Розділи: Лекція |

Побічні реакції при медичному застосуванні ліків в Україні: віковий аспект

сторінки: 6-14

Частина друга

О.П. Вікторов, ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, м. Київ
На жаль, відповідно до рівня наших сучасних знань, існує досить обмежена кількість фармакологічних груп ЛЗ, представники яких мають зазначені властивості, зменшують потребу в госпіталізації пацієнтів літнього і старечого віку, а також сприяють нормалізації якості їх життя.
Існує певний перелік ЛЗ, що досить часто призначаються пацієнтам у віці 60 років із метою нормалізації кровообігу, поліпшення процесів обміну та пам’яті. До них належать ноотропні, метаболічні й антиоксидантні препарати, які не мають реального впливу на перебіг та результати захворювань органів кровообігу. Відомі ЛЗ не слід призначати пацієнтам літнього і старечого віку без вагомих підстав, особливо для тривалого застосування, оскільки прийом цих препаратів протягом значного періоду становить серйозну клінічну проблему не лише щодо вибору (або комбінації) оптимального препарату, його дозування, але й забезпечення безпеки.
Нерідко хворим літнього віку доводиться призначати препарати з різних груп ЛЗ із односпрямованим фармакодинамічним ефектом. Відомо, що трициклічні антидепресанти, препарати беладони, протипаркінсонічні, антигістамінні та деякі антиаритмічні ЛЗ (дизопірамід) виявляють антихолінергічну дію. Оскільки оптимальне функціонування різних систем у літньому віці зумовлене холінергічними механізмами, то при одночасному застосуванні вказаних ЛЗ ризик розвитку ПР набагато вищий. При цьому клінічні симптоми ускладнень фармакотерапії можуть бути найрізноманітнішими як за своїми проявами (тахікардія, сухість у роті, закріп), так і за тяжкістю (затримка сечі, розлади свідомості, порушення координації з падіннями).
Неправильне трактування зазначених симптомів і недооцінка їх можливого зв’язку із прийомом антихолінергічних препаратів може стати джерелом діагностичних помилок, а отже, призвести до неадекватної терапії та запізнілої відміни «підозрюваного» препарату.
У ряді випадків розвиток надлишкового фармакодинамічного ефекту становить для пацієнтів більш серйозні проблеми, ніж те захворювання, з приводу якого було призначено препарат. Так, приблизно у половини хворих літнього віку на фоні лікування метилдопою, цинаризином та іншими препаратами розвивається лікарський паркінсонізм, що порушує якість життя. Хронічний перебіг багатьох захворювань у пацієнтів літнього віку потребує тривалої, практично постійної фармакотерапії. Це стосується, перш за все, артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, хронічних обструктивних захворювань легенів, цукрового діабету, захворювань опорно-рухового апарату (остеоартроз, остеопороз), депресивних станів. Тому проблема негативних наслідків поліпрагмазії у геріатричних хворих є одним із актуальних наслідків при проведенні у них фармакотерапії.
Ще великий І.П. Павлов у період завідування кафедрою фармакології у Санкт-Петербурзькій Військово-медичній академії (1890-1896 рр.) зазначив: «Когда я вижу рецепт, содержащий пропись трех и более лекарств, я думаю: какая темная сила заключена в нем…». І.П. Павлов уважав, що поліпрагмазією слід називати одночасне призначення хворому більше 3 ЛЗ, а всесвітньо відомий німецький лікар П. Ерліх – більше одного.
Бажання лікаря призначити хворому відразу декілька препаратів виникає в тому разі, якщо у пацієнта одночасно визначають ознаки ураження декількох органів і систем (серцево-судинної, травної, сечовидільної, нервової тощо). Проте ВООЗ не раз повідомляла, що для лікування всіх відомих людству хвороб досить 200 препаратів. Тому, перш ніж призначити пацієнтові ЛЗ, лікар має переконатися в необхідності призначення, визначити можливу альтернативу. При цьому слід враховувати, що застосування ЛЗ, які впливають на єдиний патогенетичний механізм загальносоматичного й основного захворювань, допомагає одержати позитивний результат при мінімальному застосуванні лікарської терапії.
Відомо, що ПР ЛЗ можуть виникати внаслідок взаємодії ліків. Наприклад, за сумісного застосування саліцилатів або інших НПЗЛЗ посилюється активність антикоагулянтів і гіпоглікемічний ефект пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. При взаємодії теофіліну з макролідними антибіотиками, антагоністами кальцію, інгібіторами синтезу сечової кислоти порушується метаболізм теофіліну в печінці, що призводить до підвищення його концентрації у крові та підвищує ризик розвитку токсичності.
За даними ДФЦ МОЗ України, в 2007-2008 рр. внаслідок взаємодії ЛЗ при їх медичному застосуванні розвиток ПР реєстрували у 22,6% випадків. Що стосується серцево-судинних препаратів, то аналіз моніторингу побічних реакцій при застосуванні ІАПФ у 2007 р. тільки в Харківській та Сумській областях України (С.М. Дрововоз та співват., 2007) показав, що 42,2 % випадків ПР спостерігалися при сумісному застосуванні ІАПФ із 5 іншими лікарськими засобами; 36,6% – при прийомі до 3 супутніх лікарських засобів; 12,2% – при монотерапії; 6,2% – при супутньому прийомі до 7 лікарських засобів і 3% – при прийомі більше ніж 7 супутніх лікарських засобів.
На тепер розрізняють такі види медикаментозних лікарських взаємодій (А.П. Викторов и соавт., 2005; Л.В. Деримедведь и соавт., 2006):

  • фармацевтична, пов’язана з фізико-хімічними взаємодіями лікарських речовин поза організмом (екстракорпоральна);
  • фармакокінетична, пов’язана зі зміною фармакокінетичних характеристик фармакологічних речовин;
  • фармакодинамічна, пов’язана зі зміною ефектів препаратів.

Фармацевтична взаємодія зазвичай відбувається поза організмом при виробництві препаратів, у клінічній практиці при змішуванні препаратів в одному шприці або інфузійній системі. Негативні приклади такого небажаного змішування наведені в таблиці 9.

Таблиця 9. Взаємодія деяких ЛЗ в одному шприці (в одній інфузійній системі)
Взаємодіючі препарати
Результат взаємодії
Кислота аскорбінова
Кислота нікотинова
Розкладання аскорбінової кислоти
Піридоксин
Тіамін
Взаємне розкладання
Ціанокобаламін
Кальцію пантотенат
Розкладання аскорбінової кислоти
Кислота нікотинова
Кислота аскорбінова
Розкладання аскорбінової кислоти
Піридоксин
Розкладання піридоксину
Тіамін
Розкладання тіаміну
Ціанокобаламін
Розкладання ціанокобаламіну
Піридоксин
Кислота аскорбінова
Розкладання аскорбінової кислоти
Кислота нікотинова
Розкладання піридоксину
Тіамін
Розкладання тіаміну. В одному шприці вводити не можна. Вводити в різні дні й години доби
Ціанокобаламін
Взаємне розкладання, накопичення іонів кобальту
Рибофлавін-мононуклеотид
Тіамін
Розкладання тіаміну в лужному середовищі й підвищення його токсичності
Ціанокобаламін
Розкладання ціанокобаламіну, накопичення іонів кобальту, підвищення токсичності
Тіамін
Кислота аскорбінова
Розкладання тіаміну
Кислота нікотинова
Рибофлавін-мононуклеотид
Ціанокобаламін
Взаємне розкладання
Ціанокобаламін
Кислота аскорбінова
Кислота нікотинова
Розкладання ціанокобаламіну
Піридоксин
Взаємне розкладання. Накопичення іонів кобальту
Рибофлавін-мононуклеотид
Накопичення іонів кобальту, підвищення токсичності
Тіамін
Взаємне розкладання
Взаємодіючі препарати
Результат взаємодії
АТФ натрію
Атропіну сульфат
Осад основи атропіну
Дифенгідрамін
Осад основи дифенгідраміну
Кальцію глюконат
Утворення осаду дикальцієвої солі аденозинтрифосфатної кислоти
Магнію сульфат
Утворення осаду гідрату окису магнію
Хлорпромазин
Розчин Зінгера (небажано вводити в одному шприці з іншими лікарськими засобами)
Утворення осаду (основа хлорпромазину)
Атропіну сульфат
АТФ натрію
Гідроліз АТФ, втрата активності
Натрію оксибутират
Осад основи атропіну
Аспарагінат К-Mg
Амінофілін
Барбітал натрію
Атропіну сульфат
Взаємне розкладання, утворення осаду
Суксаметонію хлорид
Розкладання суксаметонію хлориду, утворення осаду
Кальцію хлорид
Утворення малорозчинної солі барбіталу
Кислота аскорбінова
Взаємне розкладання
Омнопон
Папаверин
Утворення погано розчинного осаду папаверину
Платифіліну гідротортрат
Утворення погано розчинного осаду платифіліну
Скополамін
Утворення погано розчинного осаду скополаміну
Вінпоцетин
Гепарин
Можливе утворення осаду
Кальцію глюканат
АТФ натрію
Утворення осаду дикальцієвої солі аденозинтрифосфатної кислоти
Натрію гідрокарбонат
Утворення осаду карбонату кальцію
Кальцію хлорид
Гексобарбітал
Утворення осаду кальцієвої солі
Натрію гідрокарбонат
Утворення осаду карбонату кальцію
Тіопентал натрію
Утворення осаду кальцієвої солі
Трилон Б
Цитизин
Утворення нерозчинного гідроксиду кальцію
Кофеїн-бензоат натрію
Бендазол
Утворення осаду основи бендазолу й бензойної кислоти
Папаверин
Утворення осаду основи папаверину і бензойної кислоти
Магнію сульфат
АТФ натрію
Утворення осаду гідроксиду магнію
Натрію гідрокарбонат
Атаспарагінат К-Mg
Тіопентал натрію
Трилон Б
Зв’язування іонів магнію в комплекс
Натрію гідрокарбонат
Бендазол
Осад основи бендазолу
Дифенгідрамін
Витіснення й осадження нерозчинної основи дифенгідраміну
Кальцію глюконат
Утворення осаду карбонату кальцію
Кальцію хлорид
Лобелін
Осад основи лобеліну
Магнію сульфат
Утворення осаду гідрату окису магнію
Папаверин
Утворення осаду основи папаверину
Папаверин
Барбітал натрію
Метенамін
Бендазол
Взаємне зниження розчинності при охолодженні, випадання в осад основи папаверину за температури < 18 °С
Кальцію хлорид
Утворення осаду
Кофеїн-бензоат натрію
Утворення осаду основи папаверину
Серцеві глікозиди
Гідроліз, інактивація
Серцеві глікозиди
Аймалін
Утворення осаду
Атропіну сульфат
Інактивація глікозиду
Бендазол
Лобелін
Папаверин
Платифіліну гідротартрат
Тіопентал натрію
Епінефрин
Утворення осаду тіопенталу
Хлорпромазин
Утворення осаду хлорпромазину
Дифенгідрамін
Осад основи дифенгідраміну
Суксаметонію хлорид
Осад основи суксаметонію хлориду
Кальцію хлорид
Утворення кальцієвої солі тіопенталу
Магнію сульфат
Утворення магнієвої солі тіопенталу
Морфін
Осад основи морфіну і тіопенталової кислоти


Зазвичай фармацевтична взаємодія – результат фізико-хімічних реакцій лікарських речовин (наприклад, кислот і лугів). При цьому можуть утворюватися нерозчинні сполуки, змінюватися кольори, запах, фармацевтичні властивості лікарських речовин. Як правило, цей вид взаємодії виникає при складанні нераціональних прописів лікарських засобів. Наприклад, у лужному середовищі частково розпадаються серцеві глікозиди, що призводять до втрати їх активності. У таблиці 10 наведені приклади фармацевтичної несумісності деяких ЛЗ у розчинах.

Таблиця 10. Фармацевтична несумісність деяких лікарських засобів у інфузійних розчинах
ЛЗ, які взаємодіють
Наслідки взаємодії
Фенітоїн
Інфузійний розчин
Утворення осаду
Інсулін
Протамін
Зниження активності інсуліну
Гепарин
Гідрокортизон
Інактивація гепарину
Симпатоміметичні аміни
Утворення осаду
Тетрацикліни
Аміноглікозиди
Прокаїнамід
Фуросемід
Утворення осаду
Тіамін
Фуросемід
Утворення осаду
Амінофілін
Бендазол
Утворення погано розчинних сполук


Прикладом фізичної взаємодії є утворення так званих евтектичних сумішей фармакологічних речовин. Вони утворюються при змішуванні лікарських речовин, що мають високі кріоскопічні константи, із речовинами з низькою температурою плавлення. У результаті їх взаємодії утворюється непридатна для вживання волога маса. Наприклад, це відбувається при одночасному застосуванні порошків аскорбінової кислоти, ментолу, камфори бромистої, феназолу, кофеїну з бензоатом натрію.
Результат фізичної взаємодії не завжди негативний. Так, цей тип взаємодії використовують за необхідності адсорбції (зв’язування молекул лікарських засобів, токсичних речовин або солей важких металів та ін.). Ентеросорбенти діють при цьому в ШКТ, перешкоджаючи всмоктуванню зазначених сполук. Хімічну взаємодію також використовують із терапевтичною метою, наприклад, реакцію нейтралізації кислот. Проте така взаємодія може призвести до розвитку ПР. Фармацевтична взаємодія можлива і на рівні всмоктування лікарських речовин в ШКТ. Наприклад, сорбенти, прийняті одночасно з іншими лікарськими засобами, знижують їх абсорбцію та біодоступність.
Особливості взаємодії ЛЗ на етапі всмоктування залежать від швидкості та повноти всмоктування. На цей процес впливає зміна швидкості всмоктування. Вона має значення в тих випадках, коли важливо швидко досягти максимальної дії препарату. Також це відіграє роль при виборі часу призначення ЛЗ у підтримувальній дозі при тривалій терапії з метою запобігання зниженню вмісту препарату нижче мінімальної терапевтичної концентрації. Зміна швидкості всмоктування може вплинути на ефективність лікарських речовин, терапевтичні ефекти яких залежать не від концентрації препарату в крові, а від швидкості зміни цієї концентрації. При сповільненні швидкості всмоктування може знижуватись біодоступність погано розчинних препаратів. Зміна повноти всмоктування впливає на біодоступність препарату, а отже, на його системні ефекти. У ряді випадків зміна повноти всмоктування може впливати на характер розподілу препарату в організмі.
Зміну всмоктування відзначають, якщо лікарські речовини:

  • хімічно взаємодіють між собою (табл. 11);
  • змінюють кислотність шлунка (табл. 12);
  • впливають на швидкість проходження хімусу через ШКТ;
  • конкурують через транспортні системи тонкої кишки;
  • впливають на мікрофлору кишечнику.
Таблиця 11. Хімічні взаємодії деяких лікарських засобів (Ю.Б. Білоусов, Г.К. Гуревич, 2005)
Взаємодіючі препарати
Результат взаємодії
Препарат 1
Препарат 2
Тетрацикліни
Препарат заліза
Пригнічення всмоктування препаратів
Солі кальцію
Утворення нерозчинних комплексів
Алюміній- і магнієвмісні антацидні засоби
Зниження всмоктування антибіотиків
Блокатори Н2-рецепторів
Антацидні засоби
Зниження повноти всмоктування блокаторів Н2-рецепторів
Триметоприм
Колестирамін
Зниження всмоктування препаратів 1
Кліндаміцин
Цефалексин
Тетрациклін
Левотироксин натрію

 

Таблиця 12. Взаємодія деяких лікарських засобів, що впливають на кислотність шлункового соку
Взаємодіючі препарати
Результат взаємодії
Препарат 1
Препарат 2
Антациди
Слабкі кислоти
Зниження всмоктування препаратів 2
Інгібітори протонного насосу
Блокатори Н2-рецепторів
Слабкі основи
Підвищення всмоктування препаратів 2
Адсорбенти
Кетоконазол
Зниження абсорбції препаратів 2
Ланзопразол
Левофлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Серцеві глікозиди
Тетрацикліни
Левотироксин натрію
Фенітоїн
Ципрофлоксацин

 

Таким чином, при сумісному застосуванні одні ЛЗ можуть впливати на швидкість і повноту всмоктування інших (табл. 13), зумовлюючи зміну їх системної біодоступності. До основних механізмів медикаментозної взаємодії не етапі всмоктування належать:

  • зміна кислотності шлункового вмісту;
  • вплив на швидкість проходження хімусу через ШКТ;
  • конкуренція через транспортні системи тонкої кишки;
  • пригнічення мікрофлори кишечнику.

 

Таблиця 13. Взаємодія деяких ЛЗ на етапі їх усмоктування
Препарат 1
Препарат 2
Результат взаємодії
Примітка
Глюкокортикостероїди
Колестирамін
Колестипол
Зниження ефектів гідрокортизону
Необхідне окреме введення ліків
Дигоксин
Дигітоксин
Зниження ефектів глікозидів
Застосування серцевих глікозидів можливе не раніше ніж через 8 год після прийому препаратів 2
Аторвастатин
Церивастатин
Флувастатин
Ловастатин
Правастатин
Симвастатин
Зниження ефектів препаратів 1
Застосування препаратів 1 можливе не раніше ніж через 3-4 год після прийому препаратів 2
Фуросемід
Зниження діуретичного ефекту
Гормони щитовидної залози
Зниження ефектів гормонів
Призначення гормонів можливе не раніше ніж через 6 год після прийому препаратів 2
Варфарин
Колестирамін
Зниження антикоагуляційного ефекту
Жовчні кислоти
Естрогени
Фібрати
Підвищення елімінації ХС із жовчю
Необхідний контроль вмісту ХС у плазмі крові

Взаємодії у зв’язку з конкуренцією через канальцевий транспорт показані в таблиці 14.

Таблиця 14. Взаємодія деяких серцево-судинних ЛЗ у зв’язку з конкуренцією через канальцевий транспорт
Конкуруючі ЛЗ
Результат взаємодії
β-Лактамні антибіотики
Фуросемід
Підвищення концентрації β-лактамних антибіотиків, збільшення періоду їх напіввиведення
Солі літію
Тіазидні діуретики
Інтоксикація літієм
Дигоксин
Спіронолактон
Підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові
Саліцилати
Пробенецид
Інтоксикація саліцилатами


Лікарські речовини системної дії з місця введення надходять у кров. У крові відбувається їх взаємодія з білками плазми крові та форменими елементами. В результаті цього утворюється вільна і зв’язана фракції лікарської речовини (табл. 15), що призводить до зміни швидкості її метаболізму та елімінації, а в ряді випадків – до зміни характеру розподілу в органах і тканинах. Перш за все подібні взаємодії характерні для речовин із високим ступенем зв’язування з білками крові.

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип