Розділи: Огляд |

Клінічна фармакологія засобів для фармакотерапії серцевої недостатності

І.С. Чекман, Л.І. Казак, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ

Серцева недостатність (СН) розвивається як ускладнення при захворюваннях серця та інших органів, при впливі на організм зовнішніх негативних чинників. Фармакотерапія СН посідає важливе місце в практичній діяльності лікаря-терапевта. Гостра СН (ГСН) – клінічний синдром, для якого є типовим швидке виникнення симптомів, що характеризують порушену функцію серця: зниженого серцевого викиду, недостатньої перфузії тканин, підвищеного тиску в капілярах легень, застою в тканинах. Цей синдром іноді розвивається без зв’язку з наявністю кардіологічної патології в минулому [37, 56].
При ГСН порушуються функції різних органів, але найперше – серцево-судинної системи: розвивається систолічна та діастолічна дисфункція міокарда, порушується серцевий ритм, зростає перед- і післянавантаження. Відмічені порушення становлять загрозу для життя і вимагають проведення екстрених фармакотерапевтичних заходів. ГСН може розвинутися як раптове захворювання або як наслідок гострої декомпенсації хронічної СН (ХСН) [59, 60, 86]. Часто ГСН є наслідком декомпенсації хронічної серцевої або легеневої недостатності, ішемічної хвороби серця (особливо в пацієнтів літнього віку), інфаркту міокарда, атеросклерозу [25, 74]. У більш молодих осіб ГСН розвивається внаслідок дилатаційної кардіоміопатії, аритмій, уроджених і набутих вад серця, міокардитів [93].
До розвитку СН призводить також апоптоз тканин серця, який зменшує загальну масу скоротливих міоцитів і відіграє велику роль у ремоделюванні серця та переході до декомпенсованої застійної СН [79, 85]. A. Abbate et al. (2003) [54] вивчали роль апоптозу серця в генезі лівошлуночкової дилатації та потоншення неушкодженого міокарда внаслідок широкого трансмурального інфаркту. Виявилося, що індекс апоптозу в неушкодженому міокарді тісно пов’язаний із його дилатацією та потоншенням. Ангіотензин ІІ активує транскрипцію проапоптичного білка р53, індукує гени апоптозу [88].
Підвищений рівень катехоламінів при СН пов’язаний із прямим токсичним впливом на кардіоміоцити та їхнім апоптозом. β-Адреноблокатори (БАБ) ефективні при апоптозі, індукованому норадреналіном [62, 116].
Основним патологічним механізмом гострої лівошлуночкової недостатності при гострому коронарному синдромі є зменшення на 25% маси міокарда лівого шлуночка в результаті гострого інфаркту або відносно невеликого інфаркту міокарда на фоні ХСН, а також унаслідок порушення функціонального стану періінфарктної зони і нерідко – інтактного міокарда. При цьому розвивається систолічна та діастолічна дисфункція серцевого м’яза [1, 17, 19, 46, 53]. 
Унаслідок послаблення скорочувальної функції міокарда лівого шлуночка та збільшення його кінцево-діастолічного тиску виникає послідовне підвищення тиску в лівому передсерді, легеневих венах, капілярах та артеріях малого кола кровообігу. Результатом зростання тиску в лівому передсерді та легеневих венах є збільшення об’єму крові в легенях, що, у свою чергу, призводить до зменшення еластичності легень, глибини дихання та оксигенації крові. У розвитку гострої лівошлуночкової недостатності відіграє важливу роль активація симпатоадреналової системи (САС) та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), зумовлена дихальною недостатністю, гіпоксією, стресовою ситуацією [6, 22, 49]. 
Гострий інфаркт міокарда – одна з основних причин розвитку смертельних аритмій, ГСН та ХСН, тромбоемболій, систолічної дисфункції лівого шлуночка [12, 47]. Основну роль у порушенні функції лівого шлуночка в постінфарктний період відіграє його патологічне ремоделювання, що розвивається в перші дні або тижні після трансмурального інфаркту міокарда внаслідок загибелі значної частини кардіоміоцитів. Цей процес має адаптивний характер, забезпечуючи підтримку нормального серцевого викиду [23, 32, 43]. Великий вплив на ремоделювання лівого шлуночка та прогноз після гострого інфаркту міокарда мають величина некрозу і життєздатність міокарда в періінфарктній зоні. Життєздатність міокарда в зоні інфаркту обернено пропорційна ступеню дилатації лівого шлуночка [42, 58]. Хворі з великою зоною некрозу і малою кількістю життєздатних кардіоміоцитів у зоні інфаркту мають найгірший прогноз щодо розвитку ХСН та виживання.

За рекомендаціями Американської колегії кардіологів та Американської асоціації серця [55] виділяють чотири стадії СН: 
1) стадія А – високий ризик розвитку СН без структурних змін серця;
2) стадія В – наявність структурних змін серця;
3) стадія С – наявність структурних змін серця та симптомів СН;
4) стадія D – наявність СН тяжкого ступеня, рефрактерної до лікування.

Наведена класифікація є доказом того, що СН має обґрунтовані чинники ризику, а її проявам передують структурні зміни міокарда та судин. Призначення адекватного лікування на перших стадіях СН дає можливість уникнути розвитку рефрактерної СН або відстрочити його у майбутньому. Крім того, ефективне лікування на кожній стадії СН дозволяє досягти суттєвого зниження показників захворюваності та смертності при цій патології. 
Принципових змін у Рекомендаціях Європейської асоціації кардіологів щодо лікування СН за 2005 р. [44] та Рекомендаціях Української асоціації кардіологів за 2006 р. [45] порівняно з попередніми варіантами немає. У цих рекомендаціях отримали свій подальший розвиток ідеї профілактики. Хоча перелік лікарських засобів (ЛЗ) постійно змінюється, основна мета лікувальної стратегії, сформульована провідним кардіологом Н.М. Мухарлямовим (1978) [31], залишається такою само, як і тридцять років тому: «Відновлення та покращання порушеної функції міокарда, ліквідація порушень центральної та периферичної гемодинаміки, усунення чинників, що призводять до розвитку СН, та профілактика повторних декомпенсацій». 
Фармакотерапія СН передбачає покращання клінічного стану пацієнта за рахунок зменшення вираженості симптомів СН та вплив на довгостроковий прогноз – збільшення тривалості життя, зниження частоти госпіталізацій [7, 72].

До базисних ЛЗ у рекомендаціях кардіологів уключено інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), діуретики, БАБ, блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), серцеві глікозиди (СГ) [3, 11, 33]. За індивідуальними показаннями застосовують також вазодилататори, нітрати, глікозидні та неглікозидні інотропні ЛЗ, антиаритмічні й антитромботичні ЛЗ, антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду [13]. 

Несвоєчасна і неадекватна фармакотерапія ГСН неминуче призводить до смерті. Першочерговою метою фармакотерапії є врятування життя пацієнта, максимально швидка стабілізація гемодинаміки і зменшення клінічних симптомів ГСН [12]. Передусім необхідне забезпечення адекватної оксигенації тканин для попередження їхньої дисфункції та розвитку поліорганної недостатності. Для цього найчастіше використовують інгаляції кисню. При ранній фармакотерапії тяжкої ГСН показані наркотичні анальгетики, особливо за наявності болю, збудження й вираженої задишки. Морфін викликає венозну і незначну артеріальну дилатацію, а також знижує частоту серцевих скорочень. Необхідно уникати призначення високих доз цього ЛЗ, оскільки вони здатні викликати артеріальну гіпотензію, блювання та пригнічення дихання. 
Як першочергові ЛЗ для лікування хворих без артеріальної гіпотензії за наявності ознак венозного застою в легенях і при зниженні діурезу показані вазодилататори. Найчастіше застосовують препарати органічних нітратів, які викликають зменшення венозного застою в легенях без зниження серцевого викиду і збільшення потреби міокарда в кисні, що дуже важливо при гострому коронарному синдромі [38, 80]. У низьких дозах ці ЛЗ викликають дилатацію тільки венозних судин, при збільшенні дози – також і артерій, у тому числі коронарних. В адекватних дозах нітрати дозволяють підтримувати баланс між дилатацією артеріального й венозного русла, що зменшує перед- та післянавантаження без погіршення тканинної перфузії. Препарати органічних нітратів можна приймати під язик у вигляді таблеток і розчину, а також у вигляді інгаляцій (аерозольні форми). Внутрішньовенне введення нітрогліцерину слід застосовувати з обережністю, старанно титруючи дозу для запобігання розвитку артеріальної гіпотензії. При зниженні систолічного артеріального тиску (АТ) до 90-100 мм рт. ст. уведення нітратів необхідно припинити. 
Натрію нітропрусид рекомендують застосовувати при лікуванні хворих із тяжкою СН, а також при переважному збільшенні післянавантаження на серце. Головне ускладнення терапії нітропрусидом натрію – гіпотензія та токсичність унаслідок акумуляції ціанідів і тіоціанідів, що часто виникає у хворих з нирковою недостатністю, яких лікували цим ЛЗ понад 24 год [80]. При ГСН на фоні гострого коронарного синдрому перевагу слід віддавати нітратам, тому що нітропрусид натрію сприяє виникненню синдрому коронарного обкрадання серцевого м’яза [29].
Позитивні результати міжнародного дослідження ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), що триває вже протягом 5 років, дозволяють переглянути стратегію лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями у контексті зниження ризику кардіоваскулярних подій і смертності. Гіперактивація РААС при артеріальній гіпертензії відіграє основну роль у розвитку і прогресуванні серцево-судинної патології. Це зумовлено численними патологічними ефектами основного продукту РААС – ангіотензину ІІ, серед яких найбільше значення мають вазоконстрикція, затримка натрію і води в організмі, активація САС [34]. Ці ефекти лежать в основі розвитку серцевої та ниркової недостатності, інфаркту міокарда, інсульту. Цілеспрямована блокада РААС у пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику може бути основою для найефективнішого його зниження і захисту органів-мішеней. Серед блокаторів рецепторів ангіотензину телмісартан вирізняється високою антигіпертензивною активністю, а також кардіопротекцією, ренопротекцією, знижує ризик розвитку цукрового діабету (ЦД).
Згідно з Рекомендаціями Європейської асоціації кардіологів за 2005 р. [44] та Рекомендаціями Української асоціації кардіологів за 2006 р. [45], інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту показано всім пацієнтам із фракцією викиду нижче 40-45%, за винятком наявності протипоказань (двобічного стенозу ниркових артерій і ниркової недостатності). ІАПФ рекомендовано для усунення або зменшення клінічних проявів СН, зниження ризику смерті та частоти госпіталізацій у хворих із помірною та тяжкою СН. ІАПФ є препаратами першого ряду для пацієнтів із СН без ознак затримки рідини в організмі. За наявності периферичних набряків або застійних явищ у легенях ці ЛЗ слід призначати разом із діуретиками. Рекомендовано вживати лише ті ЛЗ, які довели свій позитивний вплив на прогноз при СН у великих багатоцентрових дослідженнях, – каптоприл, еналаприл [87], раміприл [4, 14, 111].

Застосування ІАПФ завжди слід починати з мінімальної дози та намагатися досягти рекомендованих цільових доз методом титрування. Показано, що високі дози ІАПФ краще за низькі впливають на такий показник, як частота госпіталізацій, однак стосовно перебігу захворювання та рівнів смертності вони подібні.

Застосування лізиноприлу дозволяє покращити показники виживання хворих у ранній та пізній періоди гострого інфаркту міокарда [108, 109], а також знизити частоту розвитку СН і дисфункції лівого шлуночка. Доведено, що лізиноприл у високих дозах при СН знижує ризик загальної смертності на 13% і частоту всіх випадків госпіталізації хворих із приводу СН на 24% [98]. 
ІАПФ впливають на РААС через пригнічення АПФ, унаслідок чого знижується концентрація ангіотензину ІІ. Крім того, пригнічення АПФ призводить до зростання концентрації кінінів та активації кінінобумовленого синтезу простагландинів. Під кардіопротекторною дією ІАПФ розуміють їхню властивість знижувати перед- і післянавантаження на серце, сповільнювати процеси фіброзування міокарда, знижувати дисперсію інтервалу QT, зменшувати ризик раптової смерті [23, 42, 117]. Існують дані про те, що призначення ІАПФ постінфарктним хворим супроводжується зниженням загальної летальності протягом першого року на 37% [75].
Тканинна ланка РААС відповідальна за розвиток ураження органів. Ангіотензин ІІ, що синтезується в міокарді, активує протоонкогени і стимулює гіпертрофію та фіброз м’язових волокон. Перевагу мають ті ІАПФ, що володіють високою спорідненістю до тканинного АПФ. У низці досліджень показано потужну органопротективну дію лізиноприлу (О.Д. Остроумова, 2007). Як відомо, у хворих із ХСН знижена добова варіабельність серцевого ритму і систолічного АТ, що має несприятливе прогностичне значення. За даними деяких дослідників, застосування лізиноприлу в перші години розвитку інфаркту міокарда одночасно з тромболітиками або гепарином знижувало частоту виникнення ХСН у майбутньому. Призначення лізиноприлу додатково до стандартної терапії тромболітиками, аспірином і БАБ в осіб із гострим інфарктом міокарда знижувало смертність і сприятливо впливало на процес інфарктасоційованого ремоделювання міокарда. До того ж лізиноприл сприяв збереженню синусового ритму серця [51].

Тривалість терапії повинна становити не менше 6 тиж. При дуже низькому серцевому викиді ІАПФ необхідно використовувати з обережністю, тому що в таких умовах ці ЛЗ помітно зменшують клубочкову фільтрацію.

Більшість побічних ефектів ІАПФ пов’язані з механізмом їхньої дії: зниження концентрації ангіотензину ІІ може викликати розвиток артеріальної гіпотензії, погіршення функції нирок, затримку калію в організмі; збільшення концентрації кінінів – кашель, набряк Квінке. Крім того, можуть спостерігатися шкірний висип, порушення смаку.
При СН із ЛЗ групи серцевих глікозидів нині використовують дигоксин та в окремих випадках – дигітоксин. У дослідженні DIG дигоксин призначали пацієнтам із СН помірного ступеня тяжкості на тлі застосування діуретиків та ІАПФ. Лікування дигоксином не впливало на показник виживання, але на 28% знижувало ризик госпіталізації з приводу СН. Застосування дигоксину супроводжувалося зменшенням вираженості симптомів СН та покращанням клінічного стану хворих [68]. При лівошлуночковій ГСН різного походження застосовують корглікон через його більшу безпечність порівняно зі строфантином, який, незважаючи на значний кардіотонічний ефект, має невеликий діапазон терапевтичної дії [15, 29]. 
Дофаміно- та β-адреноміметик дофамін теж призначають при лівошлуночковій ГСН. Цей ЛЗ має позитивну інотропну і хронотропну дію, підвищує АТ, поліпшує нирковий кровообіг. β1-Адреноміметик добутамін також чинить позитивний інотропний і менш виражений позитивний хронотропний ефекти, підвищує АТ; його призначають при ХСН у разі рефрактерності до інших інотропних засобів [18]. 
У 90-х роках минулого століття в центрі уваги опинилася ще одна група ЛЗ, що впливають на серцево-судинну систему, – β-адреноблокатори [16, 107]. Розвиток СН супроводжується активацією симпатичної вегетативної нервової системи, що призводить до периферичної вазоконстрикції та зниження секреції натрію нирками, а це зумовлює збільшення об’єму циркулюючої крові, посилення навантаження на серце і, як наслідок, гіпертрофію міокарда. Цим несприятливим ефектам можна запобігти за допомогою застосування БАБ. Призначення БАБ супроводжується зменшенням вираженості симптомів СН, покращанням клінічного стану та самопочуття пацієнтів [3, 12, 28, 63].

Згідно з рекомендаціями Української та Європейської асоціацій кардіологів, для фармакотерапії СН доцільно застосовувати такі БАБ, як бісопролол, метопролол, карведилол, небіволол.

Бісопролол та метопролол – високоселективні β1-адреноблокатори; небіволол є кардіоселективним β1-адреноблокатором та має додаткові вазодилатуючі властивості внаслідок модуляції вивільнення NO з ендотелію; карведилол – неселективний БАБ із вазодилатуючими властивостями за рахунок блокади a1-адренорецепторів [16, 29, 89, 114]. Як показали результати досліджень M.D. Flather et al. (2005) [71], небіволол добре переноситься хворими літнього віку. Цей ЛЗ ефективно знижує смертність і частоту госпіталізацій у зв’язку з серцево-судинними подіями у пацієнтів літнього віку з ХСН [90]. У дослідженнях E.A. Rosei та D. Rizzoni (2007) [69] показано переваги небівололу стосовно метаболічного профілю, а саме зниження рівня ліпідів у сироватці крові, підвищення чутливості до інсуліну і відсутність нових випадків розвитку ЦД при вживанні цього ЛЗ.
Тривала фармакотерапія БАБ суттєво покращує віддалений прогноз у хворих після інфаркту міокарда з порушенням функції лівого шлуночка і в осіб із клінічною картиною СН. Особливо це стосується неселективного БАБ карведилолу з додатковими a-блокуючою, судинорозширювальною та антиоксидантною дією. У групі пацієнтів, яким призначали бісопролол, смертність була нижчою на 32%, ризик раптової смерті знижувався на 45%, а також зменшувалася загальна кількість госпіталізацій у зв’язку із загостренням ХСН порівняно із хворими, котрі отримували іншу терапію [27]. У дослідженнях R. Roberts et al. (1991) [101] обґрунтовано переваги термінового застосування БАБ відразу після проведення тромболітичної терапії при інфаркті міокарда.
Порівняльний огляд результатів багатоцентрових досліджень 1995-2003 рр. містить дані, що стосуються вираженості ефекту подовження життя, властивого карведилолу, бісопрололу та метопрололу, у хворих із ХСН. Підкреслено велике медико-соціальне значення широкого впровадження БАБ у практику фармакотерапії хворих із ХСН в Україні [11, 13]. 
Небіволол і карведилол володіють також антиоксидантною дією, що сприяє зменшенню розпаду NO і підвищенню його біодоступності. Особливість карведилолу – наявність у його молекулі карбазольної групи, що визначає його унікальну відносно всіх інших БАБ властивість зв’язувати вільні радикали. На фармацевтичному ринку України з’явився новий ЛЗ – карведилол, який відзначається високою клінічною ефективністю у хворих із ХСН. Тривале вживання цього ЛЗ стимулює насосну функцію лівого шлуночка, зменшує тахікардію в спокої та при фізичних навантаженнях, суттєво покращує якість життя хворих із ХСН. При фармакотерапії СН карведилолом відмічається зменшення кількості нападів стенокардії протягом тижня на 45,5% та потреби в нітрогліцерині на 43,1%. Карведилол характеризується доброю переносимістю і зручністю титрування [8]. 

БАБ – єдина група ЛЗ, що викликають збільшення фракції викиду лівого шлуночка при СН незалежно від її етіології. Фармакотерапію БАБ слід починати з мінімальної дози та поступово й повільно титрувати її до цільової (оптимальної) [64, 115].

У дослідженні Р. Lechat (2006) [87] показано, що загальна смертність знижується і в разі застосування БАБ у низьких дозах. Цільову дозу пацієнти приймають протягом тривалого періоду без значних проблем, а різке припинення застосування БАБ спричиняє погіршення перебігу хвороби.
У клінічних дослідженнях активно вивчається доцільність комбінованої фармакотерапії БАБ та ІАПФ у хворих із порушенням функції лівого шлуночка після інфаркту міокарда [61, 106, 112].
Вивчення частоти раптової смерті стало одним з основних завдань найбільших досліджень із фармакотерапії кардіологічних захворювань, зокрема інфаркту міокарда і СН. У багатьох дослідженнях установлено роль антиаритмічних ЛЗ, показано переваги БАБ та аміодарону в первинній і вторинній профілактиці раптової смерті у пацієнтів із кардіологічними захворюваннями [48].
Серед побічних ефектів БАБ слід відзначити артеріальну гіпотензію, значне зниження частоти серцевих скорочень, пригнічення скоротливої активності міокарда, бронхоспазм та периферичну вазоконстрикцію, затримку рідини в організмі, загальну слабкість.
Діуретики запобігають затримці в організмі рідини, зменшуючи реабсорбцію натрію у ниркових канальцях. В Україні зареєстровано два петльових діуретики – фуросемід і торасемід і два тіазидних – гідрохлоротіазид та індапамід. У фармакотерапії СН віддають перевагу петльовим діуретикам, а тіазидні діуретики використовують у хворих на артеріальну гіпертензію з ознаками затримки рідини в організмі.
При застосуванні діуретиків для лікування СН застійні явища в легенях та периферичні набряки зменшуються протягом годин або діб, а при використанні БАБ та ІАПФ – упродовж тижнів або навіть місяців. Правильне застосування діуретиків є запорукою успішної дії інших ЛЗ, рекомендованих при СН. Діуретики рідко використовують у монотерапії, частіше – у комбінації з ІАПФ [13, 20, 72, 82, 113].
У пацієнтів з тяжкою СН часто виникає необхідність збільшити дозу петльового діуретика та обмежити вживання натрію хлориду до 2 г на добу.
Діуретики здатні викликати втрату катіонів калію і магнію, що може спричинити розвиток аритмій, особливо в комбінації з СГ. Цьому процесу сприяє активація РААС: підвищення рівня ангіотензину ІІ забезпечує підтримання нормального рівня АТ і ниркового кровообігу на тлі зменшення об’єму циркулюючої крові, але одночасно збільшується негативний вплив ангіотензину ІІ на уражені внутрішні органи та посилюється електролітний дисбаланс. Для профілактики гіпокаліємії призначають тіазидні чи петльові діуретики разом з ІАПФ або калійзберігаючими діуретиками.
При застосуванні діуретиків необхідно контролювати масу тіла, кількість випитої та виділеної рідини, рівень АТ і креатиніну в плазмі крові. 
Торасемід – новий петльовий діуретик, що має переваги над фуросемідом (як за ефективністю, так і за безпечністю) у хворих із набряковим синдромом [5]. Особливе місце відводиться торасеміду у фармакотерапії застійної ХСН [2]. При застосуванні торасеміду відмічалося зниження загальної смертності на 51,5%, кардіальної смертності – на 59,7%, частоти раптової смерті – на 65,8%. При переведенні пацієнтів із ХСН з фуросеміду на торасемід 90% хворих перейшли з ІV функціонального класу ХСН у ІІ або ІІІ. Виражені позитивні результати лікування торасемідом і його переваги над фуросемідом учені пояснюють додатковою антиальдостероновою активністю цього ЛЗ. Діуретична терапія торасемідом (на відміну від такої фуросемідом) здатна покращувати кардіальну симпатичну активність і сповільнювати процеси ремоделювання лівого шлуночка, а також уповільнювати процеси кардіального фіброзу при ХСН. Торасемід, на відміну від фуросеміду, сприяє регресу міокардіального фіброзу. Крім того, торасемід частково блокує рецептори ангіотензину ІІ.

Рекомендації Європейського товариства кардіологів щодо лікування ХСН (2005) [44] розглядають переведення хворого з фуросеміду на торасемід як можливий спосіб подолання проблеми резистентності до петльових діуретиків.

Активація РААС при СН призводить до підвищення рівня альдостерону у кров’яному руслі. Альдостерон синтезується не лише у надниркових залозах, але й у міокарді та ендотелії судин, він приводить до стимуляції обміну іонів калію та магнію на натрій і затримки натрію та рідини в організмі. Гіперпродукція альдостерону в міокарді сприяє розвитку фіброзу. У периферичних судинах альдостерон спричиняє порушення структури ендотелію та прискорення розвитку атеросклерозу.
Тривале підвищення рівня альдостерону у хворих із СН негативно впливає на прогноз. Унаслідок порушення водно-електролітного балансу зростає ризик розвитку аритмій та раптової серцевої смерті. Прогресування фіброзу міокарда супроводжується погіршенням систолічної та діастолічної функцій серця. Ендотеліальна дисфункція і коронаросклероз зумовлюють подальше порушення функцій серця. Затримка рідини в організмі призводить до виникнення периферичних набряків.
Морфологічні зміни міокарда в постінфарктний період розвиваються швидко і практично незворотно. Перенесений інфаркт міокарда значно поглиблює патологічні зміни в серцевому м’язі – відбувається так зване постінфарктне ремоделювання лівого шлуночка. Доведено, що у післяінфарктних хворих альдостерон стимулює локальне інтраваскулярне запалення, сприяє збільшенню зони ішемії, активує синтез колагену і процеси фіброзування, призводить до зниження систолічної та діастолічної функцій серця, посилює дисфункцію ендотелію, сприяє інтраваскулярному тромбоутворенню, збільшує ризик аритмій.
Синтез альдостерону регулюється ангіотензином ІІ. У разі тривалого вживання ІАПФ у хворих з СН активуються альтернативні шляхи синтезу альдостерону, при цьому блокада рецепторів альдостерону може мати додатковий позитивний ефект. 
До антагоністів альдостерону (АА) належать два калійзберігаючі діуретики – спіронолактон та еплеренон [100]. Рекомендації щодо застосування АА при СН базуються на результатах досліджень RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) та ЕPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [110]. У цих дослідженнях показано, що призначення низьких доз спіронолактону пацієнтам із вираженою СН, які вживають ІАПФ, петльові діуретики та дигоксин, приводить до значного покращання виживання хворих. У дослідженні ЕPHESUS використовували еплеренон, який селективно блокує мінералокортикоїдні та меншою мірою – глюкокортикоїдні рецептори. Призначення еплеренону пацієнтам через 14 діб після виникнення гострого інфаркту міокарда зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка та проявами СН привело до зниження показника смертності на 15% та частоти госпіталізацій з приводу СН. 

За результатами досліджень антагоністи альдостерону рекомендують призначати пацієнтам із СН ІІІ-ІV функціональних класів та особам із систолічною дисфункцією лівого шлуночка після гострого інфаркту міокарда.

Неселективний АА спіронолактон, окрім альдостеронових рецепторів, зв’язується з андрогеновими, прогестероновими і глюкокортикоїдними рецепторами, що є причиною низки побічних ефектів (гінекомастії, мастодинії, патологічних вагінальних кровотеч). Еплеренон вибірково зв’язується лише з рецепторами альдостерону, тому є більш безпечним і краще переноситься хворими [20].
У дослідженні CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [87] доведено, що рівень альдостерону корелює з рівнем смертності внаслідок СН. Еплеренон відкриває нові можливості для покращання найближчого і віддаленого прогнозів у хворих на інфаркт міокарда, а також для зниження летальності.
М.А. Волошин та ін. (2007) [9] вивчали можливість застосування тіотриазоліну як ЛЗ для метаболічного захисту при інфаркті міокарда. У групі хворих, які отримували тіотриазолін на фоні базисної терапії нітросорбідом і анаприліном, не було жодного випадку рецидиву інфаркту міокарда; а у групі пацієнтів, яким не призначали цей ЛЗ, виникали рецидиви з формуванням гострої аневризми передньої стінки лівого шлуночка. Кардіопротекторний ефект тіотриазоліну реалізувався насамперед унаслідок впливу на ішемічні зміни біоенергетичного обміну в міокарді. Тіотриазолін проявляє профілактичну дію щодо змін концентрації іонів калію, зменшує калій-натрієвий коефіцієнт у плазмі, збільшує вміст іонів калію, а також калій-натрієвий коефіцієнт в еритроцитах і міокарді [10, 26]. Тіотриазолін знижує частоту шлуночкових аритмій у гострий період інфаркту міокарда, які є однією з головних причин летальності при цій патології [48]. Антиаритмічний ефект тіотриазоліну автори пояснюють його позитивним впливом на метаболічні процеси в кардіоміоцитах. Отримані результати дозволили рекомендувати тіотриазолін як метаболітний ЛЗ для лікування ішемічної хвороби серця в осіб літнього віку [24].
Гострий коронарний синдром і СН ішемічного генезу після перенесеного загострення ішемічної хвороби серця є причиною госпіталізації великої кількості хворих в усіх країнах світу. Можливість захисту клітин міокарда при їх тривалій ішемії має пряме практичне значення, тому що може запобігти розвитку гострого інфаркту міокарда або зменшити його розмір і, таким чином, попередити виникнення низки ускладнень і смерть хворих.
Застосування триметазидину протягом перших двох тижнів перебігу гострого інфаркту міокарда викликало зменшення зони некрозу, запобігало розвитку раптової дилатації лівого шлуночка, знижувало частоту розвитку шлуночкових аритмій і постінфарктної стенокардії [21, 32]. Виявлено властивість триметазидину покращувати функцію ендотелію у хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда, причому в осіб із ЦД цей ефект був виражений найбільше [36].
Природний біофлавоноїд кверцетин широко застосовується для покращання мікроциркуляції при різних станах. При гострому інфаркті міокарда кверцетин зменшує розмір некрозу, запобігає патологічному ранньому ремоделюванню міокарда й розвитку постінфарктної стенокардії [38, 52].
Внутрішньовенний кверцетин – препарат Корвітин не тільки зменшує розмір некротизованої ділянки міокарда і ранню постінфарктну дилатацію лівого шлуночка, але й покращує функції ушкодженого міокарда [39]. Доведено, що у хворих із гострим інфарктом міокарда застосування внутрішньовенної форми кверцетину знижує ступінь вираженості прооксидантного стресу й активації прозапальних процесів, зменшує гіперпродукцію NO [30, 41, 99].
При СН зростає ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень. Застосування варфарину показано пацієнтам із СН та тромбозами в анамнезі, а також при миготливій аритмії [50]. 
Низькомолекулярні гепарини покращували функцію ендотелію судин і запобігали розвитку постінфарктної стенокардії у пацієнтів із гострим коронарним синдромом. У таких хворих достовірно рідше реєстрували дилатацію порожнини лівого шлуночка та його дисфункцію [40].
T. Sakamoto et al. (2006) [103] встановили позитивний вплив статинів на виживання і смертність серед пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику. Зменшення величини загальної смертності та підвищення ймовірності виживання тісно асоціюють із гіполіпідемічним ефектом статинів [102]. Результати багатьох досліджень свідчать, що статини проявляють протизапальну, антипроліферативну, антиагрегантну активність, покращують пасивні еластичні властивості ендотелію судин, підвищують скорочувальну здатність міокарда лівого шлуночка [83, 94].

Доведено, що статини впливають на виживання пацієнтів із СН, особливо при інфаркті міокарда [77, 103]. У багатьох спостереженнях призначення статинів при виписуванні зі стаціонару розглядалося як один із найважливіших факторів у модуляції не тільки кардіоваскулярного ризику, але й ризику загальної смертності та прогресування СН [57, 73, 77].

Терапія статинами показана пацієнтам з ішемічною хворобою серця або ЦД незалежно від рівня загального й атерогенного холестерину. Першочергова роль статинів – попередження судинних катастроф і збільшення тривалості життя, а реалізується вона за рахунок унікальної здатності цих ЛЗ стабілізувати атеросклеротичні бляшки. Більшість випадків інфаркту міокарда розвиваються внаслідок тромбозів через дестабілізацію бляшок, які до катастрофи не викликали клінічно значущого стенозу коронарних артерій [2].
У пацієнтів із ЦД дуже високий ризик розвитку кардіоваскулярних захворювань, у тому числі й нових випадків СН [76, 95-97]. D.T. Eurich et al. (2007) [70], J.H. Scarpello (2003) [104] показали, що з-поміж усіх ЛЗ для лікування ЦД типу 1 і типу 2 тільки метформін не чинить безпосереднього негативного впливу на клінічні результати у пацієнтів із СН. Дослідники дійшли висновку, що застосування метформіну в порівнянні з іншими антидіабетичними ЛЗ та інсуліном асоціюється зі значним зменшенням ризику загальної смертності. Додатковий позитивний вплив метформіну на клінічні результати у хворих із СН і ЦД може бути опосередкований його внутрішніми додатковими особливостями, такими як здатність до зменшення рівня загального холестерину й холестерину ліпопротеїнів низької щільності, альдостерону, С-реактивного білка [65, 67]. Окрім того, метформіну притаманні антикоагулянтні властивості, що має клінічне значення [66].
Застосування метформіну у пацієнтів із тяжкою СН, асоційованою з ЦД, не супроводжується підвищенням ризику смерті при дисфункції лівого шлуночка, ба навіть може приводити до помірного зниження смертності й частоти госпіталізації, пов’язаної з СН [81, 91].

Більшість хворих із СН зазвичай отримують комбінацію кількох ЛЗ – діуретика, ІАПФ, БРА, БАБ або СГ. 

S.E. Kahn et al. (2006) [84], A.J. Scheen (2007) [105] дійшли висновку, що безпечність і переносимість метформіну у пацієнтів із СН і ЦД є цілком прийнятними. 
У пацієнтів, які перенесли гострий інфаркт міокарда, слід розглядати можливість призначення АА на ранніх стадіях лікування. Дигоксин можна призначати на будь-якому етапі лікування як симптоматичну терапію та для збільшення толерантності до фізичних навантажень. На тлі проведення фармакотерапії в осіб із СН спостерігаються регресія симптомів, покращання якості життя та стабілізація перебігу захворювання.
Для покращання функцій серця, збільшення діурезу та стабілізації клінічного стану пацієнтів із рефрактерною СН у стаціонарі часто призначають внутрішньовенні інфузії ЛЗ з позитивною інотропною дією – допаміну та вазодилататора нітрогліцерину.
Особам старшого віку у зв’язку з особливостями фармакокінетики рекомендують призначати ІАПФ і БРА в низьких дозах із наступним титруванням. У дослідженнях CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity-preserved) [78] та SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) [71] ІАПФ та БРА впливали на діастолічне розслаблення і мали тривалий позитивний вплив на прогноз за рахунок зниження рівня АТ і зменшення гіпертрофії лівого шлуночка. У таких хворих частіше розвиваються побічні ефекти СГ. 
Таким чином, за останні роки у фармакотерапії СН відбулися кардинальні зміни. Ще на початку ХХ ст. лікування проводили діуретиками та СГ. Нині на перший план виходять ЛЗ, що пригнічують активність РААС та САС, – БАБ, ІАПФ, БРА і АА в комбінації з діуретиками й СГ. 

Список літератури знаходиться в редакції

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип