Нефротоксичність лікарських засобів: клінічні прояви, патофізіологічні механізми та підходи до лікування

сторінки: 21-27

О.О. Пентюк, Н.І. Волощук, О.В. Машевська, Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова

О.О. Пентюк Н.І. ВолощукО.В. МашевськаНефротоксичність – це властивість хімічних речовин, діючи на організм немеханічним способом, викликати структурно-функціональні порушення нирок. Нефротоксичність може бути наслідком прямої дії хімічних речовин чи їхніх метаболітів на нирки або опосередкованої дії – через вплив на гемодинаміку, кислотно-основний стан, масивне утворення продуктів руйнування клітинних елементів (гемоліз, рабдоміоліз), які блокують канальцевий апарат нирок. Нефротоксикантами слід називати лише ті речовини, до яких поріг чутливості нирок є суттєво меншим порівняно з іншими органами та системами, хоча на практиці до нефротоксикантів відносять будь-яку речовину, яка токсично впливає на нирки. Перелік нефротоксикантів сягає сотень та тисяч речовин [3, 23, 37, 41]. Серед них можна відмітити: 1) метали (літій, арсен, вісмут, кадмій, мідь, золото, свинець, ртуть, платина, срібло, талій, хром, уран та ін.); 2) органічні розчинники (чотирихлористий вуглець, дихлоретан, трихлоретилен, хлороформ, толуол, стирол, метанол, етиленгліколь та його ефіри, епіхлоргідрин, трихлоретилен, бутадієн, дихлорацетилен, сірковуглець, діоксан та ін.); 3) токсичні компоненти рослин (рицин, кантаридин, аристохолева кислота, охратоксин та інші мікотоксини); 4) лікарські засоби (ЛЗ).
За деякими даними, близько 20-30% зареєстрованих випадків гострої ниркової недостатності (ГНН) та близько третини випадків хронічної ниркової недостатності (ХНН) є наслідком дії хімічних чинників [3], зокрема, приблизно 18-27% випадків є наслідком фармакотерапії [38].

Серед ЛЗ найбільший нефротоксичний потенціал мають аміноглікозидні антибіотики, амфотерицин, циклоспорин, рентгеноконтрастні засоби, галогеновані інгаляційні анестетики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), парацетамол та інші нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), протипухлинні та противірусні ЛЗ [4, 9, 14, 31, 38, 41].

Основними клінічними та лабораторними проявами ураження нирок токсикантами є [3, 9]:
– гематурія внаслідок пошкодження стінки клубочкових капілярів;
– зростання вмісту білка в сечі. Протеїнурія може мати: а) гломерулярне походження (в сечі виявляються переважно високомолекулярні білки – з молекулярною масою понад 40 000 Да); б) канальцеве походження (в сечі виявляються переважно низькомолекулярні білки). Гломерулярна протеїнурія вказує на руйнування клубочків, канальцева – на пошкодження проксимальних відділів канальців;
– зменшення кількості виділеної сечі (олігурія);
– підвищення в плазмі крові рівня азотовмісних низькомолекулярних речовин (азотемія), таких як сечовина, креатинін, сечова кислота та ін.;
– набряки, що в разі відсутності серцевої недостатності (СН) чи цирозу печінки вказує на різке зниження вмісту альбуміну та інших білків у крові;
– порушення електролітного обміну;
– артеріальна гіпертензія, що розвивається внаслідок гломерулосклерозу.
Токсичні ураження нирок різняться за механізмами виникнення, морфологічними проявами і тяжкістю перебігу. Вважається, що токсичні ураження нирок можна звести до 4-5 синдромів, які мають більш-менш чітко окреслені клінічну картину та лабораторні прояви [3, 9, 15].
Ксенобіотики викликають:
• ГНН, яка характеризується пригніченням функції нирок з азотемією та (часто) олігурією;
• нефротичний синдром, що характеризується тяжкою протеїнурією, гіпопротеїнемією, набряками, гіперліпідемією та іншими проявами;
• тубулярну дисфункцію, яка проявляється дисфункцією канальців (протеїнурія канальцевого типу, ацидоз сечі, втрата солей, зниження осмолярності сечі та ін.);
• ХНН – перманентне порушення функції нирок з азотемією, ацидозом, анемією, артеріальною гіпертензією та низкою інших порушень;
• швидкопрогресуючий гломерулонефрит, що проявляється гематурією та олігурією і призводить до швидкого розвитку ниркової недостатності.

Виходячи з розуміння того, що нормальна функція нирок потребує а) адекватного кровотоку через нирки; б) наявності функціонуючих клубочків та канальців; в) безперешкодного виведення утвореної сечі, можна виділити три типи гострих уражень нирок – преренальні, ренальні та постренальні.

Преренальні порушення функції нирок виникають унаслідок зменшення доставки крові до нирок через зниження артеріального тиску, зменшення об’єму екстрацелюлярної рідини, СН тощо. Вони частіше носять функціональний характер і потенційно є зворотними, хоча можуть бути також наслідком структурних змін у судинах (наприклад, стенозу ниркової артерії). Ренальні порушення функції нирок виникають у результаті пошкодження структури самих нирок (клубочків, канальців, інтерстицію, невеликих кровоносних судин). Причинами їх є гострий гломерулонефрит, гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит чи васкуліт дрібних судин і т. ін. Постренальні порушення функції нирок зумовлені утрудненням нормального відтоку утвореної сечі та виникають при масивній кристалурії, звуженні сечоводів, гіпертрофії простати та інших патологічних станах.
За перебігом розрізняють гострі та хронічні ураження нирок. Останні розвиваються внаслідок тривалого надходження нефротоксичних агентів.

Найчастіше їх пов’язують зі зловживанням НПЗЗ (фенацетином, парацетамолом), кокаїном, героїном, тривалою терапією препаратами літію, імунодепресантами (циклоспорином, сиролімусом), противірусними ЛЗ (цидофовіром, ацикловіром, індинавіром) тощо [9, 19].

Хронічна нефротоксичність в основному має дозозалежний характер, а ступінь пошкодження нирок визначається дозою та тривалістю прийому нефротоксичного агента. Гострі ураження нирок можуть бути наслідком не лише дозозалежної цитотоксичності, але й імунотоксичної реакції, без чіткого зв’язку з дозою ЛЗ. Морфологічні зміни в нирках при хронічних ураженнях унаслідок дії анальгетиків характеризуються розвитком вогнищевих ішемічних, некротичних та фіброзних змін, атрофією канальцевого апарату нирок. Сиролімус викликає в нирках фіброзні зміни, що розвиваються на фоні облітеруючої артеріолопатії та колапсу ниркових канальців. Під впливом препаратів літію розвиваються інтерстиціальний фіброз і нефрогенний нецукровий діабет, із появою в корковому та мозковому шарах нирок тубулярних кіст, ділянок гломерулосклерозу і тубулоінтерстиціальних пошкоджень. Ці зміни носять незворотний характер і призводять до формування ХНН, а в разі дії анальгетиків – і до злоякісних новоутворень нирок та сечових шляхів. Хронічне ураження нирок супроводжується стерильною піурією, помірною протеїнурією, а в пацієнтів із папілярними некрозами може спостерігатися гематурія. Виявляються порушення азотовидільної та концентраційної функцій нирок, у частини хворих розвивається ниркова артеріальна гіпертензія.
У таблиці наведено основні форми порушень функції нирок ЛЗ і токсикантами [9, 36].

Преренальні порушення
Преренальна ГНН (преренальна азотемія) є наслідком суттєвого зменшення кровотоку через нирки. Тому патологічні стани чи ЛЗ, які здатні зменшувати абсолютний чи відносний об’єм циркулюючої крові (ОЦК) та/або знижувати артеріальний тиск, можуть викликати послаблення фільтраційної функції нирок і підвищення концентрації сечовини та креатиніну в крові [15, 26, 43]. 

Такі порушення викликають діуретики, високоосмолярні рентгеноконтрастні засоби, циклоспорин і такролімус, НПЗЗ, інтерлейкін-2, ІАПФ.

Преренальна недостатність нирок найчастіше виникає у пацієнтів зі зниженим нирковим кровотоком унаслідок стенозу ниркових артерій або зменшення ефективного ОЦК при цирозі печінки, нефротичному синдромі чи СН. Оскільки функціональна здатність нирок залишається збереженою, а погіршується лише їх кровопостачання, то нирка реагує на зниження перфузії більш інтенсивною реабсорбцією води та іонів натрію в канальцях, що призводить до затримки води і зростання ОЦК. Такий тип порушень супроводжується зменшенням об’єму виділеної сечі та зниженням елімінації натрію із сечею (фракційна екскреція натрію менше 1%) при високому осмотичному тиску сечі (понад 450 мОсм/кг). Сечовий осад – без циліндрів, еритроцитів, лейкоцитів і білка. У сироватці крові зростає рівень залишкового азоту, переважно за рахунок сечовини. При цьому співвідношення азоту сечовини до азоту креатиніну перевищує 20:1 (у нормі – 10:1). Більш значне підвищення рівня сечовини порівняно з креатиніном зумовлене не лише зниженням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), але й посиленням канальцевої реабсорбції сечовини, яка спряжена з реабсорбцією натрію (на відміну від креатиніну).

До типових ЛЗ, здатних викликати преренальні порушення ниркової функції, належать НПЗЗ, які блокують синтез простагландинів з арахідонової кислоти, пригнічуючи активність циклооксигенази (ЦОГ) [16, 17, 26].

ЦОГ експресується у вигляді двох ізоформ – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Більша частина НПЗЗ гальмують обидві ізоформи ферменту, а так звані селективні інгібітори ЦОГ – переважно ЦОГ-2 (НПЗЗ із групи коксибів). Гени обох ізоформ локалізовані в різних хромосомах, причому ЦОГ-1 експресується конститутивно в шлунково-кишковому тракті, нирках, головному мозку, судинах, тромбоцитах та інших частинах організму, а глюкокортикостероїди не впливають на її експресію. ЦОГ-2 експресується в макрофагах, синовіоцитах, нирках, хрящах, головному мозку та інших тканинах. ЦОГ-2 для більшості тканин є індуцибельним ферментом, її експресія посилюється при запаленні (зокрема, стимулюється прозапальними інтерлейкінами) і гальмується глюкокортикостероїдами. Однак у нирках ЦОГ-2 експресується конститутивно в клітинах мозкового і кортикального шарів, а особливо в клітинах щільної плями (macula densa). Продуковані за допомогою ЦОГ простагландини (PG) – PGI2 та PGE2 є вазодилататорами, збільшують потік крові через нирки і протидіють зниженню ниркового кровотоку, що виникає в разі зменшення ОЦК при блюванні, діареї, застосуванні діуретиків, СН, цирозі печінки, нефротичному синдромі. Ці PG протидіють вазоконстрикторним ефектам ангіотензину ІІ, вазопресину й катехоламінів (останні підвищують системний артеріальний тиск за рахунок зменшення ниркового кровотоку). Ниркові PG також є регуляторами гомеостазу солі та води, зокрема, під їх впливом гальмується реабсорбція хлориду натрію в канальцях, що веде до збільшення діурезу та екскреції солі з сечею.
Головними гострими ефектами НПЗЗ, пов’язаними з гальмуванням продукції PG у нирках, є зниження ШКФ та порушення водно-мінерального балансу. Ці ефекти селективних та неселективних НПЗЗ неодноразово було підтверджено як в експериментальних, так і в клінічних дослідженнях [17, 26]. У добровольців, яких обмежували у споживанні солі, введення селективного інгібітора ЦОГ-2 целекоксибу викликало статистично значуще зниження ниркового кровотоку та ШКФ вже з 1-го дня, а введення напроксену – з 7-го дня. Уважається, що особи, які споживають сіль в обмеженій кількості, так само як і пацієнти з хронічними захворюваннями нирок та СН, мають підвищений ризик виникнення нефротоксичних ефектів НПЗЗ; у них реєструються випадки ГНН та гіперкаліємії.  У низці випадків такі хворі потребують проведення гемодіалізу.
Гемодинамічна ниркова недостатність може виникати і при застосуванні ІАПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ [25, 26]. Ці ЛЗ знижують системний артеріальний тиск, за рахунок чого зменшується перфузія нирок кров’ю, а відтак і їхня фільтраційна здатність. На практиці ці побічні ефекти реалізуються за умов уже скомпрометованого системного та ниркового кровообігу в пацієнтів із вираженим стенозом ниркової артерії, зниженням ОЦК (при блюванні, проносі, прийомі сечогінних ЛЗ, цирозі печінки, декомпенсованій СН, нефрозі) та тяжким нефросклерозом (через втрату здатності еферентних артеріол до констрикції). Преренальна гемодинамічна ниркова недостатність може виникати і при поєднанні діуретиків різних класів (наприклад, петльових та осмолярних чи калійзберігаючих) чи при їх комбінуванні з ІАПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ. Знову ж таки провокуючим фактором для таких порушень функції нирок є втрата великої кількості рідини (при блюванні, проносах, дегідратаційній терапії манітолом), порушення функціонального стану серця, цироз печінки або нефроз.
Преренальні гемодинамічні порушення є потенційно зворотними, і в більшості випадків для їх корекції достатньо припинення прийому ЛЗ, що їх викликають, однак вчасно нерозпізнана преренальна ниркова недостатність може призвести до тяжкого пошкодження тубулярного апарату нирок і навіть до тубулярних некрозів.
Власне ниркові порушення
Найчастішим варіантом гострої нефротоксичності є пряма токсична дія ксенобіотиків на судини, канальці та клубочки нирок та/або викликаний токсикантами інтерстиціальний запальний процес [9].

Васкулярні порушення
Васкулярні порушення проявляються тромботичною мікроангіопатією та оклюзією судин нирок частинками холестеринових бляшок.
Тромботична мікроангіопатія виникає внаслідок пошкодження ксенобіотиками судинного ендотелію з наступним ініціюванням агрегації тромбоцитів та тромбозом судинного русла нирок – переважно аферентних артеріол та гломерулярних капілярів [9, 15, 27]. Клінічно тромботична мікроангіопатія проявляється лихоманкою, гемолітичною анемією, тромбоцитопенією та тяжкою ГНН. Зміни показників сечі характеризуються мікрогематурією, помірною протеїнурією, появою гіалінових і зернистих циліндрів. Таке ушкодження здатні викликати імунодепресанти, антиагреганти та інші ЛЗ. У разі застосування циклоспорину, такролімусу, муромонабу-CD3 та мітоміцину С розвиток тромботичної мікроангіопатії, найімовірніше, є наслідком дозозалежної цитотоксичності, тоді як у разі застосування хініну, клопідогрелю чи тиклопідину – наслідком імунотоксичної реакції, а інтерферонам, очевидно, притаманні обидва зазначені механізми.
Холестеринові емболи. Антикоагулянти (варфарин та гепарин) і тромболітики (стрептокіназа і тканинний активатор плазміногену) можуть викликати руйнування холестеринових бляшок, а утворені емболи – оклюзію невеликих артерій нирок (дугових, міжчасточкових, термінальних артеріол, гломерулярних капілярів). Це спричиняє ішемію та некротизацію тканин нирок із розвитком запальної реакції в інтерстиціальній тканині та порушенням функціонального стану нирок [9, 18].

Гострий тубулярний некроз та тубулярна дисфункція
Ці порушення виникають тоді, коли первинною мішенню стають клітини тубулярного епітелію [9, 12, 15, 35, 36]. Найчастішою причиною гострого тубулярного некрозу (ГТН), не пов’язаного з дією токсичних субстанцій, є тривала ішемія нирок, яка виникає при тяжких септичних станах, дихальних та циркуляторних розладах. Токсичні форми ГТН пов’язують з ендогенними речовинами (міоглобіном, гемоглобіном, легкими ланцюгами мієломних білків) та численними ЛЗ (див. таблицю). Тубулярна дисфункція характеризується сприятливішим перебігом, і здебільшого для відновлення функції нирок потрібна лише відміна нефротоксичного агента, тоді як ГТН створює суттєву загрозу для життя пацієнтів і потребує не лише відміни ЛЗ, але й (часто) проведення гемодіалізу.
ГТН проявляється раптовим зниженням ШКФ, виникненням азотемії, нездатністю нирок регулювати гомеостаз води, натрію та інших електролітів, підтримувати кислотно-основний баланс. Морфологічними ознаками ГТН є альтерація та деструкція тубулярного епітелію [36]. Пошкодження епітеліоцитів насамперед проявляється порушенням полярності розташування ядер та інших органел клітин, дегенерацією та некрозом епітеліоцитів. Частина токсикантів і тривала гіпокаліємія викликають набухання епітеліоцитів та їх вакуолізацію чи утворення так званих циліндрів (гіалінових, пігментних, еозинофільних, клітинних). Пігментні циліндри свідчать про гемоліз чи рабдоміоліз.
Специфічних діагностичних критеріїв для ГТН не існує [9, 12, 15, 36]. Найбільш типовою ознакою ГТН є розвиток ГНН, що проявляється зниженням більш ніж на 50% ШКФ і зростанням на 40 мкмоль/л рівня креатиніну в сироватці крові (однак інші патологічні стани, включаючи преренальну азотемію, гломерулонефрит, гострий інтерстиціальний нефрит, також супроводжуються подібними змінами). Своєчасно розпізнати ГТН буває важко, оскільки спочатку об’єм сечі може й не змінюватись і лише після продовження застосування нефротоксичного агента розвивається олігурія. В сечі у хворих із ГТН виявляються зернисті та епітеліальні циліндри, клітини ниркового епітелію. Сеча низької осмолярності (менше 400 мОсм/кг), фракційна екскреція натрію більше 2%.
Механізми пошкодження канальцевого апарату нирок є досить різноманітними [9, 11, 12, 15, 36] і включають як пряму токсичну дію ксенобіотиків на клітини канальців (вільнорадикальні пошкодження, порушення енергопродукції клітин та обміну фосфоліпідів, пригнічення активності критичних ферментних систем та ін.), так і ішемічні пошкодження (порушення кровопостачання канальців), ураження запального чи обструктивного характеру. Тип ксенобіотика визначає специфічність ураження. Так, наприклад, амфотерицин викликає пряме пошкодження мембранного апарату тубулярних клітин, тоді як тубулотоксична дія ацикловіру та інданавіру пов’язана з обструкцією дистальних канальців нерозчинними кристалами цих речовин, а токсична дія НПЗЗ проявляється пошкодженням тубулярного епітелію внаслідок зменшення кровопостачання (вазомоторна тубулопатія). Ішемічне тубулярне пошкодження є наслідком вазоконстрикції, яку викликають деякі рентгеноконтрастні засоби, амфотерицин, циклоспорин та такролімус. Цей тип ураження характеризується зниженням утворення в нирках вазодилататорів – PG та оксиду азоту, а також зростанням активності реніну та ендотеліну. Можливі також осмолярні пошкодження, які пов’язані з накопиченням клітинами канальців речовин, що не піддаються метаболізму: сахарози, рентгеноконтрастних засобів, манітолу, декстрану, гідроетильованого крохмалю. У результаті зростання внутрішньої осмолярності клітини поглинають воду, далі відбуваються їх набухання та вакуолізація з порушеннями функцій і загибеллю (осмотичний нефроз). Небезпека тубуярних пошкоджень полягає також у тому, що вслід за початковим тяжким ушкодженням тубулярних клітин може відбуватися посилення патологічного процесу за рахунок обструкції канальців циліндрами та уламками відмерлих клітин.
За даними літератури [36], тубулярні пошкодження проявляються такими морфологічними змінами: а) пошкодженням із дегенерацією та коагуляційними некрозами тубулярних епітеліальних клітин (втрата ядер при частковому збереженні контура клітин), каріорексисом та/або каріопікнозом; б) набуханням тубулярного епітелію (що є типовим для дії багатьох нефротоксинів та патологічних станів, котрі призводять до тривалої гіпокаліємії); в) відставанням тубулярних епітеліоцитів від основної мембрани канальців; г) руйнуванням чи втратою облямівки тубулярних епітеліоцитів; д) дилатацією канальців; е) інтерстиціальним набряком із відокремленням канальців один від одного; ж) наявністю циліндрів (гіалінових, пігментних, еозинофільних, клітинних чи з гранулярного детриту) (сильно пігментовані циліндри можуть свідчити про відкладання гемоглобіну чи міоглобіну); и) наявністю в тубулярному просвіті живих і мертвих епітеліоцитів, лейкоцитів і продуктів розпаду клітин; к) руйнуванням базальної мембрани (тубулорексисом); л) пізніше, на етапі репарації та регенерації – базофільним забарвленням цитоплазми тубулярних епітеліоцитів, збільшенням гіперхромних ядер, мітотичних фігур та ін.
Тубулярна дисфункція є більш легким варіантом пошкодження епітелію ниркових канальців і проявляється пошкодженням тих чи інших відділів канальцевого апарату та відповідно порушенням реабсорбції речовин, транспорт яких здійснюється ураженими відділами канальцевого апарату [9]. Так, пошкодження проксимальних канальців може спричиняти аномалії реабсорбції на кшталт синдрому Фанконі, які проявляються гіпераміноацидурією, натрій- та калійурезом, глюкозурією, бікарбонатурією, фосфатурією, протеїнурією та зменшенням екскреції амоніаку. Зниження реабсорбції згаданих речовин частіше є наслідком конкуренції за транспортер органічних аніонів між молекулами ЛЗ та ендогенними субстратами цього транспортера. 

Найчастіше порушення реабсорбції викликають ЛЗ, що застосовуються для лікування СНІДу (тенофовір, цидовір), протипухлинні засоби (іфосфамід та метотрексат), аміноглікозиди [9], протилейкозний засіб іматиніб [14], саліцилати [39], цисплатин [28], кадмій, ртуть, хром, свинець [5] та ін.

Аміноглікозиди діють на проксимальні канальці нирок [9]. Акумулюючись у проксимальних канальцях вище певного критичного рівня, вони спричиняють пошкодження клітин та їх загибель. Що більше аміногруп є в структурі аміноглікозидів, то тяжчі ушкодження нирок вони викликають (найперше неоміцин, потім гентаміцин, тобраміцин, амікацин, стрептоміцин). Аміноглікозиди посилюють елімінацію магнію із сечею, викликають резистентність до антидіуретичного гормона, а фоскарнет спричиняє дистальний канальцевий ацидоз і нефрогенний нецукровий діабет. Ураження нирок цисплатином супроводжується ензимурією, калійурезом, утратою магнію. Цисплатин переважно уражає проксимальні канальці, однак при високих дозах можуть уражуватись і дистальні.
Масивний гемоліз та рабдоміоліз також спричиняють тяжкі тубулярні ураження внаслідок відкладання в просвіті канальців депозитів гемоглобіну та міоглобіну, які викликають не лише механічні перешкоди для відтоку первинної сечі в канальцях, але й вазоконстрикцію (пригнічуючи синтазу оксиду азоту) та ініціюють оксидативні ураження тубулярних клітин, оскільки при їх руйнуванні вивільнюються іони заліза, які слугують центрами утворення вільнорадикальних форм кисню [20].

Гострий інтерстиціальний нефрит
Гострий інтерстиціальний нефрит (ГІН) виникає внаслідок індукованого ЛЗ та токсикантами імунного ураження нирок [9, 19, 22, 32, 36]. Про імуноалергічну природу ГІН свідчать такі факти: 1) він виникає у невеликої кількості осіб і не залежить від дози провокуючого агента; 2) супроводжується екстраренальними проявами гіперчутливості; 3) рецидивує після нової експозиції з агентом, що його вперше викликав, чи після контакту з речовинами, близькими до нього за хімічною будовою. Доведено, що ГІН здатні викликати як ниркові антигени (білки базальної мембрани канальців та білки, що секретуються ними), так і екстраренальні, а ЛЗ та їх метаболіти можуть виступати в ролі гаптенів чи імітувати (молекулярна мімікрія) ниркові антигени. Модифіковані екстраренальні білки (альбумін, агреговані гамаглобуліни) також можуть ставати антигенами, якщо вони затримуються в нирках. Імовірно, аутоімунне ураження нирок опосередковується Т-лімфоцитами, котрі продукують прозапальні та профібротичні цитокіни, які й ушкоджують клітинні елементи нирок. Здебільшого ГІН зазнає зворотного розвитку за умов відміни причинного ЛЗ.
Морфологічно ГІН проявляється інтенсивним набряком та інфільтрацією інтерстицію запальними клітинами, включаючи лімфоцити, плазматичні клітини, макрофаги, еозинофіли і поліморфноядерні лейкоцити [36]. Наявність еозинофілів – вагомий доказ індукованого ЛЗ алергічного інтерстиціального нефриту, хоча може відмічатися і при гранулематозі Веґенера. Запальні зміни в інтерстиції супроводжуються більше або менше вираженими тубулярними пошкодженнями (дегенеративними змінами, тубулярними некрозами, десквамацією епітелію, тубулітом та ін.). 
Характерною ознакою ГІН є розвиток гострої олігуричної ниркової недостатності, яка супроводжується генералізованими проявами реакції гіперчутливості у вигляді лихоманки, шкірного висипу, артралгії та езозинофілії [9, 19, 22, 32, 36]. Ці явища розпочинаються через 3-5 днів після повторного прийому ЛЗ, хоча в разі застосування рифампіцину латентний період може скорочуватися до 1 дня, а в разі НПЗЗ – подовжуватися до кількох місяців. При аналізі сечі виявляються ознаки піурії (лейкоцити чи лейкоцитарні циліндри), гематурії (еритроцитарні циліндри), помірної протеїнурії (екскреція білка, як правило, менше 1 г/добу, а в разі застосування НПЗЗ уміст білка може перевищувати цю величину), клітини тубулярного епітелію в різних кількостях, у 38% випадків реєструється еозинофілурія. Ознаками ниркової недостатності є зростання рівнів креатиніну та сечовини в сироватці крові, порушення обміну електролітів (гіпо- чи гіперкаліємія, зростання фракційного виведення натрію). Можуть спостерігатися гіпохлоремічний метаболічний ацидоз та синдром Фанконі (тубулярна протеїнурія, глюкозурія, бікарбонатурія, фосфатурія та аміноацидурія). Еозинофілія, як і еозинофілурія, реєструється не менш як у 75% пацієнтів, за винятком випадків ГІН, зумовленого НПЗЗ. У частині випадків ГІН може проявлятися лише безсимптомним підвищенням рівнів креатиніну та сечовини в крові та патологічними змінами в аналізах сечі.

Патогенез ГІН, викликаного ЛЗ різних груп, дещо відрізняється. Пеніцилінам та цефалоспоринам більшою мірою притаманні генералізовані реакції гіперчутливості у вигляді лихоманки, висипу та артралгії, а також відсутність залежності від дози ЛЗ. Для сульфаніламідів та діуретиків характерні явища васкуліту, а для НПЗЗ – нефротична протеїнурія.

Тубулоінтерстиціальні пошкодження (тубулоінтерстиціальний нефрит). Такий термін використовують тоді, коли не вдається встановити, що стало первинною мішенню для дії нефротоксину – тубулярний епітелій чи нирковий інтерстицій. Як правило, ці пошкодження мають хронічний характер і проявляються розвитком фіброзних змін в інтерстиції та атрофією тубулярного апарату [9, 23, 26, 29, 30, 33, 36]. Можуть спостерігатися незначні запально-інфільтративні зміни інтерстицію та його набряк, а в канальцях здебільшого виявляються зміни альтеративно-некротичного характеру. Клінічно тубулоінстерстиціальні пошкодження спочатку проявляються лише незначними порушеннями функції нирок, і першою їх ознакою можуть стати артеріальна гіпертензія та поступово прогресуючі явища ниркової недостатності.

Серед нефротоксикантів, які найчастіше асоціюються з розвитком хронічного тубулоінтерстиціального пошкодження нирок, фігурують токсичні метали (свинець, кадмій, золото, платина, ртуть, літій, срібло, мідь, залізо), анальгетики та НПЗЗ. Із мікотоксинами, такими як охратоксин, пов’язують розвиток ендемічної балканської нефропатії – варіанта тубулоінтерстиціального нефриту.


Папілярний некроз нирок
Характеризується тяжким ураженням нирок унаслідок ішемії їхнього мозкового шару і сосочків чи прямої токсичної дії нефротоксинів на ці структури. Таке ураження нирок спричиняється анальгетиками, зокрема фенацетином та парацетамолом, метаболіти яких накопичуються в папілярній тканині [4, 24], а також НПЗЗ, котрі, блокуючи синтез вазодилататорних PG у нирці, викликають ішемічні ниркові некрози [4, 8].

Гломерулярні пошкодження
Гломерулярний апарат нирок відносно рідко стає об’єктом прямої дії нефротоксикантів, а найчастіше уражається в результаті імуноопосередкованого ураження [2, 9, 26, 36].

Пряму гломерулярну токсичність викликають речовини, що можуть затримуватися базальною мембраною клубочків чи накопичуватись у мезангіальних клітинах (наприклад, частинки золота чи кремнезему).

Депонування таких частинок ініціює запальну реакцію та проліферацію мезангіальних клітин, спричиняє пошкодження фільтраційного бар’єра і підвищення його проникності для білків та клітинних елементів, призводить до спазму судин і зниження ШКФ. Імунотоксичне ураження нирок супроводжується місцевою активацією гемокоагуляційної системи і відкладанням фібрину, який викликає оклюзію клубочкових капілярів, ініціює запальну реакцію чи безпосередньо пошкоджує мезангіальні клітини. Клінічно це ураження маніфестується протеїнурією (у низці випадків масивною), еритро- та лейкоцитурією, зниженням ШКФ.
Окрім золота та кремнезему, на мембрани клубочків токсично впливають також пеніциламін, ІАПФ, фоскарнет, α-інтерферон, НПЗЗ [9, 26, 36]. Зокрема, мефенамінат та фенопрофен здатні ініціювати запальні зміни в капілярах клубочків, оскільки вони блокують циклооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти і спрямовують його по ліпоксигеназному шляху, що призводить до утворення прозапальних лейкотрієнів. Кокаїн та героїн також викликають запалення в клубочках, яке проявляється тромбозом капілярів, руйнуванням їх стінок, зменшенням кількості епітеліоцитів, проліферацією мезангіальних клітин, що відповідає картині мембранопроліферативного гломерулонефриту. Ці зміни можуть завершуватися розвитком вогнищевого гломерулосклерозу та амілоїдозу нирок [21]. Запальні зміни з посиленням проліферації мезангіальних клітин та подальшим склерозуванням клубочків зумовлюють пуроміцин та памідронат [7, 34].

Постренальні ураження нирок
Постренальні токсичні ушкодження нирок частіше виникають унаслідок випадіння кристалів ЛЗ і сечових каменів у просвіті дистальних канальців, що створює механічні перешкоди руху сечі [9, 15, 26, 42]. Осадження кристалів у паренхімі нирок здатне пошкоджувати судинну мережу і викликати порушення ниркового кровотоку. 

До речовин, що спричиняють кристалічну нефропатію, належать сульфаніламідні та противірусні ЛЗ (сульфадіазин, ацикловір, індинавір, фамцикловір), а також тріамтерен, метотрексат, індинавір, ефедрин. Високі дози вітаміну С також слугують джерелом кристалів погано розчинного оксалату.

Ураження нирок може проявлятись як розвитком ГНН, так і (при тривалому застосуванні ЛЗ) ХНН із формуванням атрофічно зморщеної нирки. Розвитку кристалічної нефропатії сприяють болюсне введення високих доз ЛЗ, зневоднення та інші чинники, що призводять до зменшення об’єму сечі. Велике значення мають порушення кислотно-лужної рівноваги, оскільки ЛЗ, які є слабкими кислотами (сульфаніламіди), легко осаджуються в кислій сечі, а речовини, які є слабкими основами (наприклад, індинавір), легко осаджуються в залужненій сечі. Кристалічна нефропатія проявляється розвитком безсимптомної олігуричної ГНН у 1-й тиждень фармакотерапії та супроводжується відносно невеликими змінами в сечі – еритро- та лейкоцитурією, наявністю кристалів ЛЗ. При біопсії нирок, окрім ознак їх пошкодження, нерідко виявляють кристали ЛЗ у канальцях та збиральних трубочках. Для запобігання кристалурії пацієнтам рекомендують збільшувати споживання рідини. При лікуванні сульфаніламідами, метотрексатом чи тріамтереном доцільно проводити залужнення сечі.
Менш частою причиною постренальних токсичних уражень нирок є механічна обструкція сечоводів унаслідок індукованого ЛЗ ретроперитонеального фіброзу. Цей тип нефротоксичності зазвичай асоціюється із застосуванням таких ЛЗ, як метисергід, ерготамін, дигідроерготамін, гідралазин, атенолол, піндолол, метилдофа та ін. [9, 35].

Електролітні порушення
Оскільки нирки відіграють провідну роль у підтриманні водно-електролітного та кислотно-лужного гомеостазу, то не викликає подиву, що їх токсичні пошкодження практично завжди супроводжуються більш чи менш вираженими розладами обміну електролітів, води та іонів водню [5, 9, 10, 26]. Як свідчать дані, наведені в таблиці, гіпонатріємія розвивається при використанні тіазидних діуретиків, які посилюють сечову екскрецію натрію, стимулюють продукцію антидіуретичного гормона та альдостерону, збільшують реабсорбцію вільної води. Циклофосфамід та вінкристин також посилюють реабсорбцію вільної води, впливаючи на дистальні канальці, а НПЗЗ підсилюють ефект антидіуретичного гормона через блокування продукції його антагоністів – PG.
Гіпернатріємія розвивається при тривалому застосуванні манітолу, при нефрогенному нецукровому діабеті, викликаному літієм та демеклоцикліном.
Гіпокаліємія часто поєднується з гіпомагніємією і виникає при лікуванні тіазидними та тіазидоподібними діуретиками (гідрохлоротіазидом, циклометіазидом, хлорталідоном, клопамідом, індапамідом), а також ЛЗ, що токсично діють на тубулярний апарат нирок (гентаміцином, цисплатином і карбоплатином). Ці електролітні розлади здебільшого є наслідком підвищеної екскреції із сечею калію та магнію, а їх частота та вираженість прямо пропорційні дозі діуретика чи нефротоксину.
Гіперкаліємія найчастіше є наслідком застосування калійзберігаючих діуретиків та ЛЗ, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему чи обмежують реабсорбцію натрію (ІАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, гепарин, циклоспорин, НПЗЗ, триметоприм та пентамідин).
Проксимальний тубулярний ацидоз розвивається внаслідок зменшення реабсорбції нирками бікарбонату під впливом ацетазоламіду, дорзоламіду (інгібіторів карбоангідрази) та інших ЛЗ – мафеніду, 6-меркаптопурину, цидофовіру, тенофовіру. Іншими причинами метаболічного ацидозу є зниження екскреції нирками іонів водню, що викликається амфотерицином, літієм, анальгетиками, високими дозами вітаміну D, та зменшення продукції альдостерону або чутливості до нього, що спричиняється циклоспорином і такролімусом.
Метаболічний алкалоз виникає при застосуванні петльових та тіазидних діуретиків і пов’язаний із посиленням екскреції з сечею іонів водню та калію. Частина ЛЗ (літій, демеклоциклін, циклофосфамід та ін.) викликають нецукровий діабет, знижуючи чутливість до антидіуретичного гормона збиральних канальців нирок.

Профілактика нефротоксичної дії
З метою зниження ризику розвитку медикаментозної нефротоксичності лікар має бути добре поінформований про небажані впливи ЛЗ на функцію видільних органів, уникати призначення потенційно небезпечних ЛЗ без очевидної потреби (у разі ж необхідності – призначати на якнайкоротший строк) [1, 9, 12, 15, 26, 42]. При використанні в клініці потенційно нефротоксичних ЛЗ слід керуватися загальними принципами:
• ретельне врахування факторів ризику;
• можливість швидко оцінити функцію нирок;
• підтримання адекватної гемодинаміки;
• проведення моніторингу рівня нефротоксичних агентів у сироватці крові (якщо можливо);
• уникання одночасного призначення двох або більше нефротоксикантів.

Лікування
Лікувальна тактика в разі виникнення ураження нирок здебільшого полягає у припиненні введення відповідного підозрюваного ЛЗ. Преренальні ушкодження потребують обов’язкового відновлення ОЦК. Внутрішньониркові ушкодження (наприклад, тромботична мікроангіопатія, холестеринові емболи, тубулярний некроз, рабдоміоліз) поряд із припиненням уведення підозрюваного ЛЗ та підтримувальною терапією передбачають проведення плазмоферезу за показаннями. У частині випадків для компенсації функції нирок відміна ЛЗ виявляється недостатньою і хворі потребують проведення гемодіалізу.
Прояви імунного інтерстиціального запалення (інтерстиціального або тубулоінтерстиціального нефриту) в більшості випадків можуть мати зворотний характер, за умови відміни ЛЗ, що їх спричинив. Доцільність кортикостероїдної терапії за цих умов остаточно не доведено.
При обструктивних ураженнях нирок (кристалурії, нефролітіазі) поряд зі зниженням дози або повною відміною ЛЗ слід проводити залуження сечі (особливо в разі використання сульфаніламідів). Інколи компенсація обструкції сечовивідних шляхів потребує внутрішньониркового стентування або підшкірної нефростомії.
Хронічні ураження нирок, зокрема облітеруючу артеріопатію і фіброз сечоводів, лікують, за можливості, зниженням дози підозрюваного ЛЗ та підтримувальною терапією.
При порушеннях електролітного балансу та нефрогенному нецукровому діабеті, крім припинення вживання нефротоксиканта, на фоні підтримувальної та відновлювальної терапії необхідна корекція вмісту калію та натрію: обмеження вживання рідини в разі гіпонатріємії, призначення препаратів калію та магнію при дефіциті останніх, низькокалійна дієта в разі гіперкаліємії. Метаболічний алкалоз потребує відновлення ОЦК, тубулярний ацидоз – заміщення HCO3–.
Однак слід зазначити, що наразі в арсеналі лікаря практично відсутні специфічні ЛЗ, які б запобігали побічним      нефротоксичним реакціям або лікували їх (пошуки в цій галузі ще не вийшли за межі експериментальних досліджень). Такий підхід (підтримувальна терапія) з успіхом використовується в онкологічній практиці при застосуванні високотоксичних засобів хіміотерапії.
Таким чином, небажана та токсична дія ксенобіотиків на функцію видільних органів залишається досить серйозною проблемою, що пов’язано з різноманітністю проявів та відсутністю дієвих засобів терапії цієї патології. Тому сьогодні основним шляхом розв’язання вказаної проблеми є раціональне використання потенційних нефротоксикантів, у тому числі й медикаментозного походження, а також пошук ЛЗ для зменшення або усунення нефротоксичності.



Список літератури знаходиться в редакції

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип