювань. Так, відповідно до затверджених в 2009 р. (Ann Rheum Dis., 2010 р.) положень про застосування блокаторів фактора некрозу пухлин (TNF-α) (наприклад, інфліксимабу) при лікуванні ревматологічних захворювань показаннями до їх призначення є РА, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит та поліартикулярна форма ювенільного артриту. Якщо хворі з РА неадекватно відповідають на терапію блокаторами TNF-α або якщо останні неможливо використати, призначають препарати другого ряду (абатацепт, ритуксимаб).
За останні роки світовий ринок сучасних ЛЗ біологічного та біотехнологічного походження сягнув майже 40 млрд доларів США. Як зазначає В.В. Корпачов (2009), на початок другого десятиріччя теперішнього століття у світі очікується збільшення частки нових біофармацевтичних препаратів в загальному обсязі обігу ЛЗ до 50%. У зв’язку з цим наша термінологія збагатилась новими поняттями з суттєво модернізованим змістом. Одним з найтиповіших прикладів цього стало сучасне визначення біологічного лікарського препарату: «Біологічний лікарський препарат – це препарат, активною субстанцією якого є біологічна субстанція, що продукується або екстрагується із біологічного джерела, для характеристики та визначення якості якої необхідний комплекс фізико-хіміко-біологічних випробувань, опис процесу виробництва та його контролю» (Директива Комісії 2003/С3 ЄС від 25 червня 2003 р., Директива 2001/83/ЄС Європейського парламенту та Ради про Кодекс Співтовариства щодо лікарських продуктів для застосування у людей). Європейське агентство з оцінки лікарських засобів (European Medicines Agency – ЕМЕА) 22.06.2007 р. внесло уточнення у це визначення: «Біологічний лікарський препарат – це лікарський засіб, активна субстанція якого виготовлена або отримана із живого організму. Наприклад, інсулін може продукуватись живим організмом (бактеріями або дріжджами), в який був введений ген, що забезпечує продукцію інсуліну».
У настанові ЄС «Виробництво біологічних лікарських продуктів для застосування у людей» («Правила, які регулюють питання лікарських препаратів в Європейському Співтоваристві», Том IV, GMP for Drugs, Commission ЕС, 1992) до біологічних препаратів належать такі групи ЛЗ: вакцини, імунні сироватки, антигени, гормони, цитокіни, ферменти та інші продукти ферментації (моноклональні антитіла та продукти рДНК включно)».
Арсенал їх постійно зростає, а технології виробництва постійно вдосконалюються. На початку ХХІ сторіччя не можна собі уявити світ без представників цієї групи ЛЗ: препаратів інсуліну, антитромботичних засобів, ферментних препаратів тощо. Тільки у 2009 р. в ЄС було схвалено 11 нових активних субстанцій біологічних препаратів, серед яких голімумаб, цертолізумаб пегол – для лікування ревматоїдного артриту, денозумаб – для терапії остеопорозу, Хондром Целект (аутологічні хондроцити) – для трансплантації аутогенних хондроцитів при травмах колінного суглобу; бесилесомаб – при остеомієліті; епоетин тета – для лікування анемії та ін.
Протягом останнього десятиріччя для лікування РА впроваджено генно-інженерні біологічні препарати, здатні блокувати найбільш важливі ланки імунопатогенезу цього захворювання (Є.Л. Насонов, 2010): інгібітори TNF-α (інфліксимаб, адалімумаб, етанерцепт, голімумаб і цертолізумаб), анти-В-клітинні препарати (ритуксимаб), блокатори коагуляції Т-лімфоцитів (абатацепт), блокатори рецептору інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) – тоцилізумаб).
Згідно з даними рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, за своєю ефективністю згадані препарати перевершують «золотий стандарт» базисної фармакотерапії РА – метотрексат. Нещодавно здійснені мета-аналізи (J.A. Singh et al., 2009) свідчать, що у пацієнтів, у яких застосували генно-інженерні біологічні препарати, ефективність терапії була вищою в порівнянні з контрольними групами хворих. За даними мета-аналізів, проведених B.J.Bergman et al. (2010), доведено, що ритуксимаб і тоцилізумаб (N. Nishinoto et al., 2009) є найбільш ефективними та безпечними ЛЗ, які підходять для лікування РА вже на ранніх етапах захворювання. Це дозволяє в майбутньому індивідуалізувати лікування РА шляхом впливу як на клітинний, так і на гуморальний імунітет (Є.Л. Насонов, 2010). Разом з тим, застосування генно-інженерних біологічних препаратів інколи викликало необхідність відміни фармакотерапії в зв’язку з побічними реакціями (ПР) у більшої кількості хворих, ніж під час лікування традиційними базисними ЛЗ або плацебо (особливо при застосуванні адалімумабу та інфліксимабу) (J.A. Singh et.al., 2009).
Потенціальні ускладнення терапії блокаторами TNF-α – туберкульоз, гепатит В, тяжкі бактеріальні інфекції, аутоімунні реакції та ін.; препаратами моноклональних антитіл до СD20 (ритуксимабом) – інфекційні реакції, ризик фатальної реактивації вірусу гепатиту В, субмаксимальна відповідь на вакцинацію, мультифокальна лейкоенцефалопатія, псоріаз; інгібітором ІЛ-6 (тоцилізумабом) – гастроентеральні ураження, порушення ліпідного профілю крові, нейролепсія, підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та білірубіну; анти-Т-клітинними препаратами (абатацептом) – ризик розвитку серйозних інфекційних уражень.
В Україні за станом на 23.07.2010 р. зареєстровано 89 препаратів біологічного походження вітчизняного виробництва і 262 – закордонного, які були введенні в номенклатуру протягом ХХ сторіччя, переважно у його другій половині. Для багатьох з них вже накопичений позитивний клінічний досвід медичного застосування (В.М. Коваленко, 2010). Але поряд з реальними та потенційними фармакотерапевтичними можливостями ці препарати, як і всі інші ліки, на жаль, можуть бути причиною негативних впливів, ПР.
За весь період спостережень (1996-2010 рр.) до ДП «Державний експертний центр (ДЕЦ) МОЗ України» надійшло 694 повідомлення про ПР представників всіх груп ЛЗ біологічного походження при їх медичному застосуванні. У загальній структурі ПР ЛЗ вони становлять близько 1,7%. Аналіз цих даних свідчить, що ЛЗ іноземного виробництва призводили до ускладнень фармакотерапії в 98,1%, а вітчизняного – в 1,9%, що пов’язано з більшою поширеністю перших на фармацевтичному ринку України. Фармакологічні групи препаратів, що викликали найбільшу кількість зареєстрованих ПР, подані у таблиці 1.

Таблиця 1. ТОП-перелік груп ЛЗ біологічного походження за кількістю реєстрацій ПР при медичному застосуванні в Україні (2009 р.)
ЛЗ вітчизняного виробництва
ЛЗ закордонного виробництва
АТС-група
Кількість ПР (%)
АТС-група
Кількість ПР (%)
Протидіабетичні ЛЗ. Препарати інсуліну (фармінсулін, хумодар Б 100Р, хумодар К25 100, хумодар Р100Р)
48,2
ЛЗ, які впливають на травлення та метаболічні процеси (актовегін, солкосерил, апілак)
42,1
Препарати, які поліпшують травлення (панкреатин, панкреатин 8000, панкреатин форте, панкреатин-Здоров’я, панкреазим)
10,8
Інгібітори фібринолізу (контрикал)
25,8
ЛЗ, які впливають на травлення та метаболічні процеси (плазмол)
9,6
Психостимулятори та ноотропні ЛЗ (гідролізати та деривати тканин [церебролізин, церезин])
8,8
Антитромботичні ЛЗ (препарати гепарину)
9,6
Антитромботичні ЛЗ (препарати гепарину)
8,3
Препарати інтерферону
3,6
ЛЗ, які застосовуються при патології опорно-рухового апарату (ферменти та ін., алфлутоп, вобензим, терафлекс, хондроксил структум)
3,3

Так, в четвертому кварталі 2010 р. в Україні було зареєстровано біля 20 випадків ПР при медичному застосуванні препаратів еноксапарину. Серед них в цілому серйозні очікувані ПР складали 22,2%, несерйозні очікувані – 77,8 %. Використання препаратів вітчизняного виробництва у 100% випадків зареєстрованих ПР призводило до серйозних ускладнень. При застосуванні препаратів закордонного виробництва серйозні ПР спостерігались у 11,9% випадків, несерйозні – в 88,1%. Попередній аналіз зареєстрованих випадків системних ПР при медичному застосуванні препаратів еноксапарину (табл. 2) свідчить, що серед препаратів іноземного виробництва домінують несерйозні алергічні реакції, а серед представників вітчизняного виробництва – серйозні гемостатичні ускладнення. В усіх зареєстрованих випадках ПР причинно-наслідковий зв’язок був доведений.

Таблиця 2. Системні ПР, які розвивались при медичному застосуванні препаратів еноксапарину в Україні за весь період спостереження
Системні порушення, притаманні еноксапарину
Кількість ПР, які виникали при прийомі препарату (%)
Узагальнена
Клексан
Фленокс
Гемостатичні порушення
44,4
28,4
100
Кровотечі
22,2
14,2
100
Геморагії
22,2
14,2

Тромбоцитопенія



Гепатоцелюлярні порушення (підвищення активності печінкових ферментів)



Системні алергічні реакції
11,1%
14,2%

Синдром відміни (рикошету)



Головний біль
11,1
14,2

Ураження з боку шкіри та її похідних
44,4
42,6

ПР на місці введення (запалення, біль, гематома, інфільтрація, некроз)



Разом з тим, при порівнянні кількості зареєстрованих випадків ПР препаратів еноксапарину як вітчизняного, так і закордонного виробництва з обсягом їх продажу (відповідно до критеріїв ВООЗ) випливає, що ці ЛЗ є ефективними та достатньо безпечними і можуть бути рекомендовані для подальшого медичного застосування в Україні.
В останні роки до відомих фармакологічних груп ЛЗ біологічного походження додалась ще одна – препарати хондропротекторів. В Україні дозволено для медичного застосування біля 40, за торговельними назвами, представників цих ліків. Численні дані клінічних спостережень свідчать про їх ефективність при лікуванні дегенеративно-дистрофічних захворювань периферійних суглобів та хребта (остеоартроз, остеохондроз, спондилоартроз та ін.), остеопатій та хондропатій, хондромаляцій, парадонтопатії; з метою профілактики та лікування пошкоджень суглобів внаслідок фізичних навантажень (в тому числі спортивних травм); у період реконвалесценції після переломів кісток (для прискорення утворення кісткової мозолі), травм, операцій; як додаткового засобу при болю в суглобах (В.К. Казимирко, В.М. Коваленко 2009; Н.В. Чичасова 2005; О.П. Борткевич, Ю.В. Білявська, О.П. Вікторов, 2009).
Але і серед всіх дозволених в останні роки ЛЗ для медичного застосування в Україні майже у 50 випадках зареєстровані ПР, з-поміж яких переважають серйозні передбачені загальні алергічні реакції, анафілактичний шок, значні за площею ураження шкіри та її похідних, що складали 3%.
Для правильного розуміння причин збільшення кількості випадків ПР, що реєструються, потрібно відкинути популярні суперечки «про якісні та неякісні ЛЗ». Така частота ПР пояснюється насамперед кількістю призначень кожного окремого ЛЗ та увагою до негативних проявів дії ліків з боку лікарів та пацієнтів. Відомо, що переважна більшість представників препаратів біологічного походження надзвичайно широко призначається хворим з різною нозологією, від цукрового діабету І типу до різних серцево-судинних, інфекційних, захворювань травного тракту тощо. В цьому повідомленні ми не ставили за мету детально проаналізувати проблеми безпеки кожного препарату, але намагались продемонструвати існування проблеми ПР при медичному застосуванні ліків біологічного походження в Україні. Однією з них є розмаїття системних проявів ПР, які притаманні зазначеним ЛЗ (табл. 3).

Таблиця 3. Системні ураження при медичному застосуванні ЛЗ біологічного походження в Україні (1996-2010 рр.)
Системні ураження
Кількість випадків (%)
Алергічні реакції, в тому числі:
23,4
Анафілактичний шок
2,1
Набряк Квінке
2,1
Ангіоневротичний набряк
0,42
Зміни шкіри та її похідних
23,7
Лихоманка, гіпертермічний синдром
5,7
Анафілактична реакція
4,1
Серцево-судинні розлади, загальні
10,6
Судинні (екстракардіальні) порушення
0,28
Порушення організму в цілому
(загальні порушення)
0,7
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи
4,7
Порушення з боку
шлунково-кишкового тракту
3,17
Порушення з боку органів дихання
0,84
Зміни на місці введення
5,47
Порушення з боку сечовидільної системи
0,14
Відсутність ефекту
0,14
Смерть
0,56

Аналіз отриманих даних щодо системного прояву ПР при медичному застосуванні ЛЗ біологічного походження в Україні (1996-2010 рр.) свідчить, що, як і серед інших груп ліків (синтетичних, фітопрепаратів), у біологічних ЛЗ за кількістю проявів ПР, що реєструються лікарями в різних регіонах України, помітно переважають алергічні реакції. Другу позицію займають серцево-судинні розлади, третю – зміни в місці введення ЛЗ. Зазначене відбиває загальну тенденцію щодо характеру системних порушень, які виявлені в світі і в Україні при застосуванні представників практично всіх ЛЗ – абсолютне домінування алергічних ускладнень (А.П. Викторов и др., 2007). Проте кількість реєстрованих алергічних реакцій при застосуванні ЛЗ біологічного походження не переважає у десятки разів частоту ПР на інші ЛЗ. Навіть зареєстровані в період 2002-2008 рр. випадки смерті (0,56%) при медичному застосуванні аналізованих груп ЛЗ були пов’язані з розвитком анафілактичного шоку на фоні тяжкого перебігу основних та супутніх захворювань. Відомо, що білки біологічного/біотехнологічного походження, які все частіше використовують як основні діючі речовини ЛЗ, можуть викликати гуморальні та клітинні реакції. Їх наслідки можуть варіювати від транзиторного виникнення антитіл до небезпечних для життя станів (потенційні клінічні наслідки – серйозні реакції гіперчутливості, зниження ефективності та індукція аутоімунної відповіді з утворенням антитіл на ендогенні форми введеного білка включно).
Крім того, на імуногенність медикаментозних білків можуть впливати фактори з боку пацієнта (генетичні, імунні), клініко-фармакологічні особливості ЛЗ (характер імуномодулювальної терапії, спосіб введення, доза та режим дозування), технології виробництва (профіль домішків, забруднення, метаболіти тощо).
Як свідчать наведені в таблиці 4 дані, в структурі ПР ЛЗ біологічного походження в цілому переважали несерйозні очікувані ПР, серед яких за кількістю домінували ускладнення фармакотерапії препаратів вітчизняного виробництва. За серйозними очікуваними ПР останні поступались продукції іноземних виробників. Неочікувані серйозні ПР реєструвались більше при застосуванні закордонних ЛЗ, несерйозні – вітчизняних.
За своїми наслідками всі випадки ПР підрозділяли таким чином (табл. 5).

Таблиця 4. Розподіл ПР ЛЗ біологічного походження (узагальнені дані ДП ДФЦ МОЗ України за 1996-2010 рр.)
Типи ПР
Кількість випадків (%)
Вітчизняні ЛЗ
Закордонні ЛЗ
Разом
Несерйозні очікувані
84,3
69,6
71,3
Серйозні очікувані
13,2
27,1
25,4
Несерйозні неочікувані
1,25
0,58
0,29
Серйозні неочікувані
1,25
4,7
1,39
Відсутність ефекту

0,58
0,145

Таблиця 5. Наслідки розвитку ПР ЛЗ біологічного походження при їх медичному застосуванні в Україні в 1996-2010 рр.
Наслідки ПР
Кількість зареєстрованих
випадків ПР (%)
Вітчизняні ЛЗ
Закордонні ЛЗ
Разом
А – видужання без наслідків
98,7
99,36
99,16
В – видужання з наслідками

0,32
0,28
Д – смерть в результаті прийому
1,3
0,16
0,28
Е – смерть, можливо, пов’язана з ЛЗ

0,16
0,14

В цілому отримані дані свідчать, що за розподілом наслідків ПР аналізовані ЛЗ є достатньо безпечними при медичному застосуванні, незалежно від виробника. Разом з тим має викликати стурбованість лікарів відповідних спеціальностей значна кількість випадків, які пов’язані з алергічним статусом хворих. З досвіду існування системи фармнагляду в Україні відомо, що значна питома вага серед випадків серйозних і несерйозних ПР ЛЗ належить також медичним помилкам, зокрема неуважному ставленню до анамнестичних даних хворих. Оскільки майже сто відсотків цих ЛЗ мають відпускатися виключно за рецептом лікаря, контроль з його боку за ефективністю та безпекою фармакотерапії необхідно посилити, враховуючи, що більшість цих ліків є життєво необхідними або життєво забезпечувальними (препарати інсулінів, антитромботичні, ЛЗ, які впливають на шлунково-кишковий тракт, суглобовий апарат та ін.).
Представлений нами певний аналіз проблем безпеки ЛЗ біологічного походження свідчить про поки ще наявну обмеженість спостережень за ПР на ці ліки при їх медичному застосуванні в Україні. Різні спеціалісти, які активно призначають ЛЗ біологічного походження, не завжди уважно ставляться до необхідності контролю їх безпеки або за різних обставин не вважають за доцільне повідомляти систему фармаконагляду про ускладнення фармакотерапії. З іншого боку, виробники цих ліків (вітчизняні та закордонні) попри рекомендації міжнародних організацій, директивних документів ЄС, національних регламентів, не проводять в період дії реєстраційного свідоцтва в Україні контрольних досліджень з профілю безпеки своїх препаратів у необхідному обсязі. Відповідно до регламентів ЄС, попереднього (ліцензійного) позитивного рішення недостатньо для виявлення всіх потенційних розбіжностей між референтним продуктом та його біоаналогічною версією.
Тому питання можливості їх відтворення, тобто створення біогенериків, стало надзвичайно актуальним. Поки що отримання біосинтетичних молекул, повністю ідентичних оригіналу, є проблематичним. Представники цієї групи речовин є більш складними та гетерогенними продуктами з високою молекулярною масою та тривимірною структурою, ніж типові ЛЗ з чітко встановленою хімічною формулою. Останнє стало підґрунтям для визначення відтворених біофармацевтичних препаратів як «біосиміляри». Оскільки біосиміляри є складними білковими препаратами, вони чинять також складну дію на органи та системи організму, а їх кількісний вміст в організмі точно визначити неможливо. Тому фармакологічна активність цих ЛЗ може відрізнятись навіть поміж серіями препарату одного і того ж виробника.
У зв’язку з зазначеним вище ймовірність розбіжностей в ефективності та безпеці між оригінальними та відтвореними біосимілярами не викликає сумнівів. Тому виробники цих ЛЗ мають здійснювати в повному обсязі доклінічні та клінічні випробування і надавати вичерпні дані (звичайних досліджень біоеквівалентності недостатньо). Через неможливість точного відтворення технології біосиміляри не можуть бути точною копією оригінального препарату і мають суттєві розбіжності в структурі молекули, біологічній активності, ефективності та імуногенності.
Вищевикладене стосується також препаратів інсуліну людини. Найбільш відомі за виробником його оригінальні препарати відрізняються за технологією отримання: або це геном людини, або геном мавпи, або це синтетична ДНК (в теперішній час перевагу має синтетична ДНК). Крім того, використовуються різні продуценти інсуліну (E. coli та дріжджі).
Суттєві відмінності було виявлено при порівнянні майже 50 біоаналогів еритропоетину в 16 країнах світу. З’ясувалось, що майже 2/3 з них нееквівалентні оригінальному препарату і являють собою інші біотехнологічні продукти.
На підставі цього в 2006 р. ЕМЕА затвердило нові вимоги до реєстрації біосимілярів, а також було введено додатковий моніторинг при їх медичному застосуванні.
Тому вагомого значення набуває проблема біосимілярів – можливих генеричних біотехнологічних продуктів. Згідно з визначенням ВООЗ (2010), біосиміляр – це біотехнологічний продукт, для якого доведено відповідність до вже схваленого продукту за якістю, доклінічною та клінічною оцінкою. Однак істинні генеричні версії багатьох новітніх технологічних продуктів – неможливі, оскільки нереально відтворити їх точну копію:
– вихідний матеріал і/або технологічний процес відрізняються;
– складні продукти – великі білкові/цукрові молекули.
Крім того, навіть найдрібніші зміни можуть призводити до прояву основних ПР таких продуктів – імуногенності, що може істотно впливати на безпеку їх застосування.
Збільшення кількості нових штучно створених білкових молекул як основної діючої речовини серед класу ЛЗ біологічного (біотехнологічного) походження виключає можливість виникнення серед них генеричних препаратів у звичайному для нас розумінні. Це зумовлено, в першу чергу, необхідністю вирішення проблем, пов’язаних з контролем над імуногенністю близьких (подібних) речовин, а також з’ясуванням можливих генетичних розбіжностей в їх структурі та витікаючими з цього фармакологічними розбіжностями у їх впливі на організм хворих. Як стверджується у розділі 3 Настанови СНМР/EWP/89249/2004 від 31.07.2007 р., «…багато факторів, які впливають на імуногенність медикаментозних білків, залишаються невідомими та непередбачуваними…». Тому «передбачити реакцію антитіл у людини на підставі досліджень на тваринах – неможливо…».
У зв’язку з цим в кожному окремому випадку застосування ЛЗ біологічного походження необхідно запропоновувати надійну програму фармаконагляду та план управління ризиками.

Література

1. Викторов А.П., Белоусов Ю.Б., Мальцев В.И. и др. Безопасность лекарств. Руководство по фармнадзору. К.: Морион, 2007. – 220 с.
2. Казимирко В.К., Коваленко В.Н. Ревматология. Учебное пособие для врачей в вопросах и ответах. Донецк: Издатель Заславский А.Ю. – 2009. – 626 с.
3. Корпачев В.В. Качество инсулина//Проблеми ендокринної патології, 2009. – №4. – С. 1-31.
4. Чичаева Н.В. Лечение остеоартроза. Влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов//Рус. Мед. журн. – 2005. – №13 (18). – С. 539-543.
5. Bergman G.J. Hochberg M.G., Wintfeld N., et al. Indirect comparison of tocilizumab and other biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and in adequate response to disease – modifying antirheumatic drugs // Semin. Arthritis Rheum. – 2010. – Vol. 39. – № 6. – Р. 425-41.
6. Emery P., Breedveld F.C., Hall S., et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial // Lancet. – 2008. – Vol. 372. – № 9636. – Р. 375-82.
7. Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J.P., et al.; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – № 9410. – Р. 675-81.
8. Singh J.A., Christensen R., Wells G.A., et. al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009. № 4. – CD007848.
Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип