Розділи: Лекція |

Побічні реакції при медичному застосуванні ліків в Україні: віковий аспект

сторінки: 6-14

Частина перша

О.П. Вікторов, ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, м. Київ
Проблеми, пов’язані з безпечним застосуванням лікарських засобів (ЛЗ) в медичній практиці протягом багатьох років знаходяться в центрі інтересів як суспільства, так і сучасної медичної науки та охорони здоров’я. Відомо, що побічні реакції (ПР) ЛЗ не тільки суттєво впливають на медико-біологічні параметри хворих, але несуть у своєму підґрунті соціальні проблеми, збільшуючи витрати на лікування пацієнтів та фармакотерапевтичні заходи «прикриття» ПР, продовження термінів непрацездатності, інвалідизацію, а іноді являють собою серйозну загрозу для життя. На жаль, кількість ПР при медичному застосуванні ЛЗ у світі, в тому числі й в Україні, постійно збільшується. Це пов’язано в першу чергу з тим, що не було, немає та, імовірно, не буде абсолютно безпечних ліків (А.П. Викторов и соавт., 2007; О.П. Вікторов, 2009).
Згідно з даними ВООЗ (2004), загальна кількість осіб літнього та старечого віку (після 65 років), які при вживанні фармакотерапевтичних заходів являють собою абсолютну групу ризику щодо розвитку ПР ЛЗ, у країні постійно збільшується.
Відповідно до міжнародних підходів (ВООЗ, Директиви ЄС), такі групи ризику включають (А.П. Викторов и соавт., 2007; О.П. Вікторов, 2009):
  • Дітей раннього віку (особливо недоношених і немовлят), осіб літнього і старечого віку, вагітних;
  • Хворих із ураженням органів біотрансформації та екскреції лікарських речовин і їх активних метаболітів;
  • Пацієнтів з обтяжним анамнезом (алергологічним та ін.);
  • Хворих, яким проводився тривалий курс фармакотерапії;
  • Пацієнтів, що застосовують одночасно більше 4 лікарських засобів (при цьому фармакодинамічні та фармакокінетичні процеси стають непрогнозованими);
  • Хворих, які застосовували лікарські засоби, що викликають подібні побічні реакції.
На процес розвитку ПР впливає безліч різноманітних факторів.
Відповідно до сучасних поглядів (ВООЗ, 2004), існує декілька важливих груп факторів ризику розвитку ПР: соціальні чинники, фактори з боку організму хворого, лікарського засобу та довкілля. Серед них вікові особливості пацієнтів є одним з найважливіших.
Фактори ризику розвитку несприятливих ПР ЛЗ (ВООЗ, Директиви ЄС, 2001; Д.В. Рейхард, 2007; А.П. Викторов и соавт., 2007; О.П. Вікторов, 2009):
І. Соціальні чинники:
1. Скорочення строків та програм із дослідження фармакологічної активності та безпеки ЛЗ.
2. Одночасне виведення на ринок ЛЗ та їх продаж у багатьох країнах світу.
3. Реклама ЛЗ, самолікування безрецептурними ЛЗ, фетишизація ЛЗ та «міфотворення» серед лікарів та населення.
4. Поліпрагмазія.
5. Відсутність достовірної інформації про ПР ЛЗ та належного інформаційного обміну.
6. Велика поширеність прийому біологічно активних добавок та генеричних препаратів.
7. Помилки лікарів та медичного персоналу.
8. Активне використання фармакотерапії як методу лікування.
ІІ. Особливості вихідного стану організму (фізіологічні та патофізіологічні):
1. Генетичні (поліморфізм ферментів [ацетилтансферази, бутирилхолінестерази, 2-,6-дегідрогенази]);
2. Вік (діти раннього віку [особливо недоношені], люди літнього та старечого віку). Паспортний вік не завжди відповідає біологічному.
3. Стать.
4. Маса тіла.
5. Вагітність.
6. Захворювання (в том числі перенесені та хронічні патологічні стани): хвороби печінки; застійна серцево-судинна недостатність; ниркова недостатність.
7. Вплив біологічних ритмів. Протягом доби змінюються:
  • активність усмоктування ЛЗ у тонкому кишечнику;
  • рН шлункового соку та сечі;
  • активність ферментів, які метаболізують лікарські речовини, особливо цитохрома Р 450;
  • інтенсивність ниркового та печінкового кровотоку;
  • чутливість рецепторів.

8. Обтяжений анамнез (алергічний та ін.).
9. Проведення тривалого курсу фармакотерапії.
10. Прийом ЛЗ, які викликають подібні ПР.
ІІІ. Фактори з боку ЛЗ:
1. Особливості хімічної та фізико-хімічної структури.
2. Шлях уведення, лікарська форма.
3. Особливості фармакокінетики та фармакодинаміки.
4. Наслідки взаємодії ЛЗ між собою та з продуктами харчування.
5. Протипоказання до медичного застосування та фактори ризику.
IV. Вплив факторів зовнішнього середовища:
1. Фізичні фактори.
2. Хімічні фактори.
Якщо оцінювати клініко-фармакологічні особливості впливу ліків на пацієнтів літнього й старечого віку, то слід звернути увагу, що існує ряд особливостей фармакокінетики та фармакодинаміки в цьому віковому періоді. Прийнято вважати, що у людей старших 60 років зменшуються секреторна й моторна функції, уповільнюється всмоктування в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), що знижує біодоступність лікарських засобів, які застосовують ентерально. Проте це не завжди так. Чи коректно відраховувати літній вік від 60 років? Зазначені функції можуть бути збережені в більш старшому віці та, навпаки, суттєво послаблені у молодих пацієнтів. Збільшення тривалості контакту ЛЗ із всмоктувальною поверхнею має сприяти збільшенню обсягу абсорбції – тобто поліпшенню біодоступності.
Щодо фармакодинаміки, то зміни щільності та чутливості рецепторів, зниження активності ферментів у літньому віці можливі й у осіб молодого віку. Більше значення має поліморбідність, поліпрагмазія та політерапія (одночасне лікування всіх супутніх захворювань). Тому головне завдання лікаря – вибрати з численного арсеналу ЛЗ максимально прийнятні для терапії конкретного пацієнта, враховуючи співвідношення користь/ризик (А.П. Викторов и соавт., 2007; О.П. Вікторов, 2009).
Загальні принципи призначення ЛЗ людям літнього віку не відрізняються від таких для інших вікових груп, проте зазвичай необхідне застосування препарату в більш низьких дозах (В. Безруков, Л. Купраш, 2005). У пацієнтів цієї вікової категорії ПР при проведенні фармакотерапії розвиваються в цілому частіше, ніж у інших вікових групах (табл. 1).

Таблиця 1. Найчастіші побічні реакції у людей літнього віку
при проведенні фармакотерапії (ВООЗ, 2004)
Гострий делірій
Гострий напад глаукоми
Рухові розлади
Гіпокаліємія
Зміни зорової функції
Ортостатична гіпотензія
Брадикардія
Парестезія
Аритмія
Психічні розлади
Хорея
Набряк легень
Сплутаність свідомості
Серйозна кровотеча
Закріп
Дискінезія
Втомленість
Порушення сечовипускання

 

Це пов’язано як з особливостями фармакокінетики (табл. 2) і фармакодинаміки лікарських речовин у людей літнього віку (Л.Б. Лазебник и соавт., 2005), так і з поліморбідністю, що часто спостерігається у цих пацієнтів і потребує призначення їм комплексної терапії.

Таблиця 2. Зміна фармакокінетики лікарських засобів у людей літнього віку
Препарат
Особливості фармакокінетики
Блокатори β-адренорецепторів
Підвищення біодоступності (для ліпофільних блокаторів β-адренорецепторів); збільшення Сmax і Т1/2 внаслідок зниження кліренсу
Антагоністи кальцію
Підвищення біодоступності (внаслідок зменшення ступеня пресистемного метаболізму); збільшення Сmaxі Т1/2 в 2 рази; зниження ниркового кліренсу на 1/3, в тому числі активних метаболітів
ІАПФ
Збільшення Сmax і Т1/2; зниження ниркового кліренсу
Серцеві глікозиди
Збільшення Сmax і Т1/2 (для гідрофільних глікозидів) унаслідок зниження кліренсу
Діуретики
Збільшення Т1/2 на 30-50% внаслідок зниження кліренсу; для спіронолактону – утворення метаболітів
Теофілін
Збільшення Т1/2 унаслідок зниження кліренсу
Блокатори Н2-рецепторів
Збільшення Т1/2 унаслідок зниження кліренсу
НПЗЛЗ
Збільшення Сmax і Т1/2 унаслідок зниження кліренсу (>50% у пацієнтів віком понад 70 років)
Примітки. Сmax – максимальна концентрація у плазмі крові;
Т1/2 – період напіввиведення.


У зв’язку з цим людям літнього віку, як правило, одночасно призначають кілька ЛЗ. Внаслідок цього змінюється відповідь на їх застосування та підвищується імовірність виникнення ПР, часто вони мають атиповий перебіг, особливо при використанні препаратів для лікування серцево-судинних захворювань (табл. 3). Все це потребує більш ретельного моніторуванння лікарської терапії (Л.Б. Лазебник и соавт., 2005). Основна мета лікування людей літнього віку – усунення чи зменшення вираженості хворобливих симптомів і поліпшення якості життя.

Таблиця 3. Атипові реакції при медичному застосуванні лікарського засобу у людей літнього віку
Лікарська речовина
Побічні реакції
Новокаїнамід
Периферична нейропатія
Папаверин
Ураження печінки, підвищення АТ
Хлорпропамід
Гемолітична анемія
Пропранолол
Тяжка діарея, галюцинації
Препарати дигіталісу
Анорексія, аритмія, порушення зору
Фуросемід
Електролітичний дисбаланс, порушення слуху, порушення функції печінки, панкреатит, лейкопенія, тромбоцитопенія
НПЗЛЗ
Нейротичний синдром, порушення слуху, гастрит, нефротоксичність
Метилдопа
Порушення функції печінки, депресія, тахікардія, тремор
Леводопа
Нефротичний синдром, васкуліт
Прокаїнамід
Аритмія, депресія, лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, шкірні реакції
Теофілін
Анорексія, шлунково-кишкові кровотечі, тахікардія, аритмія, інсомнія, судоми, затримка сечі
Клонідин
Загострення псоріазу


Найчастіше в геріатричній практиці застосовують різні препарати, що мають гіпотензивну дію (діуретики, блокатори β-адренорецепторів, антагоністи кальцію), серцеві глікозиди, бронходилататори (теофілін, антагоністи β-адренорецепторів), нестероїдні протизапальні ЛЗ (НПЗЛЗ), психотропні (антидепресанти, седативні), гіпоглікемізуючі засоби. Тому лікар зобов’язаний добре знати їх фармакокінетику та фармакодинаміки препаратів (див. табл. 2), активність яких, особливо при одночасному застосуванні, може як знижуватись, так і посилюватись (Батутина А.М. и соавт., 2003).
Взаємозалежність фармакокінетичних і фармакодинамічних процесів (на прикладі антагоністів кальцію та блокаторів β-адренорецепторів) ілюструє таблиця 4.

Таблиця 4. Особливості фармакокінетики антагоністів кальцію та рецепторів β-адреноблокаторів у людей літнього віку
Лікарський засіб
Сприятливі фактори
Зміни фармакокінетики
Зміни фармакодинаміки
Верапаміл
Зниження печінкового метаболізму та ефекту первинного проходження крізь печінку
Збільшення біодоступності;
Збільшення Сmax;
Збільшення Vd (майже
в 2 рази);
Зниження кліренсу*
(на 1/3);
Збільшення Т1/2
(у 2 рази)
Значна брадикардія;
Частіше виникають закрепи;
Збільшення інтервалу РQ
Дилтіазем
Тривала гіпотензія ;
Запаморочення;
Часті закрепи
Ніфедипін
Різка гіпотензія
Ліпофільні блокатори β-адренорецепторів
Зменшення функціональної активності β-адренорецепторів;
Частіше розвиваються ПР з боку ЦНС (розлади мислення, летаргія);
Розлади периферичного кровообігу;
Гіпотермія
Високоліпофільні Пропранолол
Окспренолол
Пенбутолол
Метопролол
Помірноліпофільні Бісопролол
Бетаксолол
Піндолол
Тимолол
Зниження функції нирок;
Зниження печінкового метаболізму та ефекту первинного проходження через печінку;
Зменшення м’язової маси
Підвищення біодоступності;
Збільшення Сmax;
Збільшення кліренсу
Гідрофільні блокатори β-адренорецепторів
Атенолол
Соталол
Надолол
Ацебутол
Зниження функції нирок
Збільшення Сmax;
Збільшення кліренсу**;
Збільшення Т1/2
*Зниження кліренсу активних метаболітів (норверапамілу, дезацетилдилтіазему).
**Корекція доз; при кліренсі креатиніну 10-50 мл/хв. – 50% на добу, при кліренсі креатиніну
<10 мл/хв. – 25% дози на добу.


З 1996 р. по 1.10.2009 р. в Україні було зареєстровано 8958 повідомлень про ПР при медичному застосуванні ЛЗ у пацієнтів 60 років і старших (27,9%) (для порівняння, цей показник для дітей різних вікових груп становив 13,14%; а для дорослого контингенту хворих – 32,8%). Тобто майже кожний третій пацієнт, у якого реєструється ПР, був людиною літнього та старечого віку. Відмічали й гендерні особливості: у цьому віковому періоді за кількістю реєстрацій ПР жінки переважали чоловіків майже вдвічі. Тому подальший аналіз передбачає з’ясування домінування тих чи інших фармакологічних груп ЛЗ при реєстрації ПР (табл. 5).

Таблиця 5. Фармакологічні групи ЛЗ (ТОП-10), при медичному застосуванні яких
 років і старших (1996-2009 рр.),
за даними ДФЦ МОЗ України
Антибактеріальні ЛЗ для системного застосування
17,1%
ЛЗ, що діють на ренін-ангіотензинову систему
8,4%
Кардіологічні ЛЗ
8,0%
Кровозамінники та перфузійні розчини
7,7%
Протизапальні і протиревматичні ЛЗ
6,7%
Перфузійні вазоділататори
5,4%
Антагоністи кальцію
4,5%
Психоанальгетики
3,0%
Анальгетики
2,7%
Блокатори β-адренорецепторів
2,2%


Розглядаючи геріатричний аспект ускладнень фармакотерапії, необхідно враховувати наступні моменти при лікуванні хворих відповідного віку (Байрак Д.М., 2009):

  • Ризик виникнення ПР від застосовуваних ЛЗ у пацієнтів літнього віку в 5-7 разів вищий, ніж у молодших;
  • Особи літнього віку в 2-3 рази частіше, ніж пацієнти молодого та середнього віку, госпіталізуються у зв’язку з ПР ЛЗ;
  • Найбільша кількість смертельних випадків, які пов’язані з ПР ЛЗ у пацієнтів літнього та старечого віку, припадає на вік 80-90 років;
  • При призначенні трьох або більше препаратів, пов’язаних із ПР у старечому віці, ймовірність їх виникнення збільшується в 10 та більше разів.

Як свідчать дані, наведені в таблиці 6, за системними проявами ПР в 2008 р. в Україні переважали алергічні реакції (60,0%), серцево-судинні (12,1%) та реакції з боку ШКТ (11,8%). ТОП-10 ЛЗ із найчастішими проявами ПР становили:
цефтриаксон ← амоксицилін та його комбінації з інгібіторами ензимів ← диклофенак натрію ← розчини електролітів та їх комбінації ← пентоксифілін, еналаприл, ципрофлоксацин ← декстран ← амлодипін (О.П. Вікторов та спіавт., 2009).

Таблиця 6. Основні системні розлади при медичному застосуванні ЛЗ
у осіб літнього та старечого віку в Україні (1996-2009 рр.), за даними ДФЦ МОЗ України
Алергічні реакції
23,4% (60,0%*)
Відсутність ефекту
0,2%
ПР з боку серцево-судинної системи
14,2% (12,1%*)
Порушення з боку ШКТ
11,5 % (11,8%*)
Порушення з боку центральної та периферичної НС
8,4%
Порушення з боку органів дихання
5,4%
Лихоманка, гіпертонічний синдром
3,7%
Зміни в місці введення
2,5%
Гематологічні ураження
0,6%
Порушення з боку сечовидільної системи
0,3%
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
0,2%
Порушення зору
0,2%
Порушення з боку м’язово-скелетного апарату
0,2%
Порушення з боку ендокринної системи
0,1%
Метаболічні зміни і порушення харчування
0,1%
*За даними ДФЦ МОЗ України 2008 р.


Проведений аналіз свідчить, що в ТОП-10 ЛЗ, які найчастіше викликали ПР (табл. 7), представники серцево-судинних препаратів становили 60%, антибіотики – 20%, НПЗЛЗ та інфузійні розчини – по 10% відповідно.

Таблиця 7. Перелік ТОП-10 ЛЗ (назви міжнародні, непатентовані)
за частотою реєстрації ПР (1996-2009 рр.)
Diclofenac (3*)
Amlodipine (9)
Enalapril (7)
Captopril
Pentoxifylline (6)
Amoxicillin (2)
Dextran (8)
Nifedipine
Ceftriaxone (1)
Isosorbide dinitrate
*Позиція в переліку за 2008 р.

У зв’язку з цим для проведення раціональної фармакотерапії у таких пацієнтів слід надавати перевагу тим ЛЗ, які в різних рандомізованих клінічних дослідженнях виявили себе як ефективні та безпечні. Ці препарати не лише забезпечують виживаність при різних порушеннях в організмі, але й знижують абсолютний і відносний ризик виникнення ПР (табл. 8).

Таблиця 8. Серцево-судинні ЛЗ з переважно сприятливим ефектом для осіб віком від 60 років
Клінічний стан
Препарат
Ефект
Перенесений ІМ, стабільна і нестабільна стенокардія, атеросклероз периферичних артерій; стан після порушення мозкового кровообігу (для тих, кому не показані непрямі антикоагулянти)
Ацетилсаліцилова кислота 75-100 мг/добу
Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій, особливо при тривалості прийому понад 3 роки. Вважається, що захисний ефект триває довічно у разі продовження прийому
Стан після ІМ
Блокатори β-адренорецепторів
Зниження ризику розвитку повторного ІМ та раптової смерті. Лікування блокаторами β-адренорецепторів починається в стаціонарі і продовжується не менше 1 року, оптимально – до появи протипоказань або побічної дії. Максимум захисної дії відзначений у осіб віком старше 65 років та після великовогнищевого (трансмурального) ІМ
ІАПФ
Показані для лікування явної чи доклінічної ХСН після ІМ, підвищують виживаність при багаторічному застосуванні
АГ, в тому числі систолічна
Тіазидні діуретики, блокатори β-адренорецепторів, ІАПФ
Підвищення виживаності, зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень
ХСН
ІАПФ
Зниження летальності й частоти госпіталізації
Спіронолактон 12,5-25 мг/добу
Додаткове зниження летальності у хворих на ХСН ІІІ-IV ФК
Гіперхолестеримія
Статини (початок лікування з половинної дози)
Показані для первинної профілактики у осіб віком 50-80 років із ХС ЛПНЩ > 3,35 ммоль/л, а також для підвищення виживаності при вторинній профілактиці
Фібриляція передсердь (без вад серця)
Непрямі антикоагулянти (варфарин)
Суттєве зниження ризику порушень мозкового кровообігу
Примітки: ІМ – інфаркт міокарда, ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, ХСН – хронічна серцева недостатність


Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип