Розділи: Огляд |

Чи всі бісфосфонати однакові? Подібність і відмінність у механізмах дії та потенційний вплив на клінічну ефективність

сторінки: 22-25

І.Ю. Головач, Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ
Остеопороз називають епідемією ХХІ століття, що зумовлено його високою поширеністю, котра неухильно зростає [3]. Епідеміологічні дослідження, проведені в Європі, продемонстрували, що серед осіб старших 50 років остеопороз виявляється у кожної третьої жінки і кожного п’ятого чоловіка. Вони також показали, що немає жодної раси, нації, етнічної групи або країни, в якій би не зустрічався остеопороз [23]. В усьому світі зростає частка людей літнього віку. Всесвітня організація охорони здоров’я зазначає, що, наприклад, в Європі вже в 2010 р. осіб старших 60-літнього віку буде більше, ніж молодих осіб віком до 20 років [9]. Згідно з даними доповіді «Народонаселення світу – 2007», підготованої Фондом ООН у галузі народонаселення і представленої в червні 2007 року, впродовж наступних 45 років число людей віком 60 років і старших у світі збільшиться майже втричі [42].
Для 50-річної жінки ризик переломів хребта становить у середньому 15,5%, шийки стегна – 17,5%, кісток зап’ястка – 16,0%, а будь-якого з трьох ділянок скелета – 39,7% [32]. Переломи тіл хребців, що виникають, як правило, раніше за інші переломи будь-якої локалізації, постають найчастішим ускладненням остеопорозу, становлячи близько половини всіх переломів. Остеопороз – головна причина переломів шийки стегнової кістки, що часто виникають у жінок старших 65 років. У літньому віці 90% переломів шийки стегна, як довели численні міжнародні епідеміологічні дослідження, відбуваються на тлі остеопорозу [21]. На жаль, намітилася чітка тенденція до збільшення частоти переломів шийки стегна на фоні остеопорозу й у віковій групі 50-60 років. Наслідки переломів шийки стегна є справді катастрофічними – 20% помирають упродовж 6 міс, у половини з тих, хто вижив після перелому стегна, суттєво знижується якість життя, а третина потребує постійного стороннього догляду і втрачає самостійність [7, 22]. Ризик переломів зростає в подальшому, якщо пацієнт вже мав остеопоротичний перелом. Проте пізня діагностика остеопорозу і несвоєчасно розпочате лікування властиве для 75% жінок і 90% чоловіків [10, 21].
Пріоритетним завданням є не тільки своєчасна діагностика, але й своєчасне і адекватне лікування остеопорозу і його ускладнень – остеопоротичних переломів. Метою лікування остеопорозу є нормалізація процесів кісткового ремоделювання за рахунок пригнічення кісткової резорбції, з одного боку, і стимуляції кісткоутворення – з іншої. Внаслідок цього зростає мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ), що зумовлює зниження частоти переломів кісток, зменшення больового синдрому, підвищення фізичної активності, а отже, поліпшує якість життя [1, 7, 8, 12].
У наш час першочерговим напрямком в лікуванні остеопорозу є застосування препаратів, що впливають на різні патогенетичні механізми його розвитку. Відомо, що при остеопорозі порушуються процеси кісткового ремоделювання, внаслідок чого резорбційні процеси превалюють над кісткоутворенням, що й стає причиною незворотної втрати кісткової тканини, призводячи до появи перфорацій трабекул у місці резорбції, а відтак – до порушень мікроархітектоніки кістки і зниження її щільності [6, 7]. Очевидно, що активація остеокластів є важливою ланкою у патогенезі остеопорозу, а дієвість лікування і профілактики істотно залежатимуть від того, за допомогою якого препарату здійснюється стримуючий вплив та зменшується активність цих клітин [39].
Сьогодні саме бісфосфонати (БФ) розглядаються як препарати першої лінії у профілактиці та лікуванні остеопорозу. БФ давно відомі як речовини, здатні зв’язуватися із малорозчинними солями кальцію і за рахунок цього пом’якшувати воду. Вони були вперше синтезовані ще в 1865 р. Проте їх дослідження і апробація як гіпотетичних лікарських препаратів почали розвиватися в останні три-чотири десятиріччя [17]. На сьогодні БФ – це принципово новий клас ліків, що використовуються в лікуванні захворювань кісток (остеопороз, хвороба Педжета, кісткові метастази, гіперкальціємія внаслідок метастатичного ураження кісток, множинна мієлома тощо) та є найпотужнішими модуляторами кісткової тканини [2, 4, 6, 8, 17].
БФ належать до дифосфонових кислот і є синтетичними аналогами пірофосфатів, а структурна подібність до гідроксиапатиту кістки робить їх стійкими до хімічного і ферментативного гідролізу та здатними адсорбуватися на поверхні гідроксиапатитних кристалів. БФ тривало зберігаються в кістці (до 10 років і більше), доки стара кістка повністю не оновиться внаслідок постійного перебігу процесу кісткоутворення [36]. БФ відрізняються від гідроксиапатиту заміною центрального атома кисню на вуглець та наявністю двох радикалів, довжина та структура яких визначають ступінь зв’язування з гідроксиапатитом і біологічну активність препарату. Афінність до гідроксиапатиту зумовлює здатність БФ відкладатися в місцях утворення нової кістки і має фундаментальне значення в фармакологічній дії цих препаратів [2, 17]. Більш ранні дослідження продемонстрували множинні ефекти БФ на гідроксиапатит:
  • запобігання випадінню кальцію фосфату в осад;
  • сповільнення трансформації аморфного гідроксиапатиту на кристалічний;
  • стримування агрегації та розчинення кристалів [1, 38].

Основним фармакологічним впливом БФ на кістку є зниження кісткового ремоделювання з більш виразним пригніченням кісткової резорбції, ніж кісткоутворення, а також зниження частоти активації ремоделювання [6, 17, 40].
Варіанти будови молекули бісфосфонатів зумовлюють їх різну активність (рис. 1 і табл.) [11]. Перше покоління бісфосфонатів – етидронат, клодронат і тилудронат – не містять у своїй структурі атомів азоту. Ці сполуки метаболізуються внутрішньоклітинно остеокластами до цитотоксичних аналогів аденозин трифосфату. Азотовмісні БФ – алендронат, ризедронат, ібандронат, памідронат, золедронат – формують ІІ і ІІІ покоління БФ; вони мають більш виразну антирезорбтивну активність за рахунок індукції апоптозу через гальмування біосинтезу холестерину і його попередника мевалонату остеокластами, що необхідно для підтримання цитоархітектоніки і життєдіяльності остеокластів (рис. 2) [19]. Серед азотовмісних БФ виділяють БФ з основними гетероциклічними сполуками, що містять азот: ризедронат, золедронат. Один (ризедронат) і два (золедронат) атоми азоту в імідазольному кільці забезпечують цим молекулам посилене зв’язування з кістковою тканиною [31].

Таблиця. Залежність активності бісфосфонатів від структури її радикалів (за O. Bock, D. Felsenberg, 2008 [11])

Бісфосфонат

Радикал R1

Радикал R2

Етидронат

ОН

CH3

Клодронат

Cl

Cl

Памідронат

OH

CH2CH2NH2

Алендронат

OH

(CH2)3 NH2

Ризедронат

OH

CH2-S-phenyl-Cl

Ібандронат

OH

CH2CH2N(CH3)phenyl

Золедронат

OH

CH2-2-imidazo-pyridinyl

Олпадронат

OH

CH2CH2N(CH3)2

Неридронат

OH

(CH2)5 NH2


Препарати І покоління відрізняються малим терапевтичним вікном, їх застосування часто ускладнювалося появою дефектів мінералізації кісток, що значно обмежувало їх клінічне застосування, проте наступні генерації препаратів (амінобісфосфонати) не мають цих негативних ефектів [4].
Головна клітина-мішень для БФ – остеокласт. Кісткова резорбція – унікальна функція остеокластів, і антиостеопорозна терапія має на меті вплив саме на ці клітини [17].
При кістковій резорбції створюється кисле середовище, що суттєво збільшує дисоціацію БФ із гідроксиапатиту. Присутність атому азоту в боковому ланцюзі пояснює особливий механізм дії азотовмісних БФ – здатність гальмувати процес модифікації білків в остеокластах із наступним апоптозом зрілих клітин. Остеокласт захоплює БФ, після чого той блокує фермент фарнезилпірофосфатсинтетазу, задіяний у мевалоновому шляху утворення холестеролу. Внаслідок цього відбувається зменшення утворення геранілгеранілдифосфату, що визначає процес прениляції малих ГТФаз, необхідних для організації цитоскелету та везикулярного трафіку в остеокластах, а це врешті-решт призводить до інактивації остеокластів [15, 23, 37]. Виявляється, що необхідним елементом функціонування сигнальних білкових молекул (позначених на схемі як Rac1, RhoA, Ras, Rab1A та ін.) є їх посттрансляційна модифікація – прениляція гераніл-геранілом [26]. Пренильовані ГТФази виконують роль «молекулярних перемикачів» диференціювання, проліферації й апоптозу клітини [5].
Дія азотовмісних БФ, крім того, призводить до втрати клітинами – попередниками остеокластів здатності до диференціювання і дозрівання, зменшуючи у подальшому популяцію цих клітин. Крім того, існують дані про здатність БФ збільшувати виживаність остеоцита, що сприяє зменшенню частоти активацій та запобіганню втрат кісткової тканини у постменопаузі [34]. Такий патогенетичний механізм дії зумовлює високу клінічну ефективність нітрогенвмісних БФ. Остеобласти також постають потенційними мішенями для БФ, оскільки впливають на функціональну активність остеокластів. Дані експериментів in vitro свідчать, що під впливом БФ остеобласти знижують секрецію остеокластстимулювального фактора. Окрім антирезорбційної дії, БФ мають і низку анаболічних ефектів, оскільки блокують апоптоз остеобластів та остеоцитів і таким чином стимулюють утворення нової кістки [36].
Як показали нещодавно проведені дослідження, деякі БФ (інкадронат та ібандронат) є додатковими інгібіторами скваленсинтетази (FDFT1) – фермента, необхідного для біосинтезу холестерину за мевалоновим шляхом. Гальмування скваленсинтетази, однак, не призводить до втрати прениляції та подальших внутрішньоклітинних перетворень. Тому ключовим ферментом, через який здійснюється вплив БФ на кісткову резорбцію, є фарнезилдифосфатсинтетаза [23]. Потужність БФ як антирезорбтивних агентів визначається ступенем гальмування цього фермента. З цих позицій найбільш могутніми БФ є препарати останнього покоління – ризедронат і золедронат.
Активність фарнезилдифосфатсинтетази, а також поліморфізм генів, що кодують ензими мевалонового шляху, можуть визначати ступінь відповіді на лікування БФ та їх ефективність. Наприклад, жінки з генотипом СС для rs2297480 продемонстрували низьку відповідь маркерів кісткового обміну на терапію азотовмісними БФ. Крім того, останні генетичні дослідження виявили поліморфізм гена CYP2C8 (rs1934951), що асоціюється з остеонекрозом щелеп при лікуванні БФ. Саме результати генетичних досліджень дадуть змогу, з одного боку, пояснити різну чутливість пацієнтів до терапії БФ та випадки недостатньої ефективності БФ в клініці, а з іншого – шляхом генетичного тестування виявити пацієнтів, що демонструватимуть оптимальну відповідь на лікування. Генетичні дослідження функціональних варіантів генів великих когорт пацієнтів і різних етнічних груп дадуть можливість повною мірою дослідити механізми, що зумовлюють різну ефективність БФ у різних клінічних ситуаціях [25].
Отже, наявність чи відсутність атому азоту у структурі БФ визначає абсолютно різні механізми впливу на кістку та кісткову резорбцію. Речовини, що утворюються внаслідок метаболізму в клітині безазотистих БФ, конкурують з АТФ, порушуючи функцію мітохондрій, завдяки чому ініціюються процеси апоптозу в остеокластах. А механізми дії азотовмісних БФ пов’язані з гальмуванням процесу прениляції білків в остеокластах, що призводить до їх апоптозу.
Окрім механізмів прямого впливу на процеси кісткової резорбції, деяким БФ властиві й інші, непрямі механізми регуляції функції остеокластів. Так, встановлено, що ризедронат пригнічує диференціювання остеокластів, що опосередкована активацією ліганда рецептора нуклеарного фактора-κB (RANKL1). В експерименті ризедронат також достовірно пригнічував експресію генів c-Fos і нуклеарного фактора активації Т-клітин (NFATс12), що індукується RANKL [25]. Відомо, що остеокласти є багатоядерними клітинами, які дозрівають з попередників моноцитарно-макрофагальної лінії шляхом прямої взаємодії з RANKL. Останній постає ключовим регулятором функцій остеокластів та стимулює фактори транскрипції: NF-κB, c-Fos, NFATс1, котрі відіграють важливу роль у диференціації, інтеграції та функції остеокластів [41]. Інгібуючий вплив ризедронату на фактори транкрипції може виявитися корисним в лікуванні не тільки постменопаузального і сенільного остеопорозу, але й остеопорозу запальної природи при артритах, а також при остеомієліті та хронічному періодонтиті. Водночас гальмування саме диференціації остеокластів, а не тільки стимуляція їх апоптозу, має визначальне значення для пригнічення остеокластичної активності [18]. Ризедронат через класичний шлях RANKL-TRAF6-с-Fos-NFATc1 беспосередньо перешкоджає диференціації остеокластів без проявів клітинної токсичності [25], тим самим додатково знижуючи резорбційний потенціал кістки. Азотовмісні БФ (ризедронат і золедронат) також викликають апоптоз макрофагів in vitro у відносно низькій концентрації порівняно з іншими БФ, такими як памідронат, алендронат і етидронат, які або не впливають на апоптоз макрофагів, або для цього потрібні надто високі їх концентрації [30]. Цей механізм також є важливим при втраті кісткової маси, індукованої запальним процесом.
Цікавими є дослідження щодо гальмівного впливу БФ на остеокластогенез через регулювання функціональної активності остеобластів. Добре відомо, що остеобласти здатні здійснювати регулятивний вплив на остеокластогенез та визначати активність остеокластів. Головним чином це відбувається через зменшення експресії RANKL чи підвищення експресії остеопротегерину на остеобластах. Цей ефект повною мірою властивий ризедронату, який через зменшення експресії RANKL і колонієстимулювального фактора макрофагів (M-CSF) гальмує диференціацію остеокластів [25]. Встановлено, що різні БФ здатні непостійно стимулювати ріст преостеобластів, а потім збільшувати їх диференціацію. Отримані екпериментальні дані дають змогу припустити, що БФ мають сприятливий вплив на процеси кісткоутворення, що опосередковується через пряму дію на остеобласти [18]. Цей ефект властивий золедронату, ризедронату й ібандронату та не виявлений у клодроната та памідроната.
В інших дослідженнях, навпаки, продемонстрований інгібуючий вплив БФ на остеобласти і маркери кісткового формування [24, 33]. Але цей вплив виявився різним для БФ І і ІІ покоління.
В одному з останніх досліджень [16] постулюється думка, що в тих концентраціях, в яких БФ використовуються для лікування постменопаузального остеопорозу, не виникає негативного впливу на процеси кісткоутворення, зокрема формування окістя.
Антирезорбтивне лікування впливає на функцію остеобластів, котрі через систему цитокінів і остеопротегерину контролюють активність остеокластогенезу. Встановлено, що використання БФ призводить до змін рівнів остеопротегерину в крові, що позитивно корелює зі змінами МЩКТ. Таким чином, концентрація остеопротегерину може використовуватися для прогнозування індивідуальних реакцій пацієнтів на лікування БФ [14].
Загалом необхідні додаткові дослідження для з’ясування гальмівного шляху впливу БФ на остеокластогенез через регулювання функції остеобластів.
Таким чином, БФ представляють досить широкий клас лікарських засобів для лікування метаболічних захворювань скелета, передусім остеопорозу. Проте в межах класу БФ, як і інших класів лікарських препаратів, є очевидні хімічні, біохімічні та фармакологічні відмінності між окремими препаратами. Існує два головних показники, що зумовлюють відмінності в клінічній ефективності БФ: схожість з гідроксиапатитом визначає прихильність до кістки і тривалість ефекту, а сила інгібування фарнезилдифосфатсинтетази – антирезорбтивний потенціал. Отже, азотовмісні БФ – вельми потужні інгібітори остеокластичної резорбції та перші серед препаратів, що одностайно довели свою здатність знижувати ризик переломів хребта в якісних клінічних випробуваннях (алендронат, ризедронат, ібандронат і золедронат) [11]. Крім того, алендронат і ризедронат вважаються єдиними з антирезорбтивних агентів, що в мета-аналізі продемонстрували зниження ризику вертебральних переломів [12]. У проспективних аналізах ризедронат переконливо довів зниження ризику переломів стегнової кістки [28], а золедронат нещодавно показав, що є надійним захистом від невертебральних переломів.
Серед сучасних препаратів антиостеопоротичної спрямованості особлива увагу відводиться ризедронату як БФ останнього покоління з унікальним механімом дії, доброю тропністю до кісткової тканини, численними плейотропними ефектами, різноспрямованим впливом на кісткову резорбцію та потужною доказовою базою, де антипереломний ефект ризедронату доведений для вертебральних, невертебральних і повторних переломів, а висновки про ефективність лікування базуються на результатах 7-річних спостережень [13, 29]. Ризедронат довів свою високу ефективність в лікуванні пацієнтів із постменопаузальним, сенільним і глюкокортикоїд-індукованим остеопорозом, а також у чоловіків з остеопорозом, продемонструвавши швидке настання ефекту (впродовж 6 міс), що підтверджено клінічними і денситометричними даними, а також добру переносимість [11, 20, 28, 35].
Кожен бісфосфонат має свій унікальний профіль, що пояснює потенційно важливі для практики відмінності між різними препаратами: швидкість початку дії, антипереломний ефект в різних ділянках скелету, ступінь і тривалість пригнічення кісткової резорбції, наявність додаткових плейотропних ефектів тощо [39].

Список літератури знаходиться в редакції

1Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand
2Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип