Розділи: Погляд фахівця |

Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії

сторінки: 30-33

С.Г. Бурчинський, ДУ «Інститут геронтології АМН України», м. Київ
Старіння мозку є однією з найактуальніших проблем не тільки геронтології, але й неврології та психіатрії в цілому. Стрімке зростання частки людей літнього та старечого віку в популяції, особливо в розвинутих країнах, призводить до невпинного збільшення захворюваності на різні форми віковозалежної патології нервової системи, що за своєю поширеністю серед людей старечого віку поступаються лише хворобам серцево-судинної системи і є одним із основних факторів інвалідизації та причин смертності у цій віковій категорії. Тому проблема розробки та оптимізації схем фармакотерапії нервової і психічної патології у пацієнтів старечого віку посідає чільне місце в науково-дослідних планах як академічних установ, так і провідних світових фармацевтичних компаній. Але, на жаль, на сьогодні саме ця проблема є однією з найменш досліджених як в теоретичному, так і в практичному плані. Чому? Короткий перелік основних причин зазначеного факту можна звести до наступного:
1. Недостатня дослідженість механізмів порушень нейромедіаторних процесів у старості.
Незважаючи на досить інтенсивне вивчення вікових особливостей синтезу, вивільнення, рецепторної взаємодії та формування фармакологічного ефекту в окремих нейромедіаторних системах, значною мірою залишаються загадкою суть та механізми процесів, відповідальних за специфічність вікових змін у взаємодії різних нейромедіаторних систем на рівні мозку в цілому. Саме гетерохронність та гетеротопність процесів старіння в різних нейромедіаторних системах та різних структурах мозку призводять до багатоланкового дисбалансу в їх активності, що є, певно, найважливішою, але до сьогодні дуже слабко вивченою причиною розвитку основних форм віковозалежної патології ЦНС.
2. Недостатня спрямованість досліджень на розробку специфічних нейро- та психофармакологічних засобів для застосування саме в геріатричній практиці.
Дуже часто роботи з питань фармакотерапії у літньому та старечому віці зводяться лише до обґрунтування корекції дозового режиму або вивчення особливостей побічних ефектів та взаємодії з іншими засобами вже відомих препаратів. При цьому досить рідко береться до уваги сам факт наявності принципово інших ланок реалізації фармакологічного ефекту в старіючому мозку внаслідок специфічних порушень його діяльності як на молекулярному і клітинному, так і на органному рівні. Результатом цього є неефективність або навіть шкідливість застосування багатьох класичних нейро- та психотропних препаратів в геріатричній практиці.
3. Недостатня селективність дії багатьох препаратів при лікуванні віковозалежної патології мозку.
В умовах порушень системи взаємодії нейромедіаторних систем при старінні особливої ролі набуває необхідність використання лікарських засобів із максимально вираженою вибірковістю дії на ту чи іншу систему, причому, бажано, в конкретних структурах мозку. Зазначена обставина безпосередньо і значною мірою визначає як ефективність, так і безпечність лікування в старечому віці, тому що саме недостатня селективність дії багатьох популярних препаратів в умовах нейромедіаторного дисбалансу при старінні може бути причиною важких ускладнень в процесі лікування.
Наведені вище причини примушують поставити ще одне питання: а чи взагалі можливо в наш час забезпечити обґрунтоване (саме з точки зору фармакології) та ефективне (з точки зору клініки) лікування основних форм віковозалежної патології мозку, зважаючи на наявний спектр нейро- та психотропних засобів? До певної міри – так. Незважаючи на нагальну необхідність пошуку нових лікарських засобів для застосування саме в геріатричній неврології та психіатрії, сучасна медицина вже має досить ефективні препарати для використання із цією метою. Тому проблема для клініциста, на відміну від фармаколога, полягає в правильному виборі конкретного засобу для лікування конкретної патології у конкретного хворого.
Виходячи з розглянутого питання, спробуємо коротко проаналізувати: що може запропонувати сучасна фармакологія для лікування найбільш поширених і типових форм віковозалежної патології ЦНС – депресій, хвороб Альцгеймера та Паркінсона? Які конкретні препарати сьогодні є найбільш доцільними для застосування при цих захворюваннях в геріатрії і чому саме?

Депресії

Депресивні розлади становлять одну з найважливіших проблем у сучасній медицині і, зокрема, у геріатрії. У пацієнтів літнього та старечого віку частота захворюваності на депресії досягає 18%. Особливо слід відзначити два моменти: 1) значне збільшення частоти депресивних проявів поза рамками суто психіатричної практики (депресивних розладів невротичного та психосоматичного генезу); 2) часті випадки рефрактерності до дії антидепресантів і, разом з тим, підвищення чутливості до побічних ефектів класичних представників цієї групи – препаратів трициклічної структури. Слід пам’ятати, що фармакотерапія депресивних розладів у геріатрії має певні особливості, що примушує при застосуванні антидепресантів зважати на необхідність їх відповідності наступним критеріям:
1. Селективність дії.
Цей критерій є одним із основних при розробці та застосуванні антидепресантів у геріатричній практиці. Характерною рисою патогенезу депресій в літньому та старечому віці є порушення цілого комплексу взаємозв’язку в активності різних нейромедіаторних систем (перш за все, серотонін- та катехоламінергічних), тому використання препаратів неселективного типу дії може спричинити не позитивний, а навпаки, негативний ефект, пов’язаний із прогресуванням зазначеного дисбалансу. Це, в свою чергу, може призвести до розвитку небажаних ефектів, зокрема соматичного характеру.
2. Безпека.
Ця вимога є, природно, загальною до всіх антидепресантів, але в літньому та старечому віці критерії безпечності лікарських засобів стають значно жорсткішими, з урахуванням значно більшої чутливості цих пацієнтів до побічних ефектів лікарських засобів.
3. Можливість широкого застосування разом із іншими препаратами.
Це положення особливо важливе в умовах поліпрагмазії, типової для геріатричної практики, коли пацієнт може одночасно приймати до 10 й більше засобів для лікування різноманітних захворювань.
Виходячи із зазначених критеріїв, необхідно відразу ж вказати на небажаність широкого застосування трициклічних антидепресантів (ТЦА) в пацієнтів старечого віку. Неселективність дії цих засобів, значна кількість побічних ефектів, що пов’язана з їх холінолітичною (порушення пам’яті, зору, тахікардія та ін.), гістаміноблокуючою (седація, сонливість, слабкість) та α1-блокуючою (гіпотензія, запаморочення) дією, а також негативним впливом на серцево-судинну систему і, крім того, широкий спектр взаємодії з іншими нейротропними засобами не дозволяють рекомендувати їх в якості препаратів першої лінії для лікуванні депресій в старечому віці.
На сьогодні оптимальними для геріатричної практики вважаються селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Саме ця група найбільшою мірою відповідає вищезазначеним критеріям оптимальності, саме ці препарати є сьогодні одними з найпопулярніших у світовій практиці.
Найбільш відомими з них є флуоксетин, флувоксамін, сертралін, пароксетин, циталопрам.
Загалом, препарати СІЗЗС у геріатричній практиці можна вважати засобами патогенетичного типу дії. Селективна активація серотонінергічних процесів, значно послаблених в старіючому мозку, є важливим компонентом нормалізації нейромедіаторного дисбалансу в старості, і тому СІЗЗС відповідають не тільки терміну «антидепресант», але й, певною мірою, поняттю «геріатричні засоби». Саме механізми дії СІЗЗС на різні ланки нейромедіаторного обміну в ЦНС, аналіз суті їх фармакопрофілактичного ефекту повинні стати головною метою подальших досліджень в цьому напрямі.
Доцільно також згадати про нові антидепресанти з принципово іншим механізмом дії – тіанептин (стимулятор зворотного захоплення серотоніну та активатор нейропластичних процесів в мозку) та венлафаксин (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну). Зазначені засоби вже довели свою ефективність та достатній рівень безпеки в лікуванні різноманітних форм депресивних розладів, а тому становлять неабиякий інтерес для геріатричної практики. Вочевидь, сьогодні потрібні масштабні дослідження згаданих препаратів саме з метою одержання аргументованих доказів доцільності їх застосування у літніх людей з депресіями як психотичного, так і невротичного генезу.
Ще однією з найважливіших проблем, які пов’язані із застосуванням антидепресантів в геріатричній практиці, є проблема ефективного лікування психоемоційних порушень у рамках депресивних станів невротичної природи, різних форм астенічних проявів та психосоматичних розладів. Саме ця група досить різноманітних за клінічними проявами патологічних форм та синдромів посідає чільне місце в структурі психоневрологічної захворюваності в літньому та старечому віці.
В основі значної поширеності зазначеної патології в старості лежить провідний механізм старіння мозку – дисбаланс між збуджувальними та гальмівними процесами в мозку, особливо на рівні корково-підкоркових взаємовідносин, що має своїм фундаментом вищезазначений дисбаланс активності різних нейромедіаторних систем, особливо адрено- та серотонінергічних. У результаті типові невротичні порушення в старості в більшості випадків спостерігаються на фоні різних проявів депресивних розладів та астено-вегетативних станів.
Адекватна корекція психоемоційних розладів, що є одними з провідних клінічних проявів депресій невротичного генезу та психосоматичних станів, належить до найскладніших завдань із точки зору фармакотерапії. Це пов’язано ще й з тією обставиною, що вищезазначені прояви дуже часто спостерігаються разом із типовими симптомами цереброваскулярної недостатності та атеросклеротичної енцефалопатії. Тому головною вимогою до антидепресантів, застосовуваних при психоемоційних розладах, є не максимальна вибірковість фармакологічного ефекту, а, за можливості, оптимальний баланс широти фармакологічного ефекту, терапевтичної дії та мінімальної кількості проявів побічних реакцій, тобто наявності високого ступеня безпеки.
У ряді випадків при лікуванні невротичних депресій в геріатрії можуть бути ефективними згадані вище препарати СІЗЗС. Однак відсутність їх впливу на астено-невротичну симптоматику та психоемоційні прояви дисциркуляторної енцефалопатії спонукають фармакологів та лікарів до пошуку інших шляхів фармакотерапії даної патології.
Перспективним напрямом розробки в цьому аспекті можна вважати застосування фітопрепаратів, зокрема таких, що містять стандартизований екстракт звіробою, мають високий ступінь безпеки та добре переносяться хворими. Вочевидь, фармакотерапія антидепресантами рослинного походження має вельми сприятливі перспективи для розвитку.
Загалом слід зазначити, що сьогодні фармакологія може запропонувати клінічній практиці в геріатрії ефективні засоби лікування депресивних станів та психоемоційних порушень різного генезу – в тому числі відносно нові засоби з груп селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну – венлафаксин, мілнаципран; норадренергічних і селективних серотонінергічних засобів – міртазапін та ін. Проблему фармакотерапії зазначеної патології в літньому та старечому віці вже зараз можна вирішувати на основі наявного спектру існуючих препаратів. Але препарати саме «геріатричного» типу дії серед сучасних антидепресантів практично відсутні. Таким чином, головним напрямом наукових пошуків в цій сфері повинен стати подальший аналіз нейромедіаторних механізмів старіння мозку у взаємозв’язку із розвитком депресивної симптоматики та створення на цій основі нових (можливо, навіть принципово нових) лікарських засобів – антидепресантів «спрямованої» геріатричної дії.

Хвороба Альцгеймера

Проблема старечих деменцій є однією з найважливіших у геронтопсихіатрії, та й у медицині в цілому. Серед різних форм деменцій в останні десятиріччя особливу увагу привертає хвороба Альцгеймера.
Хвороба Альцгеймера – це віковозалежна прогресуюча нейродегенеративна патологія головного мозку, яка характеризується комплексом порушень у когнітивній, функціональній та емоціональній сферах, що призводить до розвитку тяжких форм недоумства, тобто фізичної та соціальної інвалідизації особистості. Маніфестація хвороби, як правило, проявляється після 65 років, а її частота стрімко прогресує з віком. Так, якщо в популяції людей 65-74 років її поширеність становить 3%, то після 80 років цей показник уже досягає 40-50% у розвинутих країнах. У 2000 році в світі нараховувалося близько 12 млн людей із хворобою Альцгеймера. Ці вражаючи цифри змусили експертів ВООЗ визнати хворобу Альцгеймера однією з чотирьох головних медико-соціальних проблем сучасного суспільства. Тому не дивно, що пошуки шляхів фармакотерапії та розробка конкретних лікарських засобів для терапії зазначеної патології є одним із провідних напрямів у сучасній нейро- та психофармакології.
Одним із головних морфологічних проявів хвороби Альцгеймера є дегенерація холінергічних нейронів, що призводить до розвитку дементних проявів, бо саме функціональна активність холінергічної нейромедіаторної системи безпосередньо зумовлює регуляцію функції пам’яті та когнітивної сфери. Цей процес сам по собі є типовим проявом старіння мозку як такого, що лежить в основі типового віковозалежного погіршення пам’яті та пізнавальних здібностей. Але при розвитку хвороби Альцгеймера цей процес має прогресуючі темпи та значно ширші масштаби, тобто набуває форми патології. Тому основою фармакотерапії хвороби Альцгеймера сьогодні є препарати – холіноміметики центрального типу дії.
За останні роки було досліджено багато засобів, які впливають на різні ланки холінергічного синапсу. Але переважна більшість сполук, які діють на процеси біосинтезу ацетилхоліну або на центральні холінорецептори, виявилися або недостатньо ефективними, або занадто токсичними, або (як у випадку з прямими М-холіноміметиками рецепторного типу дії) ще не вийшли за межі дослідницьких лабораторій. Тому єдиною групою засобів, щодо яких накопичений певний клінічний досвід застосування, є інгібітори холінестерази.
Засобами вибору для терапії хвороби Альцгеймера на сьогодні є саме селективні інгібітори холінестерази, зокрема галантамін, донепезил та ривастигмін, що є найбільш ефективнми та безпечними засобами зазначеного типу дії. Проте їх реальна ефективність виявляється тільки при першій і, деякою мірою, при другій стадіях цієї хвороби, а тому питання максимально ранньої діагностики і, відповідно, своєчасної терапії хвороби Альцгеймера є першочерговою запорукою успіху в боротьбі із цим захворюванням.
Одночасно із розглянутим напрямом в лікуванні хвороби Альцгеймера в дослідницьких лабораторіях розробляються й інші підходи до фармакотерапії цієї патології. Зокрема, значний інтерес становить використання з цією метою регуляторних пептидів. Відома роль нейропептидів, зокрема, адренокортикотропного гормону, вазопресину, субстанції Р, тіреотропного гормону та інших в регуляції розумової діяльності людини, в забезпеченні функцій пам’яті та когнітивних процесів. Однак безпосереднє застосування згаданих нейропептидів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, на жаль, не призводило до суттєвого поліпшення їх стану. Імовірно, ці невдачі можна пояснити тим фактом, що в мозку людини система регуляторних нейропептидів знаходиться у тісному анатомо-функціональному взаємозв’язку з іншими нейромедіаторними системами, а екзогенне введення цих сполук може спричиняти ще не вивчені функціональні зміни, небажані для терапії цієї хвороби. Науковий пошук у цьому напрямі має бути спрямований на розробку синтетичних аналогів нейропептидів із більшою селективністю дії.
Ще одним напрямком терапевтичної стратегії при хворобі Альцгеймера є спроба впливу на глутаматергічні рецептори NMDA (N-метил-D-аспартатного) типу. Згідно з сучасними уявленнями, їх стимуляція призводить до довгострокової постсинаптичної потенціації, що є важливим механізмом формування пам’яті. Разом з тим, надмірна активація глутаматергічних нейронів призводить до нейротоксичних ефектів (феномен ексайтотоксичності). Саме йому сьогодні надається велике значення в патогенезі цереброваскулярної та нейродегенеративної патології мозку і, зокрема, хвороби Альцгеймера. Тому значний інтерес становлять розробка й дослідження лікарських засобів, що блокують підвищену активність NMDA-рецепторів. Одним із найбільш перспективних засобів такого типу дії є мемантин.
Інші дослідницькі стратегії у вивченні перспектив фармакотерапії хвороби Альцгеймера включають розробку засобів впливу на мітохондріальний апарат нейронів мозку, зокрема, активізації біоенергетичних процесів (ацетил-L-карнітин, тіамін), та на фосфоліпідний склад нейрональних мембран (цитіколін); речовин ноотропного типу дії; нейротрофічних факторів мозку. Однак загалом у клінічній практиці, незважаючи на суттєве поліпшення стану окремих хворих, жоден із засобів вищезазначених груп не може претендувати на роль ефективного регулятора порушених мозкових функцій при хворобі Альцгеймера.
Отже, сьогодні реальні можливості фармакотерапії хвороби Альцгеймера є вельми обмеженими і потребують подальшого розвитку. Пошуки принципово нових шляхів лікування зазначеної хвороби із урахуванням специфічних віково-залежних порушень діяльності головного мозку є одним із найпріоритетніших напрямів у нейро- та психофармакології.

Хвороба Паркінсона

Хвороба Паркінсона є однією з найважливіших форм віковозалежної патології мозку. У популяції розвинутих країн її поширеність становить в середньому 110-180 випадків (і щорічно 20 нових випадків) на 100 тис. населення, причому частота захворюваності невпинно зростає з віком.
В основі патогенезу хвороби Паркінсона лежить прогресуюча дегенерація дофамінергічних нейронів підкоркових структур головного мозку і, зокрема, в нігростріатній системі, що призводить до відомих порушень у руховій сфері, а в подальшому і до інших неврологічних та психічних розладів. Оскільки послаблення дофамінергічної нейромедіації в базальних гангліях є типовим явищем при старінні мозку, то саме розвиток патологічних змін на фундаменті вікових порушень у цій сфері надає право на термін «віковозалежна патологія» стосовно цього захворювання.
Оскільки етіологія хвороби Паркінсона дотепер лишається остаточно не з’ясованою, лікування цієї патології може бути в основі своїй патогенетичним та симптоматичним.
На відміну від депресій та хвороби Альцгеймера в наявному спектрі фармакотерапевтичних засобів лікування хвороби Паркінсона важко виділити якийсь один чи навіть групу «провідних» препаратів, або ж окремі препарати для терапії цього захворювання саме в старості.
Головною причиною є абсолютна необхідність застосування в її лікуванні принципів комплексної терапії, тобто одночасного прийому різноманітних засобів, що діють на різні ланки патогенезу зазначеної хвороби. Крім того, наприклад, депресивні розлади в старості мають у своєму розвитку багато нейрохімічних та клінічних особливостей порівняно з цими ж формами патології в молодому та середньому віці, що й потребує певної специфічності їх фармакотерапії. У той же час лікування хвороби Паркінсона в різних вікових групах принципово може відрізнятися лише дозовими навантаженнями, або, за можливості, підбором засобів із відносно меншим ризиком розвитку побічних ефектів.
Сьогодні спектр фармакологічних засобів для лікування хвороби Паркінсона включає:
1) замісну терапію, спрямовану на підвищення вмісту попередника дофаміна в його біосинтезі – L-ДОФА в стріатумі (препарати L-ДОФА, Наком, Сінемет, Мадопар);
2) агоністи дофамінових рецепторів (бромокриптин, пірибедил, праміпексол, ропінірол);
3) інгібітори катаболізму дофаміна, зокрема блокатори катехол-О-метілтрансферази (ентакапон, толкапон);
4) антихолінергічні засоби – блокатори М-холінорецепторів (тригексифенiдил, бiпериден, бензтропін);
5) селективні інгібітори моноаміноксидази типу В (селегілін);
6) антагоністи глутаматних NМDА-рецепторів (амантадин).
Разом із цими основними групами в лікуванні паркінсонізму застосовують нейропротектори, антиоксиданти та деякі інші групи лікарських засобів.
Таким чином, фармакотерапія хвороби Паркінсона, в тому числі і з геріатричної точки зору, є сьогодні, можливо, найбільш розробленим напрямком серед стратегій лікування віково-залежної нервової та психічної патології. Але визнання цього факту аж ніяк не зменшує необхідності пошуку нових груп засобів, що впливають на різні ланки патологічного процесу, або нових засобів із меншим ризиком розвитку побічних реакцій у межах уже відомих груп.

Погляд у майбутнє

Після наведеного стислого аналізу сучасних можливостей фармакології та фармакотерапії віковозалежної патології мозку варто підбити деякі підсумки. Головним на сьогодні залишається питання: чи можлива взагалі специфічна терапія цих захворювань? Специфічна не в плані вибору з наявного спектру лікарських засобів більш оптимальних саме для застосування в старості – відносно цього прогрес у фармакотерапії, особливо в останні роки, є очевидним. Але якщо підійти до поняття «специфічна терапія» у плані її розуміння щодо розробки саме «геріатричних» нейро- та психотропних засобів, тобто таких, що впливають саме на вікові зміни молекулярно-біохімічних процесів у мозку, які є фундаментом наступного розвитку патології, то у цьому сенсі сучасна фармакологія зробила тільки перші кроки. Із певною обережностю можливо вважати такими засобами тільки деякі з препаратів для лікування хвороби Альцгеймера (галантамін, донепезил, рівастигмін, ацетил-L-карнітин, цитіколін), зважаючи на найтісніший зв’язок вікових та патологічних змін у процесі розвитку саме цієї патології. З іншого боку, виникає питання: а чи можливо взагалі створити специфічний антидепресант для лікування тільки старечих депресій? Або протипаркінсонічний засіб для використання тільки у пацієнтів після 60-65 років? На сьогоднішньому рівні наших знань про патогенез цих захворювань відповідь, вочевидь, має бути негативною. Але це ще не означає, що вона буде такою через 10-20 років. Теоретично цілком можливо виявити 1-2 провідні ланки в дисбалансі нейромедіаторних систем, типових для депресій саме в геріатричній практиці, і на цій основі розробити препарат, що буде селективно впливати на ці ланки нейромедіаторного обміну. Але чи буде це можливо на практиці й коли саме – сьогодні відповісти важко. Проте зараз треба взяти до уваги найголовніше – пошук і розробка засобів для лікування віковозалежної нервової та психічної патології принципово відрізняються за своєю методологією та експериментальними підходами від традиційної нейро- та психофармакології. Тісна співпраця з геронтологами, молекулярними біологами, біохіміками, нейрофізіологами, розробка нових моделей найпоширеніших форм вікових захворювань, постійне врахування останніх досягнень у дослідженні їх етіології та патогенезу – саме на цьому шляху можливо чекати подальших успіхів геріатричної нейро- та психофармакології і, відповідно, фармакотерапії.
Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип