Розділи: Лекція |

Лікування ювенільного ідіопатичного артриту

Я.Є. Бойко, Львівська обласна дитяча спеціалізована клінічна лікарня, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Я.Є. БойкоПровідну роль у лікуванні ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) відіграє своєчасний вибір раціональної терапії, що визначає прогноз захворювання та подальшу долю пацієнта. За останні роки дуже змінилися головні принципи лікування ЮІА. Важко уявити, але ще сто років тому лікування ревматичних захворювань було націленим на усунення потенційних джерел інфекції шляхом проведення тонзилектомій та екстракцій зубів [94]. Беззаперечним досягненням у фармакотерапії ревматологічної патології за останній період є надання переваги базовим лікарським засобам (ЛЗ) – так званим протиревматичним препаратам, що модифікують перебіг захворювання (ПМПЗ). Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та глюкокортикостероїди (ГКС) почали розглядати як ЛЗ симптоматичної дії та додаткову терапію при застосуванні ПМПЗ. Однак не слід забувати, що стратегію ранньої терапії ревматоїдного артриту було оприлюднено ще 1931 р. R.L. Cecil et al. у їхньому «Посібнику з медицини»: «...Імовірно, найважливішим прогностичним фактором у лікуванні ревматоїдного артриту є застосування раціональної терапії на ранніх стадіях» [94]. Багато ЛЗ, які використовували для терапії у 1950-х роках, застосовують і нині. Однак 2008 р. – це ера застосування метотрексату, раннього призначення базових ЛЗ та їх комбінацій, використання інгібіторів туморнекротичного фактора (TNF-α), а також експериментального вивчення інших біологічних ЛЗ для терапії ЮІА.
Основні цілі лікування ЮІА – досягнення ремісії захворювання та збереження якості життя шляхом зменшення проявів артриту та запобігання порушенню функції суглобів. Для успішного досягнення цих результатів у терапії ЮІА використовують такі групи ЛЗ: НПЗЗ; базові ПМПЗ (синтетичні або біологічні); ГКС. 

Нестероїдні протизапальні засоби
Основним методом симптоматичної терапії ЮІА є застосування НПЗЗ для зменшення болю й запалення у пошкоджених суглобах, а також для усунення гарячки при системному артриті (табл. 1). Однак ЛЗ цієї групи не впливають на прогресування захворювання і не мають модифікуючого впливу на аутоімунний процес. За результатами наукових досліджень, лише у 25-33% хворих на ЮІА (олігоартрит) отримують позитивний ефект на тлі застосування НПЗЗ [30]. Серед НПЗЗ, які дозволено Управлінням з контролю за харчовими продуктами та ЛЗ США для лікування ЮІА, є толметин, напроксен та ібупрофен. До недавнього часу в цьому переліку був ще рофекоксиб, який нині заборонено для використання у США і країнах Європи через побічні кардіоваскулярні ефекти [27, 45, 47, 53, 56, 61]. На сьогодні завершено контрольовані дослідження щодо вивчення ефективності диклофенаку, кетопрофену, індометацину, піроксикаму, суліндаку та мелоксикаму в лікуванні хворих на ЮІА [7, 8, 21, 22, 32, 53, 79, 95]. 

Досвід застосування інгібіторів циклооксигенази (ЦОГ) 2 у дітей незначний. Мелоксикам як інгібітор ЦОГ-1 і ЦОГ-2 має доведені ефективність і безпечність, підтверджені в ході контрольованих досліджень [79]. У рандомізованому контрольованому дослідженні у хворих на олігоартрит та поліартрит обґрунтовано ефективність мелоксикаму в дозі 0,125-0,25 мг/кг/добу. Мелоксикам виявився ефективнішим і безпечнішим за напроксен.

Шлунково-кишкові ураження на тлі застосування НПЗЗ у хворих на ЮІА є нечастими [41, 52] та розвиваються менше ніж у 28% випадків [18]. Серед інших суттєвих побічних ефектів виявляли, зокрема, псевдопорфірію, асоційовану із застосуванням напроксену [17, 64]. При використанні індометацину описано випадки порушень із боку центральної нервової системи з появою дезорієнтації та болю голови. Побічні ефекти з порушенням канальцевої функції нирок описано при комбінуванні різних НПЗЗ [62, 87]. Уживання НПЗЗ, особливо аспірину, може бути причиною розвитку гепатиту [5]. У 6% пацієнтів з ЮІА, котрі отримували напроксен, спостерігалося підвищення рівня амінотрансфераз [4]. Побічних кардіоваскулярних ефектів у хворих на ЮІА при застосуванні НПЗЗ не було виявлено. 

Протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, та імунодепресанти
Ефективність ПМПЗ для контролю над ревматичними захворюваннями доведено у плацебо-контрольованих дослідженнях. Ранній початок адекватної базової терапії дозволяє зменшити потребу в НПЗЗ і ГКС. Застосування ПМПЗ є необхідним у хворих із достовірним діагнозом ЮІА, при лікуванні яких упродовж 3 міс були неефективними НПЗЗ. 
На сьогодні метотрексат є основним з-поміж базових ЛЗ для терапії ЮІА (табл. 2). Широке його застосування у клінічній практиці для лікування ревматичних захворювань у дітей, особливо ЮІА, дозволило поліпшити клінічний прогноз.
Метотрексат рекомендують призначати хворим на ЮІА у дозі 10-15 мг/м2 щотижнево перорально або парентерально (підшкірно, внутрішньом’язово), що відповідає дозуванню по 0,3-0,4 мг/кг щотижнево. При застосуванні середньотерапевтичних доз перевагу віддають пероральному введенню цього ЛЗ, що є ефективним та комфортним для пацієнта. Терапевтичного ефекту досягають у 60-70% хворих на ЮІА через 4-6 міс після початку лікування [74]. У результаті систематизованого огляду літератури Кокранівської бази даних було виявлено надзвичайно важливе клінічне дослідження, присвячене вивченню ефективності метотрексату в лікуванні таких пацієнтів. Е. Giannini et al. провели шестимісячне рандомізоване подвійне сліпе контрольоване багатоцентрове дослідження особливостей застосування метотрексату у 127 хворих на ЮІА (медіана віку – 10,1 року, медіана тривалості захворювання – 5,1 року). В осіб з ЮІА, які отримували метотрексат у дозі 10 мг/м2 щотижнево, досягнуто кращого ефекту, ніж у хворих, яким призначали метотрексат у дозі 5 мг/м2 щотижнево [28].
ЮІА – це гетерогенна група захворювань, що об’єднує олігоартикулярний, поліартикулярний та системний варіанти хвороби. Відтак ефективність метотрексату при різних варіантах ЮІА може бути різною. Результати проведених клінічних досліджень щодо ефективності цього ЛЗ у хворих із різними варіантами ЮІА є неоднозначними. У ході сучасного рандомізованого подвійного сліпого контрольованого багатоцентрового дослідження, виконаного Р. Woo et al., доведено ефективність застосування метотрексату при лікуванні осіб з олігоартикулярним та системним перебігом ЮІА [96]. Метотрексат застосовували в дозі 15-20 мг/м2 щотижнево. У хворих на олігоартикулярний ЮІА відзначали поліпшення трьох із п’яти параметрів оцінки активності захворювання, а в дітей із системним ЮІА – двох із п’яти. Результати останніх досліджень довели, що при олігоартикулярному варіанті ЮІА ефективними є дози метотрексату 15-20 мг/м2 щотижнево, а при поліартикулярному – 10 мг/м2 щотижнево.
Клінічний досвід лікування хворих на ревматоїдний артрит указує на необхідність призначення базової терапії вже на ранніх стадіях захворювання. Метааналіз результатів шести проспективних досліджень показав, що при проведенні терапії за традиційною ступеневою схемою з пізнім призначенням базових ЛЗ суглобові ерозії розвиваються у 70% хворих на ревматоїдний артрит під час перших двох років хвороби, а через 10-15 років 50% пацієнтів стають непрацездатними. Застосування метотрексату ще до появи радіологічних змін покращує віддалений прогноз хворих на ревматоїдний артрит і ЮІА [1]. При ранньому застосуванні метотрексат гальмує радіологічне прогресування захворювання. Тому базові ЛЗ треба призначати не пізніше ніж через 3 міс після встановлення діагнозу ЮІА. Висновок про неефективність метотрексату можна робити не раніше ніж через 3 міс від початку його прийому за умови адекватного дозування (для хворих на ревматоїдний артрит – 15-25 мг щотижнево, для хворих на ЮІА – 10 мг/м2 щотижнево). Сучасні підходи до терапії таких пацієнтів передбачають призначення одного або двох базових ЛЗ після встановлення діагнозу. При високій активності ревматоїдного артриту рекомендують застосовувати низькі дози ГКС (преднізолон по 10-15 мг/добу). Після досягнення необхідного ефекту ГКС поступово відміняють. У разі появи загострення повертаються до попередньої схеми терапії (так звана пилкоподібна стратегія). Базову терапію слід проводити постійно та безперервно.

Існує стандартна практика призначення фолієвої кислоти хворим на ЮІА наступного дня після прийому метотрексату. Результати нещодавно проведеного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження свідчать, що фолієва кислота зменшує гепатотоксичну дію метотрексату. Проте її застосування не впливало на частоту та вираженість інших побічних ефектів метотрексату. Однозначних рекомендацій щодо супровідного лікування фолієвою кислотою при проведенні терапії метотрексатом немає.

Згідно з одними рекомендаціями, фолієву кислоту в дозі 1 мг слід застосовувати щоденно у всіх дітей, які перорально або підшкірно отримують метотрексат. Інші рекомендації передбачають застосування фолієвої кислоти лише за умови розвитку побічних ефектів у вигляді виразок ротової порожнини. За найновішими рекомендаціями, фолієву кислоту призначають у день прийому метотрексату або наступного дня в дозі 5 мг. На сьогодні немає переконливих аргументів на користь того чи іншого режиму супровідної терапії фолієвою кислотою при проведенні лікування метотрексатом [75].
Найчастішими побічними ефектами при застосуванні метотрексату в осіб з ЮІА є нудота, анорексія, розвиток стоматиту і транзиторне підвищення рівня амінотрансфераз. У таких хворих на тлі терапії метотрексатом спостерігали поодинокі випадки алопеції, запаморочення та болю голови, змін настрою та гематотоксичності. У деяких пацієнтів ці побічні ефекти мали характер післядозової реакції у вигляді загальної кволості та нудоти тривалістю 24 год після прийому метотрексату. В таких випадках рекомендують змінювати пероральний шлях прийому цього ЛЗ на підшкірний, застосовувати метотрексат одночасно з антиеметиками або зменшувати його дозу [74].
При тривалому застосуванні метотрексату у хворих на ЮІА можуть виникати гепатотоксичні ускладнення у вигляді фіброзу й цирозу печінки. За результатами досліджень, частота розвитку фіброзу печінки після 5 років застосування метотрексату при ревматоїдному артриті становить 1/100 000. Ретроспективне дослідження впливу цього ЛЗ на формування фіброзу печінки у хворих на ЮІА, результати якого були опубліковані J. Franke 1996 р., базувалося на даних 73 гістологічних досліджень біопсійного матеріалу печінки. Гістологічні ознаки фібротичних змін у печінці зареєстровано у 21,4% пацієнтів, які отримали загальну кумулятивну дозу метотрексату 230-2800 мг/м2 (у середньому – 1488 мг/м2). При вживанні загальної кумулятивної дози 2000 мг/м2 J. Franke рекомендує проводити біопсію печінки всім хворим для вчасного виявлення її фіброзу [20]. Зауважимо, що при проведенні терапії метотрексатом необхідно щомісячно виконувати моніторинг гемограми та рівня амінотрансфераз.
Після досягнення ремісії у хворих на ЮІА постає питання про припинення терапії метотрексатом. B.S. Gottlieb et al. (1997) вивчали вплив припинення терапії цим ЛЗ на частоту рецидивів ЮІА. У 25 хворих на ЮІА було припинено лікування метотрексатом після досягнення ремісії захворювання. Рецидив розвинувся у 13 пацієнтів (52%), у середньому через 11 міс після відміни терапії зазначеним ЛЗ. Під час дослідження не виявлено залежності розвитку рецидиву після припинення терапії від статі, варіанта ЮІА, часу, необхідного для досягнення ремісії захворювання. Діти віком до 4,5 року були більш схильні до розвитку рецидиву, ніж діти старшого віку. У 10 з 13 хворих із рецидивом ЮІА повторне призначення метотрексату давало можливість досягнути через 6 міс повторної ремісії захворювання. Отже, оптимальний час відміни метотрексату після досягнення ремісії ЮІА оцінюється неоднозначно. Рецидив ЮІА виникає в половини хворих після припинення лікування цим ЛЗ. Повторне призначення метотрексату є ефективним, тому доцільно припиняти терапію ним після досягнення ремісії ЮІА. Терапію цим ЛЗ проводять у щотижневому режимі та у незмінних дозах протягом 6 міс після досягнення ремісії. Упродовж наступних 6 міс дозу метотрексату знижують і поступово повністю відміняють цей ЛЗ [6].

Висока ефективність низьких доз метотрексату, невелика кількість побічних ефектів та добра переносимість цього ЛЗ стали підставою для визнання його золотим стандартом терапії ЮІА.

У більшості контрольованих досліджень не продемонстровано ефективності гідроксихлорохіну, препаратів золота та D-пеніциламіну для лікування хворих на ЮІА. Однак результати деяких досліджень свідчать також про те, що D-пеніциламін був ефективнішим від плацебо при лікуванні олігоартриту та поліартриту [10, 25, 26, 29, 48, 49, 65, 72]. У дослідженні T.K. Kvien і H.M. Hoyerаal (1985) показано, що парентеральне введення препаратів золота не є ефективнішим, аніж застосування D-пеніциламіну та плаквенілу [49]. 
Дослідження щодо вивчення ефективності сульфасалазину у хворих на ЮІА були переважно неконтрольованими [11]. У контрольованому дослідженні, проведеному M.A. van Rossum et al. (1998), доведено, що сульфасалазин виявився ефективним у лікуванні олігоартриту і поліартриту [91]. Однак в іншому невеликому плацебо-контрольованому дослідженні ювенільних спондилоартропатій [12] та порівняльному дослідженні ефективності сульфасалазину та плаквенілу в лікуванні оліго- і поліартриту не було виявлено відмінностей [37]. У багатьох відкритих дослідженнях сульфасалазин був ефективним у хлопців старше дев’яти років з олігоартритом, які, найімовірніше, репрезентують категорію хворих на ентезитасоційований артрит [11]. Майже у третини хворих на ЮІА, які отримували сульфасалазин, спостерігали побічні ефекти, зокрема висипку, лейкопенію, шлунково-кишкові прояви, що й стало причиною відміни препарату [11, 91] (табл. 3).
Під час контрольованого дослідження, присвяченого порівнянню ефективності застосування лефлуноміду і метотрексату в лікуванні хворих на поліартрит, виявлено кращу відповідь на терапію метотрексатом. Однак позитивний терапевтичний ефект спостерігався і на тлі застосування лефлуноміду [84]. При проведенні дворічного відкритого дослідження у більшості пацієнтів з ЮІА, котрі відповіли на терапію лефлуномідом, відмічалася ремісія захворювання тривалістю два роки [85]. У проведеному дослідженні не виявлено відмінностей щодо кількості побічних ефектів при застосуванні обох ЛЗ. Незважаючи на те що застосування лефлуноміду в осіб з ЮІА дозволено після 18 років, апробовано режими терапії для хворих різного віку. Так, доза лефлуноміду залежить від маси тіла дитини. Доза насичення становить 100 мг протягом 1-2-3 днів для хворих із масою тіла (< 20)-(20-40)-(> 40) кг відповідно. Далі лікування продовжують у дозі 10 мг кожен другий день, 10 мг щодня або 20 мг щодня для хворих із масою тіла < 20 кг, 20-40 кг і > 40 кг відповідно [84] (табл. 4).
У контрольованому дослідженні показано, що азатіоприн у хворих на ЮІА не був ефективнішим за плацебо [50]. 
Контрольовані дослідження щодо вивчення ефективності застосування циклоспорину А в лікуванні ЮІА відсутні. Результати деяких досліджень свідчать про значну ефективність застосування цього ЛЗ у лікуванні пацієнтів із рефрактерним ЮІА [23, 78]. Циклоспорин А усуває гарячку та дозволяє знизити дози системних ГКС при лікуванні хворих на системний ЮІА [23, 66]. Окрім цього, обґрунтованим є його використання в терапії синдрому активації макрофагів [23, 66]. Однак при терапії циклоспорином А часто спостерігають нефротоксичні побічні ефекти (табл. 5).
У відкритому дослідженні доведено ефективність хлорамбуцилу (лейкерану) для лікування хворих на рефрактерний ЮІА, особливо за наявності амілоїдозу нирок. Проте серед цих пацієнтів спостерігалася висока смертність (близько 6%) через розвиток лейкемії, що свідчить про недоцільність терапії згаданим ЛЗ [13, 81]. 
З метою контролю системних і місцевих проявів захворювання при лікуванні рефрактерного ЮІА успішно застосовували талідомід [55]. Важливо, що при цьому не було виявлено значних побічних ефектів. Однак слід пам’ятати про потенційну тератогенну дію цього ЛЗ та можливість розвитку периферичної нейропатії. 
Контрольованих досліджень щодо вивчення комбінацій протиревматичних ПМПЗ ще не проведено. Досліджено ефективність одночасного лікування метотрексатом і циклоспорином А в 17 хворих на поліартрит, рефрактерних до монотерапії метотрексатом. У восьми осіб (47%) виявлено покращання відповідно до критеріїв Американської колегії ревматологів (ACR) 30 [77]. 
Застосування комбінованої пульс-терапії ГКС, внутрішньовенним циклофосфамідом (у дозі 400 мг/м2 кожні 3 міс) і метотрексатом (10 мг/м2/тиж) було ефективним у 18 пацієнтів із системним артритом протягом одного року лікування [82].

Біологічні методи терапії ЮІА
Антитуморнекротичні ЛЗ
У дослідженнях D.S. Lovell et al. (2000) доведено ефективність етанерцепту – розчинного рецептора TNF-α (табл. 6). Тривалість ремісії у хворих на ЮІА на тлі застосування етанерцепту становила 2-4 роки [57]. Однак частина хворих у дослідженні додатково отримували метотрексат і преднізолон [58, 59]. Аналогічні результати одержано у хворих, які увійшли до німецького етанерцепт-реєстру, коли в лікуванні понад 50% пацієнтів було досягнуто позитивного ефекту, що відповідав критеріям ACR 70 [35, 58, 59]. У кількох неконтрольованих дослідженнях підтверджено неефективність застосування етанерцепту у хворих на системний ЮІА, а також відсутність у цієї категорії пацієнтів тривалої відповіді на лікування згаданим ЛЗ [43, 44, 57, 73, 80]. Позитивний ефект від застосування етанерцепту та інфліксимабу продемонстровано у двох відкритих дослідженнях, у яких взяли участь 50 осіб із ювенільними спондилоартропатіями [36, 89]. При застосуванні високих доз етанерцепту не виявлено покращання у 25% хворих, які первинно не відповідали на терапію цим ЛЗ [88]. Відсутні контрольовані дослідження щодо порівняння ефективності етанерцепту і метотрексату. Однак результати дослідження стану здоров’я дітей, які увійшли до німецького етанерцепт-реєстру, свідчать про кращий ефект при застосуванні метотрексату разом з етанерцептом порівняно з монотерапією етанерцептом [34]. Доведено, що етанерцепт зупиняє розвиток радіологічних змін у суглобах при ревматоїдному артриті [86]. 
Як правило, застосування етанерцепту супроводжується незначними побічними ефектами (появою місцевої реакції у ділянці ін’єкції, а також болем голови та частими інфекціями верхніх дихальних шляхів тощо). Однак при лікуванні 61 хворого на поліартрит та системний ЮІА терапію було припинено аж у 12 випадках (20%) через виявлення низки побічних ефектів, як-от: неврологічні та психіатричні розлади, розвиток тяжких інфекцій, поява ознак шкірного васкуліту і панцитопенії [73]. Крім того, на тлі лікування ЮІА інфліксимабом зареєстровано один випадок туберкульозу та один випадок гістоплазмозу [2, 54]. Онкологічних захворювань не зафіксовано. Аутоімунні феномени розвинулися у кількох дітей [35]. На тлі терапії етанерцептом виявлено кілька випадків загострення увеїту [33, 35, 73]. 
У педіатричній практиці прийнято рекомендації щодо обов’язкового скринінгового обстеження на туберкульозну інфекцію перед початком терапії антитуморнекротичними ЛЗ, запровадженими спочатку для лікування хворих на ревматоїдний артрит.
Завершено контрольовані дослідження ефективності застосування інфліксимабу та адалімумабу в лікуванні хворих на поліартрит. У декількох неконтрольованих дослідженнях показано, що ефективність інфліксимабу є подібною до такої етанерцепту [24, 51, 63, 92, 93]. Однак у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, спостерігалася низка побічних ефектів, зокрема різні анафілактичні реакції, оскільки інфліксимаб є химерним моноклональним антитілом та містить мишачий білок [15]. Проведення премедикації ацетамінофеном, дифенгідраміном, а в окремих випадках – ГКС запобігає побічним реакціям або зменшує їхню вираженість. Установлено, що у 78% хворих на ЮІА, яким призначали адалімумаб у дозі 24 мг/м2 підшкірно, позитивна відповідь за критеріями ACR 30 відмічалася вже через 1 тиж (максимальна доза – 40 мг) [60]. У пацієнтів, які отримували метотрексат разом з адалімумабом, спостерігався кращий терапевтичний ефект порівняно з монотерапією адалімумабом.

Антагоніст рецептора до інтерлейкіну-1 (анакінра) та інші антитіла
Контрольовані дослідження щодо ефективності застосування анакінри в лікуванні хворих на ЮІА відсутні. Проведено 12-тижневе вивчення ефективності лікування анакінрою в дозі 1 мг/кг/добу у 82 хворих на поліартрит, що продемонструвало відповідь за критеріями ACR 30 у 46 дітей (58%), яка була суттєво гіршою порівняно з терапією антитуморнекротичними ЛЗ. Окрім цього, не знайдено відмінностей в ефективності застосування монотерапії анакінрою та комбінації анакінри з метотрексатом [39]. Однак успішними виявилися результати терапії анакінрою хворих на системний ЮІА з погляду впливу як на системні прояви, так і на артрит. Позитивний ефект застосування анакінри спостерігали і при лікуванні хворих, які раніше не відповідали на терапію інгібіторами TNF-α [40]. 
Іншим важливим цитокіном, що відіграє велику роль у патогенезі системного ЮІА, є інтерлейкін (IL) 6 [68, 71]. У відкритому дослідженні за участю 11 хворих на системний ЮІА, яким призначали антитіла до рецептора IL6 внутрішньовенно в дозі 8 мг/кг кожні 2 тиж, отримано відповідь за ACR 70 у семи дітей уже після застосування другої дози [98]. 
Наразі немає досвіду застосування в педіатрії таких нових біологічних ЛЗ, як ритуксимаб (анти-СD20-антитіла) та абатацепт (анти-СD28-антитіла, інгібітор Т-клітинної костимуляції). Відсутні дослідження щодо ефективності раннього використання біологічних ЛЗ і щодо раннього призначення комбінації метотрексату та біологічних агентів у поєднанні з ГКС або без них (див. табл. 6).

Внутрішньовенні імуноглобуліни
При застосуванні внутрішньовенних імуноглобулінів для терапії системного та поліартикулярного ЮІА у двох контрольованих дослідженнях позитивний ефект був відсутнім [31, 83]. Передбачалося, що кращого ефекту на тлі застосування внутрішньовенних імуноглобулінів при системному ЮІА можна досягнути при використанні цих ЛЗ у дебюті хвороби [83, 90], проте результати контрольованих досліджень не підтвердили цієї гіпотези.
Аутологічна трансплантація стовбурових клітин
N. Wulffraat et al. (1999) повідомили про проведення аутологічної трансплантації стовбурових клітин (АТСК) у 34 хворих на рефрактерний до терапії системний і поліартикулярний ЮІА [97]. Середня тривалість катамнестичного спостереження становила 29 міс. Повну ремісію (з відміною всіх ЛЗ) засвідчено у 18 (53%) хворих, відповідь за ACR 30 – у шести (18%), а відсутність ефекту – у семи (21%). П’ятеро дітей (15%) померли після АТСК. Загалом, щодо протоколу проведення АТСК залишаються відкритими багато питань, тому її вважають експериментальним методом терапії ЮІА за умови тяжкого, прогресуючого та резистентного перебігу захворювання.

Глюкокортикостероїди
З огляду на велику кількість побічних ефектів при застосуванні ГКС їх використання повинно бути суворо обґрунтованим. Відсутні дані про те, що ГКС модифікують перебіг хвороби. Тому основними показаннями для призначення ГКС є гарячка, полісерозити, синдром активації макрофагів, що може мати місце у хворих на системний ЮІА. У деяких пацієнтів використовують пульс-терапію ГКС (15-30 мг/кг/добу, не більше 1 г) [46]. Результати ретроспективного дослідження у двох групах, що налічували по 20 хворих на системний артрит, свідчать про однакову ефективність та зменшення побічних ефектів при альтернуючому прийомі високих доз ГКС порівняно зі щоденним використанням ГКС [42]. У контрольованому дослідженні доведено, що використання мініпульсових уведень ГКС протягом першого тижня дає можливість знизити загальну кумулятивну дозу ГКС упродовж наступних 6 міс [70]. Ефективним уважають внутрішньосуглобове введення ГКС (кеналогу, дипроспану). Дані проведених досліджень свідчать, що 70% хворих на олігоартрит після внутрішньосуглобового введення ГКС не мають загострення протягом одного року, а 40% – упродовж наступних двох років [3, 9, 14, 19, 38, 67, 69, 76, 99, 100]. 
Радіологічні та магнітно-резонансні дослідження підтверджують зменшення вираженості запалення у суглобах після внутрішньосуглобових ін’єкцій ГКС без подальшого ушкодження хряща [38]. Ефективність внутрішньосуглобових уведень ГКС суттєво нижча при системному ЮІА [9, 16, 76]. Слід відзначити, що внутрішньосуглобове введення ГКС супроводжується незначною кількістю побічних ефектів (найчастіше – появою періартикулярної підшкірної атрофії). Важливо, що повторні введення ГКС у суглоб не супроводжуються ураженнями хрящової тканини [99, 100]. 

Особливості лікування різних варіантів ЮІА
Оскільки ЮІА означає не одну нозологічну форму, підходи до його терапії залежать від варіанта цієї патології. На сьогодні не існує міжнародно визнаних стандартів (протоколів) терапії ЮІА, тому подаємо алгоритми терапії ЮІА, які ґрунтуються не тільки на світовому досвіді, але й на вітчизняному. Вибір терапії ЮІА залежить від варіанта захворювання, ступеня активності ревматичного процесу, ранніх прогностичних факторів.
Терапія олігоартриту
Близько третини-чверті пацієнтів з олігоартритом відповідають на лікування НПЗЗ (див. табл. 1). У хворих, при лікуванні яких не отримано належного ефекту від застосування НПЗЗ, є ефективним внутрішньосуглобове введення тріамцинолону. Пацієнти, у яких не було досягнуто ремісії після внутрішньосуглобової ін’єкції, а також особи з поширеним олігоартритом або з ураженням дрібних суглобів повинні отримувати терапію, подібну до такої у хворих із поліартритом. 

Терапія РФ-негативного* поліартриту 
При цьому варіанті ЮІА НПЗЗ не здатні контролювати захворювання, тому ЛЗ цієї групи не повинні використовуватись у монотерапії (за умови їх неефективності впродовж 6 тиж). У цьому разі НПЗЗ відіграють лише роль симптоматичних ЛЗ. Серед базових, або так званих повільнодіючих, протиревматичних ПМПЗ перевагу віддають метотрексату в дозі 10 мг/м2 щотижня, а за відсутності ефекту – 15 мг/м2 щотижня підшкірно. Альтернативним може бути застосування сульфасалазину та лефлуноміду. За неефективності цих базових ЛЗ рекомендовано призначення антитуморнекротичних ЛЗ. Можна додатково застосовувати внутрішньосуглобове введення ГКС (в один або кілька суглобів). Системні ГКС краще використовувати як «місток»-терапію.

Терапія РФ-позитивного поліартриту 
Діти з цим варіантом ЮІА мають несприятливий прогноз, тому вибір терапії повинен бути націленим на користь швидкого й агресивного лікування базовими ЛЗ відповідно до алгоритму терапії ревматоїдного артриту в дорослих. Лікування цих дітей включає раннє призначення метотрексату, а також інгібіторів TNF-α у резистентних до нього осіб.

Терапія системного ЮІА
Існує небагато доказових досліджень щодо вибору ефективної терапії системного ЮІА. НПЗЗ та ГКС часто використовують із симптоматичною метою (вплив на гарячку, серозит). Недостатньо даних щодо вибору найоптимальнішого способу терапії ГКС. Однак, за результатами контрольованого дослідження, коли пацієнти в дебюті захворювання отримували внутрішньовенно метилпреднізолон, у подальшому вони потребували меншої загальної дози ГКС порівняно з тими хворими, які розпочинали терапію з пероральних ГКС.
Внутрішньосуглобові введення ГКС, терапія метотрексатом та інгібіторами TNF-α є менш ефективними, ніж у хворих з іншими варіантами ЮІА, з погляду впливу як на системні прояви, так і на артрити. Застосування внутрішньовенних імуноглобулінів у високих дозах є доцільним для впливу на системні прояви та для зниження загальної дози ГКС, але неефективним для терапії артритів. Повідомлення щодо значного клінічного покращання у дітей із системним артритом при використанні інгібіторів IL1 або IL6 вказує на те, що ці цитокіни є основними медіаторами запального процесу, що й лежить в основі патогенезу обговорюваної патології. У низці досліджень обґрунтовано ефективність талідоміду при системному ЮІА й раннього застосування циклофосфаміду, метотрексату та внутрішньовенних пульс-уведень ГКС. Для пацієнтів із тяжким та резистентним ЮІА іноді єдиним вибором є АТСК. Лікування синдрому активації макрофагів уключає проведення пульс-терапії ГКС та призначення циклоспорину А.

Терапія ентезит-артриту
На сьогодні відсутня достатня кількість доказових робіт щодо вибору оптимального методу терапії при цій формі ЮІА. У кількох відкритих дослідженнях доведено ефективність використання сульфасалазину в лікуванні хлопців старше дев’яти років із периферичними артритами. Однак результати іншого невеликого контрольованого дослідження не виявили сприятливого ефекту від застосування сульфасалазину при цьому варіанті ЮІА. Натепер кількість досліджень щодо вивчення ефективності метотрексату при ентезит-артриті є недостатньою. Дані відкритих досліджень терапії ентезит-артриту свідчать про високу ефективність інгібіторів TNF-α.
Терапія псоріатичного артриту
Дослідження щодо ефективності терапії псоріатичного артриту у дітей відсутні.

Таким чином, стрімкий розвиток нових технологій у галузі терапії ревматичних захворювань дає підстави сподіватися на покращання ефективності лікування дітей, хворих на ЮІА. Однак дотепер відсутні дані доказової медицини щодо лікування окремих варіантів ЮІА. Залишається невивченим вплив раннього призначення агресивної базової терапії на перебіг ЮІА. Відсутні результати дослідження ефективності комбінацій базових ЛЗ у хворих на ЮІА.

*РФ – ревматоїдний фактор.

Список літератури знаходиться в редакції

Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип