Розділи: Огляд |

Безпека антибіотиків при медичному застосуванні

сторінки: 26-31

О.П. Вікторов, ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, м. Київ

Контроль за безпекою лікарських засобів (ЛЗ) при їх медичному застосуванні є одним із найважливіших напрямків державної політики в галузі ліків і знаходиться в центрі як медичних, так і публічних інтересів. Медико-біологічні та соціально-економічні наслідки ускладнень фармакотерапії повсякчасно є джерелом суттєвих погіршень якості життя та можливих людських втрат, величезних фінансових витрат. В останній час все частіше дискутуються негативні впливи цілого ряду груп ЛЗ, зокрема антибіотиків (АБ), навіть на довкілля та екосистему нашої планети. Так, розвиток побічних реакцій (ПР) часто вимагає госпіталізації пацієнтів. Наприклад, у Великій Британії – це 2,09%, у Франції – 1,53% від загальної кількості ПР (Б. Картон та співав., 2007). У вже госпіталізованих хворих ПР проявляються: у Великій Британії – у 9,53% випадків, у Канаді – 4,8%, у Франції – 2,64%, у США – 0,85%. А в когортному дослідженні, проведеному в країнах Євросоюзу декілька років тому, було показано, що витрати тільки на терапію ПР, які призводять до госпіталізації, в перерахуванні на 1 ліжко становлять 11357 євро на рік. На жаль, в Україні поки що цей аналіз системно не проводиться, але дані щодо проявів ПР під час лікування деяких захворювань вже існують. Вони свідчать про суттєву поширеність призначень антимікробних препаратів, в першу чергу АБ з системною дією, як в госпітальній та амбулаторній медичній практиці, так і в межах безконтрольного, безвідповідального самолікування, темпи зростання якого все збільшуються.
На тепер небезпечного для життя значення набуло явище полірезистентності мікроорганізмів до АБ. Щорічні витрати на лікування ускладнень антибіотикотерапії, викликаних резистентними мікроорганізмами, лише у США становлять 4 млрд. доларів (О.П. Вікторов, 2008). Тому протягом останніх 50 років у всіх країнах світу розробляються та впроваджуються різні заходи з метою захисту хворих від очікуваних ПР.
Україна, як свідчать дані ДП «Державний фармакологічний центр» (ДФЦ) МОЗ України, не є винятком за динамікою розвитку цих процесів (рис. 1). Протягом останніх десяти років удалося впровадити в практику охорони здоров’я 1-й рівень фармакологічного нагляду – систему спонтанних повідомлень. Завдяки цьому сьогодні банк даних про ПР ЛЗ в реальних умовах у нашій країні нараховує майже 40 тис. повідомлень.
Усі випадки ПР при медичному застосуванні ЛЗ характеризуються розмаїттям системних проявів негативних впливів на організм пацієнтів, серед яких домінують алергічні реакції, ускладнення з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту та центральної нервової системи, відповідно 60,3; 12,4; 11,74 та 10,3%.
Багаторічний аналіз (1996-2008 рр.), проведений Управлінням з післяреєстраційного нагляду за безпекою та ефективністю ЛЗ ДФЦ МОЗ України, показав, що за кількістю реєстрацій ПР в нашій країні домінують антимікробні препарати з системною дією та представники інших близьких за фармакологічною спрямованістю груп (

Таблиця 1. Фармакотерапевтична характеристика та спектр фармакологічних ефектів препарату Комбіспазм
Показання до призначення
Клінічні дослідження препарату Комбіспазм
Фармако-терапевтичний ефект, %
День лікування, коли ефективність максимальна
Спосіб прийому
Больовий синдром при стоматологічних захворюваннях (27 хворих)
Хронічний генералізований пародонтит (стадія загострення)
87,5
5
1 табл. 2-4 рази на добу 3-5 днів
Гострий гнійний верхівковий періодонтіт
100
3
1 табл. 2-4 рази на добу 3-5 днів
Больовий синдром після пломбування кореневих каналів
100
4
1 табл. 2-4 рази на добу 3-5 днів
Гострі інфекційні захворювання слизової оболонки порожнини рота
60
5
1 табл. 2-4 рази на добу 3-5 днів
Больовий синдром після ортопедо-травматологічних втручань (25 хворих)
Гонартроз другої стадії
16
3
1 табл. 2-3 рази на добу 3 дні
Застаріле пошкодження менісків колінного суглоба
84
3
1 табл. 2-3 рази на добу 3 дні
Пошкодження меніска
84
3
1 табл. 2-3 рази на добу 3 дні
Зрощені переломи щиколоток після металоостеосинтезу
84
3
1 табл. 2-3 рази на добу 3 дні
Адгезивний капсуліт при артрозі плечового суглоба
16
3
1 табл. 2-3 рази на добу 3 дні
Больовий синдром при синдромі подразненої кишки (23 хворих)
90%
3
1 табл. 2 рази на добу 3 дні
Больовий синдром при первинній альгодисменореї (25 хворих)
92%
3
1-2 таблетки 1-4 рази на добу протягом 3 діб
Больові синдроми різного генезу (200 хворих)
Менструальний біль
72%
5
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Біль внизу живота
74%
5
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Головний біль
63%
5
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Зубний біль
70%
3
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Біль у спині, шиї, хребті, суглобах, попереку
85,2%
5
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Спастичний біль в кишківнику
95%
5
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Ниркова колька
91,4%
3
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Люмбалгія
67%
4
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Біль в правому підребір’ї та печінкова колька
75,5%
3
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
Посттравматичний м’язовий біль
100%
4
1 табл. 2 рази на добу 3-5 днів
, рис. 1). Подібна ситуація, за даними ВООЗ, відмічається практично в усіх країнах світу.
Відомо, що від інфекційних захворювань у світі щорічно помирають до 17 млн осіб; у тому числі 9 млн. дітей. За останні 30 років зареєстровано 38 нових інфекційних захворювань, з них 9 – бактеріального походження, 6 – спричинені найпростішими, решта – вірусами. Змінились погляди на етіологію деяких давно відомих хвороб. Зокрема, доведено роль мікроорганізмів у розвитку виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, атеросклерозу, хвороби Крона, деяких психічних захворювань (К.А. Посохова, О.П. Вікторов, 2005).
У зв’язку з цим застосування АБ у клінічних умовах потребує глибоких знань їх основних клініко-фармакологічних параметрів із урахуванням розвитку резистентності мікроорганізмів, проявів ПР, ускладнень фармакотерапії тощо.
Слід взагалі відмітити, що розвиток різних ПР на ЛЗ, у тому числі й АБ, відбувається в організмі за певними механізмами, що принципово відбиває нещодавно запропонована зведена класифікація ускладнень фармакотерапії.
Класифікація ускладнень фармакотерапії (А.Б. Збровський, І.М. Тюренков, Ю.Б. Білоусов, 2008):
1. Побічні (небажані) ефекти, зумовлені:
– механізмом дії ЛЗ;
– особливостями фармакокінетики ЛЗ;
– особливостями фармакодинаміки ЛЗ;
– фізико-хімічними властивостями ЛЗ;
– індивідуальною чутливістю організму;
– взаємодією з іншими ЛЗ, їжею.
2. Токсичні ефекти (зворотні та незворотні), зумовлені:
а) абсолютним передозуванням ЛЗ:
– введенням високої дози;
– кумуляцією.
б) відносним передозуванням ЛЗ:
– уповільненням біотрансформації (метаболізму, інактивації);
– уповільненням виведення ЛЗ або його активних метаболітів;
– віддаленими токсикологічними ефектами (тератогенний, канцерогенний).
3. Алергічні (імунологічні) реакції негайного та уповільненого типів.
4. Толерантність до хіміотерапевтичних, психотропних засобів, опіатних анальгетиків, нітратів, послаблювальних засобів тощо.
5. Суперінфекція та дисбактеріози.
6. Медикаментозна залежність, пристрасть (психічна, фізична, вегетативна, наркоманія, токсикоманія).
7. Синдром відміни (спостерігається після відміни тривалого застосування деяких ЛЗ).
8. Тератогенна, мутагенна, канцерогенна дія ЛЗ.
9. Ідіосинкразія (реакції, які пов’язані з різними ферментопатіями).
10. Парадоксальні ефекти ЛЗ.
Препарати різних за походженням АБ не є винятком серед інших фармакологічних груп ліків, і тому різноманітні ПР, які вони здатні викликати, повністю відповідають майже всім пунктам наведеної класифікації;
Крім класифікації за біологічним та хімічним походженням останнім часом прийнято розподіляти АБ на дозозалежні та часозалежні
Таблиця 2. Безпечність використання препарату Комбіспазм
Показання до призначення
Побічні реакції
Кількість випадків
Больовий синдром при стоматологічних захворюваннях
Сухість у роті, відчуття спраги
-
Диспепсичні явища (нудота)
1
З боку шкіри, слизових оболонок
-
Біль в очах, зміни зіниці
-
Зміни загального аналізу крові
-
Зміни біохімічного аналізу крові
-
Зміни загального аналізу сечі
-
Больовий синдром після ортопедо-травматологічних втручань
Сухість у роті, відчуття спраги
1
Диспепсичні явища
-
З боку шкіри, слизових оболонок
-
Біль в очах, зміни зіниці
-
З боку серцево-судинної системи
-
Зміни загального аналізу крові
-
Зміни біохімічного аналізу крові
-
Зміни загального аналізу сечі
-
Больовий синдром при синдромі подразненої кишки
Сухість у роті, відчуття спраги
-
Диспепсичні явища
-
З боку шкіри, слизових оболонок
-
Біль в очах, зміни зіниці
1
З боку серцево-судинної системи (тахікардія)
1
Зміни загального аналізу крові
-
Зміни біохімічного аналізу крові
-
Зміни загального аналізу сечі
-
Больовий синдром при первинній альгодисменореї
Сухість у роті, відчуття спраги
3
Диспепсичні явища (нудота)
1
З боку шкіри, слизових оболонок (сухість, висипання на шкірі)
3+1
Біль в очах, зміни зіниці
-
З боку серцево-судинної системи (тахікардія)
-
Зміни загального аналізу крові
-
Зміни біохімічного аналізу крові
-
Зміни загального аналізу сечі
-
Больові синдроми різного генезу
Сухість у роті, відчуття спраги
3
Диспепсичні явища (нудота, біль в епігастрії)
1+1
З боку шкіри, слизових оболонок
-
Біль в очах, зміни зіниці
-
З боку серцево-судинної системи
-
Зміни загального аналізу крові
-
Зміни біохімічного аналізу крові
-
Зміни загального аналізу сечі
-
ЗАГАЛОМ
Сухість у роті, відчуття спраги
7
Диспепсичні явища (нудота)
3
Диспепсичні явища (біль в епігастрії)
1
З боку шкіри, слизових оболонок (сухість)
3
З боку шкіри, слизових оболонок (висипання на шкірі)
1
Біль в очах
1
З боку серцево-судинної системи (тахікардія)
1
Зміни загального аналізу крові
-
Зміни біохімічного аналізу крові
-
Зміни загального аналізу сечі

-

, що має суттєве значення для розуміння деяких процесів, пов’язаних із ПР на них. До перших належать аміноглікозиди, фторхінолони, метронідазол, амфотерицин В, до других – β-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.
Антибактеріальний ефект дозозалежних препаратів прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно, найвищу ефективність вони виявляють у високих дозах, які близькі до токсичних. Тому для засобів із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, більш доцільним є їх одноразове введення у високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією [після повторних визначень] концентрації препарату). Оскільки, за класифікацією ВООЗ, розвиток ПР на певну групу ЛЗ залежить від дози, врахування лікарями зазначених особливостей є обов’язковим при проведенні антибіотикотерапії.
Зараз не викликає сумнівів, що існує взаємозв’язок між частотою призначень ЛЗ та негативними наслідками у вигляді ПР на їх застосування (А.П. Викторов и соавт., 2007; О.П. Вікторов, 2008). Лідерами з продажу препаратів антибіотиків є представники β-лактамних похідних (пеніциліни), макроліди та лінкозаміди, комбіновані антибактеріальні засоби. Домінуючі позиції посідають цефтріаксон, амоксицилін/клавуланат, цефазолін, азитроміцин, мідекаміцин, амоксицилін, цефотаксим, ко-тримоксазол.
У структурі ПР на ЛЗ, які виявляються в нашій країні, на частку АБ припадає майже 26%. За даними проведеного в Україні аналізу, в 1996-2008 рр. серед зареєстрованих випадків ПР під час медичного застосування антибіотиків домінували ускладнення фармакотерапії, спричинені цефалоспоринами й пеніцилінами.
Аналіз повідомлень, отриманих ДФЦ МОЗ України протягом 1996-2008 рр. (рис. 2), свідчить, що за частотою ПР серед пеніцилінів переважали амоксицилін та ампіцилін, серед цефалоспоринів – цефтріаксон та цефазолін, серед фторхінолонів – ципрофлоксацин і офлоксацин, серед аміноглікозидів – гентаміцин та стрептоміцин, а серед макролідів – мідекаміцин.
Слід звернути увагу на зростання кількості повідомлень про ПР на застосування АБ в Україні за останні роки. Щодо ампіциліну – порівняно з 2005 р. їх кількість у 2008 р. збільшилося в 0,43 рази, амоксициліну – у 2,1 рази, цефотаксиму – в 3,47 рази, цефтріаксону – в 3,36 рази, ципрофлоксацину – майже у 10 разів. Останнє свідчить, з одного боку, про зростання уваги з боку лікарів і керівників закладів охорони здоров’я до раціональної фармакотерапії антибіотиками, а з іншого – про збільшення призначень цих ЛЗ. Одночасно слід відзначити зменшення кількості повідомлень про ПР під час застосування деяких препаратів, наприклад, цефазоліну (29,1% у 2008 р. порівняно з 45,37% у 2005 р.). Можливо, це пов’язано з обмеженням призначень цефазоліну у зв’язку із широким застосуванням цефалоспоринів останніх генерацій.
Для препаратів різних груп АБ характерні різноманітні за проявами системні ПР
Прояви ПР унаслідок застосування протимікробних ЛЗ
Частка від усіх системних проявів ПР, %
Алергічні реакції
14,89
Анафілактичні реакції
0,94
Анафілактичний шок
0,91
Ангіоневротичний набряк
0,48
«Вислизання» ефекту
0,03
Синдром Лаєла
0,11
Синдром Стівенса – Джонса
0,08
Смерть
0,03
Лихоманка, гіпертермічний синдром
1,80
Набряк Квінке
2,01
Запальні явища в місці введення
2,07
Зміни показників «білої крові»
0,05
Зміни кількості тромбоцитів і показників системи гемостазу
0,08
Зміни показників «червоної крові»
0,03
Зміни шкіри та її похідних
53,89
Зміни, пов’язані з механізмами резистентності
0,05
Колагенози
0,03
Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів
0,56
Порушення зору
0,05
Порушення скелетно-м’язового апарату
0,08
Порушення з боку органів дихання
0,54
Порушення з боку сечовидільної системи
0,27
Порушення слуху та вестибулярного апарату
0,46
Порушення з боку центральної та периферійної нервової системи
3,41
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
15,18
Серцево-судинні порушення
1,69
Екстракардіальні судинні порушення
0,27
Фармакотоксичні ускладення
0,03
.
На алергічні реакції в Україні припадає найбільша частка серед інших системних уражень, спричинених ЛЗ. Відомо, що питома вага алергічних реакцій на антибіотики в загальній структурі ПР на ЛЗ, за даними літератури, незначна (Л.В. Богун, І.Г. Березняков, 2007). Наприклад, реакції з боку шкіри, які є найпоширенішими під час антибіотикотерапії, становлять 2,2% від усіх ПР. Водночас зазначені ускладнення належать до тяжких ПР, оскільки супроводжуються високою захворюваністю та смертністю. Крім того, за сукупністю клінічних ознак (табл. 3) вони домінують над іншими системними ПР.
Клінічні прояви алергічних реакцій на антибіотики дуже різноманітні за симптоматикою, важкістю перебігу та системними розладами і залежать від властивостей препарату, особливостей захворювання у пацієнта та його імунологічного стану
Прояви алергічних реакцій
Групи антибактеріальних препаратів
Пеніциліни
Цефалоспорини
Фторхінолони
Макроліди
Анафілаксія
+
+
+
+
Ангіоневротичний набряк
+
+
+
+
Апластична анемія

+


Багатоформна ексудативна еритема
+
+


Васкуліти
+



Везикульозні висипи
+



Вузлова еритема


+

Гемолітична анемія

+


Гіперемія шкіри


+

Гіперпегментація


+

Ексфоліативний дерматит
+



Свербіж шкіри


+
+
Кропив’янка
+
+
+
+
Лихоманка


+

Макулопапульозні висипи
+
+


Нежить


+

Порушення функції нирок

+


Порушення функції печінки

+


Реакції за типом сироваткової хвороби
+



Синдром Стівенса – Джонса
+
+

+
Токсичний епідермальний некроліз
+
+

+
Токсична нефропатія

+


Цитопенії
+



Примітка.: «+» – наявність реакції, «–» – відсутність реакції
.
Найпоширенішою є маніфестація симптомів із боку шкіри у вигляді макулопапульозних висипів, кропив’янки та свербежу (Л.В. Богун, І.Г. Березняков, 2007). Рідше алергія на антибіотики спостерігається у вигляді лихоманки, еозинофілії та інших симптомів, пов’язаних із ураженням шкіри. Високі дози пеніцилінів і цефалоспоринів можуть зумовити гемоліз та цитопенію. Важкі за перебігом та наслідками анафілактичні прояви трапляються рідко (наприклад, один випадок на 5-10 тис. курсів пеніцилінотерапії) (Л.В. Богун, І.Г. Березняков, 2007).
Серед чинників, які впливають на виникнення та розвиток ПР, значну роль відіграють ризики. Насамперед слід звернути увагу на стани організму, які потребують особливого контролю: вагітність і постнатальний період. Особливості застосування антимікробних засобів під час вагітності і годування грудьми наведені у таблиці 5.
Вважаємо за доцільне звернути увагу на ще один аспект ПР у жінок при вагітності, притаманних особливостям життя ХХІ сторіччя. В середньому у 15-70% туристів виникають захворювання, які асоціюються з подорожжю. Причому більша частина їх носить інфекційних характер (Л.В. Богун, 2009). Вагітні жінки мають підвищений ризик розвитку діареї мандрівників у зв’язку зі зниженням кислотності шлункового соку та збільшенням терміну пасажу вмісту шлунка. Вагітним показане внутрішнє застосування регідраційних розчинів. Вибір антимікробних ЛЗ також має свої особливості. Фторхінолони не дозволені для застосування у вагітних. Рифампіцин, хоча і належить до ЛЗ, які не всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, і з теоретичних позицій має вважатись безпечним, але його застосування не вивчалося в цього контингенту пацієнтів; на теперішній час він не дозволений до застосування при вагітності. Необхідно також уникати прийому (всередину) вісмуту субсаліцилату. Тому препаратами вибору для лікування вагітних із діареєю мандрівників є азитроміцин та лоперамід.
Не останню роль у виникненні ПР ЛЗ грають можливі негативні наслідки взаємодії ліків з їжею, а також між собою при одночасному застосуванні. Певні дієтичні заходи часто рекомендуються лікарями вагітним жінкам; часто-густо це відбувається також в межах самолікування. Істотно, що таке відбувається і при проведенні антибактеріальної фармакотерапії вагітним жінкам. Тому слід звертати увагу на відомі можливі негативні наслідки взаємодії ЛЗ, в тому числі й антибактеріальних, із продуктами харчування1.
Як уже зазначалося, серед факторів, що впливають на виникнення ПР на ЛЗ, певна роль належить медичним помилкам як з боку лікарів, так і середнього медперсоналу. До найбільш поширених з них при проведенні антибіотикотерапії належать:
– безрецептуре застосування антибіотиків;
– застосування цих ЛЗ при захворюваннях небактеріального ґенезу;
– відсутність урахування резистентності до антибіотиків госпітальної мікрофлори;
– відсутність контролю за прихильністю пацієнта до лікування;
– зниження стартової дози;
– неадекватній забір проби для мікробіологічного дослідження;
– помилкова оцінка ступеню тяжкості інфекції;
– невиправдана зміна антибіотика;
– занадто тривалий або занадто короткий термін терапії;
– неврахований спектр ПР антибіотика;
– вибір препарату антибіотика з недостатнім проникненням у тканини;
– неправильний вибір препарату антибіотика;
– відсутність підбору дози.
Наостанок слід звернути також увагу на неприпустимість застосування антибіотиків із метою запобігання бактеріальним інфекціям у пацієнтів із захворюваннями вірусної етіології, зокрема респіраторними вірусними інфекціями. Антибіотики не впливають на віруси, в зв’язку з чим їх використання з лікувальною метою за таких умов невиправдане.
Як зазначає І.Г. Березняков (2009), антибіотики не слід призначати для профілактики бактеріальних ускладнень при застуді у дорослих і дітей. Хоча користь від використання цих ЛЗ встановлена при гострому гнійному та серйозному риніті, їх звичайне (рутинне) застосування рекомендувати не слід, оскільки більшість хворих видужує без антибіотиків. Автор підкреслює, що нехтування цими пересторогами може призводити лише до збільшення кількості ПР на антибіотики, в першу чергу серед дорослих пацієнтів.
У цій публікації ми торкнулись лише деяких проблем безпеки застосування антибіотиків. Все зазначене вище вимагає продовження здійснення ретельного контролю (на сучасному етапі – моніторування) за ПР при медичному застосуванні зазначених ЛЗ, особливо найбільш поширених в практиці лікаря, та постійного інформування про всі випадки небажаних ПР систем фармнагляду. Це дозволить своєчасно розробляти та впроваджувати на галузевому рівні заходи, які будуть сприяти раціональному застосуванню ліків.

Література
1. Березняков И.Г. Проблемы исследования антибиотиков с профилактиктической целью // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. – №1. – с. 13-36.
2. Богун Л.В., Березняков И.Г. Клінічна імунологія, алергологія іфектологія. – 2007. – №2 (7). – с. 36-42
3. Вікторов О.П. Антибіотики: проблеми безпеки при медичному застосуванні // Управління закладом охорони здоров’я.- 2008. – №5. – С. 72-81
4. Вікторов О.П. Антибіотики: проблеми безпеки під час медичного застосування // Медична газета «Здоров’я України». – 2008. – Листопад № 21 (2002). – С. 42-43
5. Викторов А.П., Логвина И.А., Матвеева Е.В., Посохова К.А. Проблемы безопасности применения пенициллинов // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. – 2007. – № 1 (06). – С. 36-38
6. Затучник Г., Слуник Р. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии М.: Медицинская литература, 2003. – 736 с.
7. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навчальний посібник. – Тернопіль: ТДМУ, 2005. – 296 с.
8. Семарін Д.В. Клінічна фармакологія антибіотиків групи макролідів //Терапія. – 2008. – №1 (01). – С. 50
9. Зборовський А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. – 656 с.
10. Богун Л.В. Медицина для путешествующих: профилактика и лечение инфекционных заболеваний // Новости медицины и фармации. – 2009. – сентябрь № 16 (24) . – С. 16-20

1Детальніше про взаємодію лікарських засобів із продуктами харчування див. у статті О.П. Вікторова «Побічні реакції при медичному застосуванні ліків в Україні: віковий аспект» («Рациональная фармакотерапия» № 2(15) і 3(16) 2010 р).

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип