Розділи: Лекція |

Побічні реакції при медичному застосуванні ліків в Україні: віковий аспект

сторінки: 6-14

Частина третя

О.П. Вікторов, ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, м. Київ
Таблиця 15. Зв’язування деяких лікарських засобів із альбумінами
ЛЗ
Вільна фракція, %
Варфарин
3
Дигітоксин
10
Індометацин
3
Клофібрат
10
Фенітоїн
9
Хінідин
11
Хлорпропамід
4
Етакринова кислота
10


Зазвичай лікарські речовини, потрапляючи у кров, тою чи іншою мірою зв’язуються з білками плазми крові. Між вільною та зв’язаною фракціями встановлюється динамічна рівновага, що може бути зміщена в будь-яку сторону. Таке зміщення можуть здійснити інші препарати, що мають спорідненість до тих же білків. Слід враховувати, що фармакологічну дію проявляє вільна фракція лікарської речовини. Зменшення зв’язування з білками з 98 до 96% призводить до двократного підвищення вільної фракції в крові (Д.В. Рейхард и соавт., 2007). Таким чином, лікарські речовини, що мають більшу спорідненість до певного білка і перешкоджають зв’язуванню з ним препарату, можуть значно посилити терапевтичний і токсичний ефект останнього, різко підвищуючи його вміст у крові. Суттєве значення це має для ЛЗ, що зв’язуються з білками на 85%.
Найбільш відомим терапевтично значимим є «витиснення» ЛЗ із їх зв’язування з білками крові при одночасному призначенні з антикоагулянтами, пеніцилінами, пероральними протидіабетичними лікарськими засобами, дигітоксином, метотрексатом.
Лікарські речовини можуть виступати також як індуктори та інгібітори ферментів метаболізму, зменшуючи чи збільшуючи час їх напіввиведення. Сильними індукторами печінкового метаболізму є барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, мепробамат, дифенгідрамін, трифлуоперазин, кодеїн та ін.; активними індукторами є ментол, кава, алкоголь, а також деякі харчові добавки. Ряд токсикантів – ацетон, бензол, ДДТ (4,4-дихлордифенілтрихлоретан) та інші підвищують активність печінкового метаболізму. Водночас інші токсичні речовини (плюмбум, меркурій, нікель, арсен, феноли, чоритихлористий вуглець, анілін та ін.) знижують її.
Слід зазначити, що індукція активності мікросом печінки зазвичай розвивається повільно. Приблизно лише через 7-10 поєднаних прийомів лікарських речовин, одна з яких впливає на печінковий метаболізм, виявляють клінічно значиму зміну концентрації іншої лікарської речовини. При цьому значна концентрація в крові препарату-індуктора істотно не впливає на ступінь індукції ферментів. Якщо визначають індукцію печінкових ферментів, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту слід підвищити дозу препарату, метаболізм якого стимулюється.
Інгібування ферментів печінки зазвичай відбувається швидше, ніж індукція. Як правило, для розвитку феномену інгібування досить досягнення певної концентрації препарату-інгібітора. Ця концентрація можу бути досягнута навіть при його першому прийомі. Чим вище концентрація препарату-інгібітора в крові (тобто чим вища доза), тим більша ймовірність розвитку лікарських взаємодій, пов’язаних з інгібуванням ферментів печінки. При пригніченні печінкового метаболізму необхідно знизити дозу препарату, метаболізм якого пригнічений, або збільшити інтервал між його прийомами. В іншому разі різко підвищується ймовірність розвитку ПР, пов’язаних із передозуванням (табл. 16).

Таблиця 16. Зміна фармакологічної активності деяких серцево-судинних засобів при дії препаратів-індукторів системи цитохрому Р450 печінки
Представник фармакологічної групи
Чинник, що пригнічує систему цитохрому Р450 печінки
Результат взаємодії
Варфарин
Барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, спирт етиловий (хронічне вживання)
Зниження актикоагулятної активності
Хінідин
Барбітурати, фенітоїн, карбамазепін
Зниження ефективності антиаритмічної дії
Теофілін
Барбітурати, карбамазепін, рифампіцин, тютюнокуріння
Послаблення протиастматичної дії


Оскільки заздалегідь неможливо розрахувати ступінь індукції (інгібування) печінкового метаболізму, то тривале сумісне застосування лікарських речовин з індукторами чи інгібіторами печінкового метаболізму є показаннями до проведення терапевтичного лікарського моніторингу.
Фармакологічні взаємодії лікарських засобів пов’язані з такими основними механізмами:

  • Конкуренція зв’язування з рецепторами. Конкурувати можуть як агоністи, так і антагоністи.
  • Зміна кінетики лікарських речовин у місці дії. Це може бути пов’язано зі зміною їх всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації.
  • Вплив на синаптичну передачу. Так, резерпін призводить до виснаження запасів катехоламінів, що руйнуються моноамінооксидазою. Якщо одночасно з резерпіном застосовувати інгібітори моноамінооксидази, то порушується метаболізм катехоламінів, що призведе до різкого підвищення АТ.
  • Взаємодія ефектів ЛЗ, якщо вони викликають протилежні ефекти.

У ряді випадків фармакологічні взаємодії лікарських речовин можуть призводити до розвитку ПР (табл. 17).

Таблиця 17. Деякі фармакологічні взаємодії, що зумовлюють розвиток ПР
Взаємодіючі лікарські речовини
Результат
Міорелаксанти
Аміноглікозиди
Посилення курареподібного ефекту, оскільки препарати двох груп погіршують нейром’язову передачу
Опіоїди
Нейролептики
Пригнічення діяльності дихального центру
Алкоголь
Ізоніазид
Парацетамол
Посилення гепатотоксичнох ефектів препаратів
Засоби, що пригнічують ЦНС
Бензодіазепіни
Барбітурати
Антагоністи Н2-рецепторів
Порушення концентрації уваги
Трициклічні антидепресанти
Адреноміметики
Гіпертонічний криз
Трициклічні антидепресанти
Блокатори М-холінорецепторів
Затримка сечовиділення
Агоністи β-адренорецепторів
Галоман
Екстрасистолія
Блокатори β-адренорецепторів
Верапаміл
Дизопірамід
Дилтіазем
Посилення негативних ізотропного, хронотропного і дроматропного ефектів
Петльові діуретики
Аміноглікозиди
Ототоксичність


 

Закінчення у наступному номері

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип