Розділи: Огляд |

Антиагреганти у фармакотерапії серцево-судинних захворювань

Л.І. Казак, І.С. Чекман, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ
Останніми роками в багатьох країнах Європи спостерігається тенденція до зниження смертності від серцево-судинних захворювань, але Україна знаходиться в числі тих країн, яким поки не вдалося досягти таких позитивних результатів. За останній час у структурі загальної смертності населення України питома вага серцево-судинної патології зросла до 64% [17, 22].
Атеротромбоз значно зменшує (приблизно на 8-10 років) тривалість життя у людей старше 60 років. Тому розв’язання проблеми його профілактики та лікування є актуальним – як для України, так і для інших країн. Атеротромбоз характеризується раптовим розпадом атеросклеротичної бляшки, що призводить до активації тромбоцитів і утворення тромбів. Це сприяє прогресуванню стенозів і може стати причиною гострої коронарної недостатності, ішемічного інсульту, порушення мезентеріального кровообігу [7, 16, 18].
Утворення тромбу зумовлене процесом гіперкоагуляції – підвищенням потенціалу згортання крові одночасно з активацією тромбоцитів. Необхідно враховувати ранкову схильність до гіперкоагуляції, яка проявляється посиленням агрегаційних властивостей тромбоцитів, зростанням в’язкості крові і концентрації фібриногену, зниженням фібринолітичної активності крові, що підвищує ризик тромбоемболічних ускладнень у цей час доби [14, 27].
Відповідно до сучасних рекомендацій основними принципами антиагрегаційної терапії є:
1) усім пацієнтам із серцево-судинними ускладненнями в анамнезі слід призначати антитромбоцитарну терапію (низькі дози аспірину, клопідогрелю) за відсутності зростання ризику кровотеч;
2) у разі відсутності серцево-судинних ускладнень в анамнезі низькі дози аспірину можна призначати пацієнтам старше 50 років при помірному підвищенні рівня креатиніну в крові й високому кардіоваскулярному ризику;
3) для зниження ризику геморагічного інсульту антитромбоцитарне лікування слід починати після досягнення контролю рівня артеріального тиску [26].

Для профілактики тромбозів широко застосовують антиагрегантні засоби, які різним чином впливають на індуковану пошкодженням ендотелію агрегацію тромбоцитів, унаслідок чого блокують початкові стадії формування тромбу. Вирішальне значення на цій стадії мають тромбоцити.
У венах тромби утворюються за однакової участі тромбоцитів і факторів згортання плазми, а в артеріях тромбоцити є головним чинником гемокоагуляції. Тромбоцити містять аденозинтрифосфати, Са2+, фосфоліпіди, серотонін, ферменти синтезу тромбоксану А2, тромбогенний фактор росту ендотелію та м’язових клітин судинної стінки. Тромбоцити мають високу спорідненість до колагену та інших субендотеліальних елементів стінки судин. Пошкодження ендотелію створює передумови для збільшення концентрацій тромбіну й аденозиндифосфату (АДФ). При цьому тромбоцити розпластуються і випускають псевдоподії, якими можуть з’єднуватись один з одним, а також із судинною стінкою. Зростає проникність їх мембран, що веде до посиленого вивільнення кальцію, АДФ, серотоніну, тромбоксану А2 [8, 24, 25]. Останній різко посилює агрегацію тромбоцитів і звужує судини.
Уражені атеросклерозом артерії втрачають здатність до ауторегуляції і починають неадекватно впливати на фізіологічні й нейрогуморальні стимули, що зумовлює підвищення продукції ендотелієм ендотеліну, тромбоксану А2, тканинного ангіотензину ІІ, а також зниження продукування клітинами ендотелію NO і простацикліну. Все це призводить до тривалого й вираженого підвищення тонусу судинної стінки, що сприяє посиленню механічного впливу на атеросклеротичну бляшку, провокує її розрив. Унаслідок деструкції атеросклеротичної бляшки відбувається «оголення» колагену та інших субендотеліальних елементів судинної стінки. На клітинній мембрані тромбоцитів є спеціальні глікопротеїнові рецептори (GP Іa/ІІa), у результаті взаємодії яких із колагеном судинної стінки ініціюється процес адгезії тромбоцитів до ушкодженої ділянки. Крім зміни форми активованих тромбоцитів, на їх клітинній мембрані активується також глікопротеїновий комплекс GP ІІb/ІІІa, який виконує функцію рецептора для фібриногену, що утворює місток між сусідніми активованими тромбоцитами, тобто ініціює другий етап згортання крові – агрегацію тромбоцитів. При цьому із тромбоцитів починають виділятися біологічно активні речовини  (АДФ, серотонін, адреналін, антигепариновий фактор тромбоцитів), а також іони кальцію, які опосередковують ефект активованих тромбоцитів [1, 10]. АДФ виділяється також із гемолізованих у зоні ушкодження еритроцитів і підвищує чутливість самих тромбоцитів до біологічно активних речовин, здатних збільшувати їх агрегаційну спроможність. Окрім того, АДФ безпосередньо активує GP ІІb/ІІІa.
Арахідонова кислота належить до групи поліненасичених жирних кислот. Продукти її метаболізму в медичній літературі називають ейкозаноїдами. У метаболізмі арахідонової кислоти основну роль відіграє фермент циклооксигеназа (ЦОГ). Відомо 2 типи цього ферменту – ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-1 бере участь у синтезі біологічно активних речовин (простагландинів, простациклінів і тромбоксанів) і тим самим – в ауторегуляції судинного тонусу й агрегаційної активності тромбоцитів. ЦОГ-2 регулює синтез простагландинів, що беруть участь у формуванні запальної реакції організму [9].
Порушення фізіологічного тромбоцитарного гомеостазу, яке спостерігається при ушкодженні цілісності атеросклеротичної бляшки, призводить до утворення пристінкового тромбу або до повного закупорювання просвіту судини. Нормалізація тромбоцитарного гомеостазу – пригнічення підвищеної адгезивної і агрегаційної активності тромбоцитів – дозволяє покращити прогноз життя пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.
У таблиці 1 представлено класифікацію антиагрегантів з урахуванням механізму дії цих лікарських засобів (ЛЗ). Останнім часом термін «антиагреганти» часто замінюють терміном «антитромботичні лікарські засоби».
У клінічній практиці частіше застосовують антиагреганти, які мають властивість пошкоджувати адгезивну і агрегантну здатність тромбоцитів. До таких антиагрегантів відносять ацетилсаліцилову кислоту (АСК), дипіридамол, клопідогрель і тиклопідин.
Дипіридамол пригнічує активність фосфодіестерази і тим самим збільшує вміст у тромбоцитах циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), що знижує їх агрегаційну активність. Крім того, дипіридамол блокує активність аденозиндезамінази, внаслідок чого у крові підвищується вміст аденозину. Останній, у свою чергу, шляхом стимуляції А2-аденозинових рецепторів на клітинній мембрані тромбоцитів також збільшує внутрішньоклітинний вміст цАМФ. До того ж дипіридамол сприяє синтезу клітинами ендотелію судин простацикліну І2 – фізіологічного антагоніста тромбоксану А2.
Натепер немає достовірних клінічних даних, які б свідчили, що монотерапія дипіридамолом позитивно впливає на прогноз життя пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС). За результатами метааналізу 31 рандомізованого дослідження, який включав понад 29 000 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ), нестабільною стенокардією (НС) і порушенням мозкового кровообігу, додавання дипіридамолу до схеми терапії АСК не давало додаткового позитивного ефекту [21]. Наявність у спектрі побічних дій дипіридамолу синдрому «обкрадання» ставить під сумнів доцільність широкого застосування цього препарату в пацієнтів з ІХС.
Дипіридамол можна застосовувати як компонент комплексної фармакотерапії для запобігання оклюзії аортокоронарних шунтів (у комбінації з АСК) і для профілактики тромбоемболій у пацієнтів зі штучними клапанами серця [44].
Унікальною властивістю ацетилсаліцилової кислоти є блокада синтезу тромбоксану А2 шляхом ацетилювання водневої групи серинового залишку активного центру ЦОГ-1 [76]. У клітинах, що містять ядра (в яких відбувається синтез білка), активність ЦОГ-1 відновлюється швидко, а в без’ядерних клітинах, зокрема в тромбоцитах, синтез білка неможливий, унаслідок чого активність ЦОГ-1 гальмується незворотно, тому тромбоцити не можуть синтезувати тромбоксан А2 [19].
У роботах Ridker [72] показано, що АСК перешкоджає розвитку коронарних ускладнень у пацієнтів, в яких ІХС супроводжується високим рівнем С-реактивного білка – одного з маркерів ризику розвитку атеросклеротичної бляшки [23].
АСК застосовують для первинної і вторинної профілактики ІМ, НС, попередження тромбоутворення та емболії після операцій на серці і судинах, після стентування, протезування клапанів серця, при гострому ІМ [66, 68, 87].
У клінічних дослідженнях Turpie [86] продемонстровано зниження ризику серцево-судинних ускладнень на 70% у хворих з НС або ІМ без зубця Q на фоні прийому АСК.
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів, опублікованих 2007 р., застосування АСК 1 раз на добу рекомендується при всіх клінічних станах, що потребують призначення антиагрегантів.

АСК (аспірин) (75-100 мг/добу) показано пацієнтам, які мали кардіоваскулярні події в анамнезі, а також хворим старше 50 років із високим кардіоваскулярним ризиком за відсутності кардіоваскулярних подій.
АСК викликає побічні реакції: бронхоспазм, виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, дзвін у вухах, головокружіння, нудоту, блювання [6, 39, 69, 89].
Для подолання аспіриніндукованої гастропатії необхідно використовувати більш низькі дози, кишковорозчинні форми АСК, а також комбінувати аспірин із антацидами, що не всмоктуються [29, 44]. Перспективним у цьому сенсі є препарат Кардіомагніл у формі таблеток, що містять 75 мг АСК і 15,2 мг гідроксиду магнію. Перевагою цього препарату є те, що він містить аспірин у мінімальній рекомендованій дозі, а також гідроксид магнію, який інактивує соляну кислоту, має обволікувальну дію, нейтралізує лізолейцин та жовчні кислоти і безпечний при тривалому застосуванні. Кардіомагніл широко використовується як антитромбоцитарний засіб для первинної і вторинної профілактики серцево-судинних подій [19].   
Останнім часом у літературі з’явилися повідомлення про неефективність застосування АСК у стандартних дозах (150-325 мг) для пригнічення агрегаційної здатності тромбоцитів у пацієнтів із хронічними формами ІХС [38, 56, 64]. Аналіз даних цих досліджень показав, що існує кореляція між рівнями атерогенних ліпопротеїнів і чутливістю до аспірину. У людей з нормальним рівнем загального холестерину в плазмі крові була виражена антиагрегаційна дія АСК, а у хворих із підвищеною концентрацією загального холестерину спостерігалася резистентність до аспірину. Автори дійшли висновку, що хворим із вираженою гіперліпідемією необхідно призначати більш високі дози АСК, тому що стандартні дози цього ЛЗ неспроможні пригнічувати агрегаційну активність активованих тромбоцитів.
За даними численних клінічних досліджень, АСК неефективна у 5% пацієнтів, що зумовлено поліморфізмом гена, який кодує молекулу ЦОГ-1 – мішень АСК. Цей феномен має велике клінічне значення, оскільки у хворих, резистентних до АСК, дуже високий ризик тромботичних ускладнень [34, 35]. Методи виявлення поліморфізму генів уже використовуються для прогнозування ефективності і безпечності низки ЛЗ [55, 67]. Для цих категорій пацієнтів очікуваний ефект щодо зниження частоти ІМ перевищує ризик розвитку кровотеч [28]. Ефективність основних антиангінальних ЛЗ (β-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, нітратів) суттєво зростає при їх застосуванні з невисокими дозами аспірину [5, 50].
Аспірин рекомендується використовувати у хворих із підозрою на гострий коронарний синдром, які не мають протипоказань [32, 60]. Лікування необхідно починати якомога раніше і проводити протягом усього життя пацієнта.
Головною причиною розвитку гострої коронарної недостатності є дестабілізація атеросклеротичної бляшки, яка викликає цілий каскад протромбогенних, прозапальних стимулів, активує нейрогуморальну систему, порушує судинну реактивність не тільки в басейні зруйнованої або ерозованої бляшки, але й в інших артеріях серця [31]. Для запобігання прогресуванню локального тромбоутворення необхідно максимально блокувати активацію тромбоцитів шляхом комбінованого застосування аспірину і клопідогрелю [30, 78, 83].
Призначення аспірину і клопідогрелю потребують пацієнти з імплантованим стентом. У таких хворих із метою профілактики тромбоутворення аспірин слід застосовувати в дозі 300 мг, комбінуючи його з клопідогрелем у стандартній дозі [15].
За даними численних досліджень, фіксована комбінація АСК (75 мг) і клопідогрелю (75 мг) Аспігрель дозволяє знизити ризик ішемічних подій при гострому коронарному синдромі, вірогідність розвитку резистентності до аспірину і клопідогрелю, особливо при довготривалій вторинній профілактиці атеротромбозу. Для первинної профілактики подвійна антитромбоцитарна терапія недоцільна, але вона має переваги над використанням аспірину у хворих, які перенесли ІМ, інсульт за відсутності статистичних відмінностей у частоті тяжких кровотеч [13].
Комбінація аспірин + дипіридамол з модифікованим вивільненням (Агренокс) за ефективністю не поступається клопідогрелю у пацієнтів із некардіоемболічним ішемічним інсультом [52].
Додавання до АСК інших антиагрегантів підвищувало клінічну ефективність терапії з метою вторинної профілактики мозкового інсульту [43, 62, 85]. Застосування комбінації дипіридамолу й АСК запобігало смерті у випадках повторного інсульту [57], однак інколи викликало головний біль.
За результатами останніх досліджень застосування комбінації АСК з клопідогрелем у програмі вторинної профілактики васкулярних подій визнано необов’язковим, оскільки у згаданому випадку ризик переважає над користю. Призначення комбінації АСК і клопідогрелю не мало переваг перед ізольованим застосуванням АСК для профілактики мозкового інсульту і супроводжувалося значним збільшенням кількості геморагічних ускладнень [59].
Останнім часом у клінічній практиці як антитромботичні ЛЗ застосовуються похідні тієнопіридинів тиклопідин і клопідогрель. Ці ЛЗ вибірково блокують рецептори для АДФ, розташовані на клітинній мембрані тромбоцитів, і тому перешкоджають активації GP ІІb/ІІІa, що, у свою чергу, запобігає взаємодії тромбоцитів із фібриногеном.
У працях Hass [61] показано, що у хворих, які перенесли інсульт, тиклопідин за антиагрегантною активністю  значно перевершував АСК. При лікуванні тиклопідином більше ніж у 50% пацієнтів спостерігаються побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, втрата апетиту, біль у животі, інколи – шлункові кровотечі), а також тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія. Нещодавно перенесений ІМ є протипоказанням для застосування тиклопідину. Цей ЛЗ призначають після балонної ангіопластики, операції аортокоронарного шунтування, протезування клапанів серця [21, 45].
Механізм антиагрегаційної дії клопідогрелю аналогічний до такого тиклопідину. Цей ЛЗ часто призначають для профілактики ішемічних порушень у пацієнтів зі схильністю до атеротромбозів. При лікуванні клопідогрелем побічні ефекти реєструються значно рідше, ніж при застосуванні тиклопідину. ЛЗ протипоказаний при порушенні функції печінки, підвищеному ризику кровотеч, особам молодше 18 років, вагітним, годувальницям [12, 20].
У великому рандомізованому дослідженні CAPRIE за участю пацієнтів, які перенесли ІМ, інсульт або захворювання периферичних судин, продемонстровано, що клопідогрель знижує частоту серцево-судинних ускладнень і за ефективністю перевершує АСК [58].
У рандомізованому дослідженні CURE, до якого було залучено 12 500 пацієнтів з НС та іншими гострими коронарними синдромами, комбінована терапія клопідогрелем і АСК на 20% зменшувала вірогідність розвитку фатальних і нефатальних серцево-судинних ускладнень [90].
Проведення інтервенційних втручань призводить до місцевої травматизації ендотелію коронарних судин, що сприяє локальному тромбоутворенню. Експерти Американської колегії кардіологів/Американської асоціації серця рекомендують не менше ніж за 2 год до початку процедури застосовувати АСК та інгібітор АДФ. Прийом клопідогрелю доцільно починати за 72 год до проведення втручання і продовжувати протягом 12 міс або довше залежно від рівня ризику для пацієнта [42].
Бобров та ін. [3] показали, що клопідогрель проявляв виражений антиагрегантний ефект у хворих з ІХС, які перенесли ангіопластику коронарних артерій з імплантацією двох і більше стентів. У результаті терапії частота нападів стенокардії знизилась у 4 рази, не спостерігалося розвитку гострого коронарного синдрому, летальних наслідків. Такий підхід дозволяє знизити ризик виникнення ускладнень і кардіальної смерті. Згідно з результатами досліджень Шалаєва [40], винахід клопідогрелю слід віднести до найбільших досягнень останніх 10 років у лікуванні ІМ.
За рекомендаціями експертів Європейського товариства кардіологів, клопідогрель у дозі 75 мг на добу є альтернативою для пацієнтів із коронарними або цереброваскулярними захворюваннями та високим ризиком ускладнень, яким протипоказана АСК. У хворих з ІХС клопідогрель проявляв виражену антитромбоцитарну активність і був безпечним при тривалому застосуванні [41].

У хворих з ІХС з високим ризиком серцево-судинних ускладнень одночасне застосування аспірину в поєднанні з клопідогрелем виявилося більш ефективним порівняно з використанням одного аспірину. Комбінована антитромбоцитарна терапія стала стандартом лікування при інтракоронарних втручаннях у пацієнтів з ІХС, гострим коронарним синдромом без стійких підйомів сегмента ST на електрокардіограмі [79, 82].
Kastrati [63] та Lange [65] виявили, що у хворих після внутрішньокоронарного стентування клопідогрель у комбінації з АСК за ефективністю не поступається блокатору GP ІІb/ІІІa.
Важливим результатом досліджень Chen [49] і Sabatine [75] є встановлення переваг комбінованої антитромбоцитарної терапії порівняно із використанням одного аспірину щодо впливу на виживання хворих з ІМ.
Незважаючи на патогенний і клінічний поліморфізм ішемічного інсульту, основним пусковим фактором розвитку порушень мозкового кровообігу є підвищена агрегаційна активність тромбоцитів, що й зумовлює значущість антиагрегантної терапії в їх медикаментозній профілактиці. Найчастіше з позицій доказової медицини для вторинної профілактики ішемічного інсульту призначають клопідогрель [33, 47]. Переваги клопідогрелю над АСК особливо виражені в осіб із численними і повторними ураженнями судинної системи, у пацієнтів із цукровим діабетом [73].
Швидкий і довготривалий клінічний ефект клопідогрелю був підтверджений і щодо профілактики повторних цереброваскулярних подій [82]. На особливу увагу заслуговує властивість клопідогрелю впливати на показники ліпідного профілю [33]. У дослідженні, що проводилося на базі Інституту неврології Російської академії медичних наук, встановлено достовірне зниження рівня тригліцеридів у пацієнтів з ішемічними судинними захворюваннями мозку і метаболічним синдромом при застосуванні клопідогрелю [36, 37].
Серед блокаторів GP ІІb/ІІІa найбільше вивчені абциксимаб, тирофібан, ептифібатид. Ці ЛЗ внаслідок блокади глікопротеїнових рецепторів на клітинній мембрані тромбоцитів запобігають їх взаємодії з фібриногеном. Зазначені препарати призначають при гострому коронарному синдромі, НС, гострому ІМ, а також для профілактики тромботичних ускладнень після ангіопластики й атеректомії. З-поміж побічних дій блокаторів GP ІІb/ІІІa слід відзначити внутрішні кровотечі, мікрогематурію, блювання кров’ю, тромбоцитопенію, лейкопенію, атріовентрикулярну блокаду, гіпотензію. Наявність антитіл до абциксимабу чи його комплексу з рецептором тромбоцитів може бути причиною анафілаксії або небезпечної тромбоцитопенії [53, 54, 80].
Результати рандомізованого дослідження EPLOG свідчать, що ризик розвитку фатальних і нефатальних серцево-судинних ускладнень на фоні застосування абциксимабу був статистично значно нижчим, аніж у контрольній групі, де пацієнти отримували стандартну терапію гепарином [70].
У пацієнтів з НС або гострим ІМ без змін зубця Q на фоні стандартної терапії проводили 24-годинну інфузію абциксимабу, що не дало позитивного результату [77]. У дослідженнях Chen [48] не виявлено переваг блокаторів GP ІІb/ІІІa над АСК при лікуванні пацієнтів із гострим коронарним синдромом. Дослідження Topol [84] і Сannon [46] були достроково припинені у зв’язку зі статистично достовірним збільшенням смертності та числа геморагічних ускладнень у групі хворих, які отримували блокатори GP ІІb/ІІІa.
У дослідженні CAPTURE показано, що у хворих із рефрактерною НС застосування абциксимабу протягом 12-24 год до коронарної ангіопластики, під час процедури і через 1 год після неї знижує частоту ІМ, але при цьому в 2 рази зростає частота кровотеч [81]. Ці ЛЗ виявилися корисними у пацієнтів із цукровим діабетом – у них знижувалася смертність у перший місяць після коронарного втручання під час госпіталізації з приводу гострого коронарного синдрому [74].
Успішне застосування антагоністів GP ІІb/ІІІa при черезшкірних втручаннях на коронарних судинах у пацієнтів із гострим коронарним синдромом ініціювало проведення кількох досліджень щодо комбінування цих ЛЗ із фібринолітичною терапією. У таких дослідженнях було показано покращання ангіографічних і електрокардіографічних показників реперфузії при застосуванні як фібринолітиків, так і комбінованої терапії, однак при використанні останньої зростав ризик розвитку кровотеч [11].
Для блокаторів GP ІІb/ІІІa теж характерна проблема резистентності. Фармакогенетичні дослідження антиагрегантів виявили додаткові генетичні фактори ризику ускладнень в осіб із серцево-судинними захворюваннями. Упровадження в клініку фармакогенетичних тестів, що визначають ефективність антиагрегантів, дозволить адекватно підбирати як сам антиагрегант, так і його дозування у конкретного пацієнта [34].
Наявна велика доказова база відносно ефективності і безпечності різних антиагрегантів, а також європейські і російські рекомендації щодо ведення хворих зі стабільною стенокардією, гострим коронарним синдромом, миготливою аритмією дозволяють стверджувати, що серед антиагрегантних ЛЗ найбільше поширення має АСК. Цей медикамент застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими антиагрегантами. У таблиці 2 наведено перелік антиагрегантів для лікування хворих із різними формами ІХС і після інтервенційних методів терапії з метою вторинної профілактики тяжких серцево-судинних ускладнень [4, 71, 88].
Таким чином, антитромбоцитарні ЛЗ є невід’ємною складовою довготривалої фармакотерапії і вторинної медикаментозної профілактики у хворих із різними проявами ІХС. Існують достовірні докази зниження ризику смерті і серцево-судинних ускладнень, а також покращання прогнозу у хворих з ІХС на тлі антитромбоцитарної терапії.
Антиагрегантна терапія також ефективна для профілактики цереброваскулярних подій [2, 51]. При цьому АСК залишається еталонним антиагрегантним ЛЗ із доведеною клінічною ефективністю і високою економічною доступністю. Активність АСК підвищується при застосуванні її в комбінації з дипіридамолом або іншими антиагрегантами (тиклопідином, клопідогрелем). Ці ЛЗ використовуються самостійно в разі непереносимості або толерантності до АСК. Вибір антиагрегантного ЛЗ повинен бути індивідуалізованим, з урахуванням профілю факторів ризику, можливості розвитку побічних реакцій та інших клінічних проявів фармакотерапії серцево-судинних захворювань.




Список літератури знаходиться в редакції
Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип