Разделы: Обзор |

Воспалительная кардиомиопатия: вопросы терминологии и лечения

Д.В. Рябенко, Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины

Начало исследованиям проблемы воспаления сердечной мышцы было положено J.N. Corvisart еще в первой четверти XIX века. Непосредственно термин «миокардит» и его концепция как воспалительного поражения миокарда впервые предложены I.F. Soberheim в 1837 г. В 1900 г. A. Fiedler, опираясь на клинические данные и результаты аутопсии, описал тяжелое идиопатическое поражение миокарда и обосновал концепцию первичного миокардита. В начале XX века была установлена возможность возникновения миокардита в cвязи с инфекционными заболеваниями, в частности с гриппом и другими респираторными инфекциями, и термин «миокардит» приобрел широкое распространение. Однако в 30-е годы XX века появился ряд исследований, в том числе работы Г.Ф. Ланга, в которых указывалось, что при многих сердечных заболеваниях воспаление в миокарде отсутствует, а преобладающими являются дегенеративные изменения. Благодаря этим работам неоправданно популярный диагноз миокардита практически исчезает из широкой клинической практики. До 1950-х годов он использовался только в связи с ревматизмом и дифтерией. Повторное право на существование диагноз миокардита завоевал после опубликования I. Gore и O. Saphir результатов патологоанатомических исследований. Авторы показали, что воспалительные изменения в миокарде присутствуют у 4-9% умерших без какой-либо кардиальной патологии в анамнезе. Наиболее активное изучение воспалительных заболеваний сердца началось в 80-х годах XX века с введением в широкую клиническую практику диагностической трансвенозной биопсии миокарда.
В 1995 г. группой экспертов ВОЗ была предложена классификация кардиомиопатий (КМП), в которой впервые выделена «воспалительная КМП». Последнюю определили как миокардит, ассоциирующийся с кардиальной дисфункцией, и отнесли к специфическим КМП [42]. В свою очередь миокардит был обозначен как воспалительное заболевание миокарда, которое диагностируется с помощью гистологических, иммунологических и иммуногистохимических критериев. В классификации выделялись идиопатическая, аутоиммунная и инфекционная формы воспалительной КМП [42]. Уточнение диагностических критериев воспалительной КМП проведено на конференциях ВОЗ, которые состоялись в г. Марбурге в апреле и октябре 1997 г. (WHF Classification and Consensus Conference on the Histo- and Immunohistopathology of Myocarditis, Marburg, April 28-29, 1997, and on Viral Cardiomyopathy, Marburg, October 3-5, 1997) [27]. Согласно принятым рекомендациям, гистологическим критерием воспалительной КМП являлось наличие в биоптатах не только диффузной или локальной лейкоцитарной (либо лимфоцитарной) инфильтрации, но и гипертрофии, а также различных типов фиброза. Были выделены диффузный и очаговый интерстициальный фиброз, а также заместительный и периваскулярный. Однако, несмотря на, казалось бы, четкие и понятные определения, в классификации ВОЗ (1995) имела место некоторая терминологическая путаница. Одновременно в одном и том же контексте употреблялись термины «воспалительная КМП», «хронический миокардит» и «дилатационная КМП с воспалением». Эта терминологическая неопределенность, к сожалению, существует и до настоящего времени. В последней классификации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, 2006) используются оба термина – «миокардит» и «воспалительная КМП», которые отнесены к разряду приобретенных КМП [30]. В классификации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, 2007) термин «воспалительная КМП» вообще не употребляется, а миокардит включен в группу «негенетических КМП» [19]. В медицинской литературе продолжают использовать оба термина. При этом воспалительную КМП ряд авторов ассоциируют с вирусиндуцированным миокардитом и разницу видят в наличии (при миокардите) или отсутствии (при воспалительной КМП) маркеров вирусной инфекции в биоптатах [23]. В других публикациях используется клинико-патологическая классификация миокардита, предложенная E.B. Lieberman и соавт. В ней на основании Далласских критериев авторы выделили следующие формы миокардита: молниеносный, подострый, хронический активный и хронический персистирующий [17, 28]. Группа немецких авторов считает, что воспалительную КМП следует диагностировать только по результатам иммуногистологических исследований биоптатов миокарда. Они предлагают ставить диагноз «воспалительная КМП» в тех случаях, когда в биоптатах выявляется более семи Т-лимфоцитов в 1 мм2. Наличие в биоптатах миокарда менее семи клеток свидетельствует о дилатационной КМП [40]. С нашей точки зрения, воспалительная КМП объединяет различные по этиологии и патогенезу воспалительные заболевания сердечной мышцы с нарушением ее функции. Диагноз «воспалительная КМП» может устанавливаться по результатам иммуногистологического исследования эндомиокардиальных биоптатов, когда в миокарде обнаруживаются умеренно выраженная клеточная инфильтрация (от 7 до 14 клеток в 1 мм2), гипертрофия кардиомиоцитов и различные формы фиброза. Фактически к воспалительной КМП можно отнести хронический персистирующий и в определенной степени хронический активный миокардит.

Принципы лечения воспалительной кардиомиопатии
В лечении воспалительной КМП должны использоваться как фармацевтические препараты (т.е. медикаментозная терапия), так и немедикаментозные подходы [23, 28].
Немедикаментозное лечение включает ограничение двигательной активности (а в ряде случаев и постельный режим), полноценное питание с уменьшением потребления жидкости и поваренной соли.
В медикаментозной терапии воспалительной КМП можно выделить четыре основных направления:
1) этиологическое;
2) патогенетическое;
3) симптоматическое;
4) метаболическое.

Этиологическое лечение
Лечение воспалительной КМП следует проводить с учетом фазы патологического процесса и выявленных возбудителей или очагов хронической инфекции. Необходимо подчеркнуть, что без этиологической терапии и санации очагов хронической инфекции трудно рассчитывать на выздоровление пациента, так как инфекционные агенты являются не только пусковым механизмом, но и поддерживающим патогенетическим фактором воспалительного процесса.
Причины возникновения миокардита изучены довольно подробно. Установлено, что заболевание вызывается самыми разнообразными вирусами, микробами, риккетсиями, грибками, простейшими. Воспалительное поражение миокарда может быть обусловлено токсическим воздействием, аллергическими реакциями. Однако чаще всего в основе его развития лежит вирусная инфекция. Наибольшей кардиотропностью обладают такие вирусы, как Enterovirus, Adenovirus, Cytomegalovirus, Parvovirus, Herpes simplex, вирус Эпштейна – Барр и др. [13, 23, 25, 44].
В случае выявления вирусов Коксаки A и B, ECHO-вирусов, вирусов полиомиелита специфическое лечение не показано. При обнаружении вирусов гриппа (A и B) применяется римантадин (rimantadinum) или рибавирин (ribavirinum). Последний также может быть эффективен в отношении вирусов парагриппа, Herpes simplex, представителей Adenoviridae 3, 5 и 9 типов, Cytomegalovirus и целого ряда других вирусов. Рибавирин чаще всего назначают по 600-800 мг/сут в 3-4 приема от 5 до 14 дней [3, 4].
Если в основе поражения миокарда лежат вирусы Varicella zoster и Herpes simplex, в лечении таких больных обычно используют ацикловир (aciclovirum) и ганцикловир (ganciclovirum).
Ацикловир вводят внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч. У лиц с иммунодефицитным состоянием дозу препарата можно увеличить до 10 мг/кг каждые 8 ч [3, 4].
Ганцикловир эффективен в отношении вируса Эпштейна – Барр, Cytomegalovirus и Herpes simplex. Однако клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных с цитомегаловирусной инфекцией. Ганцикловир вводят внутривенно по 5-10 мг/кг с интервалом 12 ч. Поддерживающую терапию назначают пациентам с ослабленной иммунной системой в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно.
В случае развития поражения сердца при ВИЧ-инфекции применяют такие специфические препараты, как зидовудин (zidovudinum).
При бактериальных инфекциях назначают антибиотики после определения чувствительности микробного агента к различным препаратам. До определения чувствительности к антибиотикам можно применять ванкомицин (vancomycinum). Препарат рекомендуется назначать в концентрации не выше 5 мг/мл при скорости введения не более 10 мг/мин. Для взрослых с нормальной функцией почек суточная доза обычно составляет 2 г внутривенно в два или четыре введения (по 0,5 г каждые 6 ч или по 1 г каждые 12 ч). При необходимости курс антибактериальной терапии следует повторить с использованием препаратов второго ряда и специфических g-глобулинов [8, 12, 32, 34, 36, 46].
При развитии миокардиального поражения вследствие микоплазменной инфекции (вызываемой Mycoplasma pneumophila и Mycoplasma pneumoniae) в лечении используют эритромицин (erythromycinum) в дозах от 400-600 мг каждые 6 ч до 2-3 г/сут в 4-5 приемов или доксициклин (doxycyclinum) по 100 мг каждые 12 ч [2-4]. Доксициклин также эффективен при воспалительных поражениях сердца, обусловленных Borrelia recurrentis и Borrelia duttonii, Chlamydia psittaci и Chlamydia trachomatis.
В случае болезни Лайма, которая вызывается Borrelia burgdorferi, терапию проводят цефтриаксоном (ceftriaxonum) – полусинтетическим цефалоспориновым антибиотиком III поколения. Препарат назначают внутривенно по 1-2 г 1 раз в сутки. При тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 4 г/сут. Также используют бензилпенициллин (benzylpenicillinum) в дозе 8-21 млн ЕД/сут внутривенно.
Для лечения воспалительных процессов грибковой этиологии (чаще всего при поражении Cryptococcus neoformans) применяют амфотерицин B (amphotericinum B) в суточной дозе 0,25-1,0 мг/кг массы тела внутривенно медленно в течение 6 ч. Также может быть использован флуконазол (fluconazolum) внутривенно инфузионно со скоростью не более 10 мл/мин. При переходе с внутривенного пути введения препарата на пероральный или наоборот изменение суточной дозы не требуется. Суточная доза флуконазола составляет 400 мг.
Если в основе миокардиальной дисфункции лежит токсическое действие лекарственных или наркотических средств либо других агентов (например, алкоголя), обязательна ликвидация причины. В тех случаях, когда причиной являются аллергические реакции (применение медицинских препаратов, укусы насекомых, прививки и т.д.), необходимо устранение аллергена и применение антигистаминных препаратов.

Патогенетическое лечение
При патологическом ремоделировании полостей сердца и развитии симптомов сердечной недостаточности используются алгоритмы терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН). В лечении таких пациентов применяют β-адреноблокаторы (БАБ) (карведилол, бисопролол, метопролол), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (эналаприл, периндоприл, лизиноприл, рамиприл), блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (АТ II) или антагонисты альдостерона (верошпирон) [1, 5-7].
Бета-адреноблокаторы. Терапия БАБ должна быть длительной. Начинать лечение следует с минимальных доз с постепенным их повышением до целевых, рекомендованных по результатам многоцентровых исследований эффектов БАБ при ХСН, или останавливаться на максимально переносимых для пациента.
Пробные дозы обычно составляют:
• для метопролола (metoprololum) – 6,25 мг/сут (двукратный прием);
• для бисопролола (bisoprololum) – 1,25 мг/сут (однократный прием);
• для карведилола (carvedilolum) – 3,125 мг (дважды в сутки).
Целевыми дозами являются: для метопролола – 100 мг/сут, для бисопролола – 10 мг/сут, для карведилола – 50-100 мг/сут (в зависимости от массы тела пациента). В процессе подбора дозы препарата следует проводить контроль уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений, электрокардиографию, измерять массу тела больного. При развитии гипотензии, брадикардии или нарастании симптомов сердечной недостаточности повышение дозы БАБ необходимо прекратить, а в ряде случаев ее следует уменьшить (вплоть до отмены препарата). Дальнейшее повышение дозы проводится только после достижения стабилизации клинического состояния пациента [1, 5].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Все пациенты с кардиомегалией и симптомами ХСН нуждаются в лечении, включающем иАПФ. Терапия иАПФ должна быть длительной, с использованием рекомендованных или максимально переносимых доз.
Лечение иАПФ следует начинать с невысоких доз, желательно после окончания активной диуретической терапии. Пробную дозу препарата лучше назначать в вечернее время для снижения риска развития гипотензивной реакции. При назначении пробной дозы в дневное время обязателен тщательный контроль артериального давления в течение нескольких часов. В случае нормальной переносимости препарата дозу следует постепенно (на протяжении 3-4 нед) увеличивать до целевой или максимально переносимой. В ходе терапии иАПФ необходимо контролировать уровни креатинина и калия в плазме крови в течение 1-го месяца, а также через 3 и 6 мес лечения. Начальные суточные дозы составляют: для эналаприла (enalaprilum) – 2,5 мг, для периндоприла (perindoprilum) – 1-2 мг, для рамиприла (ramiprilum) – 1,25 мг, для лизиноприла (lisinoprilum) – 2,5 мг. Целевой дозой для эналаприла считаются 20 мг/сут, для лизиноприла – 20 мг/сут, для периндоприла – 4-6 мг/сут (с учетом изменений формы выпуска препарата – 5 мг/сут), для рамиприла – 10 мг/сут [1, 5-7].

Симптоматическая терапия
Симптоматическое лечение воспалительной КМП направлено на устранение признаков сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, гипертензии, а также предупреждение тромбоэмболических осложнений.
При наличии отечного синдрома чаще всего используют петлевые диуретики: фуросемид, этакриновую кислоту, торасемид. Терапию диуретическими препаратами следует начинать с невысоких доз: для фуросемида (furosemidum) – 20-40 мг/сут, этакриновой кислоты (acidum etacrynicum,
uregyt) – 50 мг/сут, торасемида (torasemidum) – 5 мг/сут. Дозу препарата увеличивают до тех пор, пока не будет получен достаточный диуретический эффект, который выражается в ежедневном снижении веса пациента на 0,5-1,0 кг. В некоторых случаях для достижения эффекта требуется парентеральное введение препаратов или использование комбинации из нескольких диуретиков.
В тех случаях, когда необходима профилактика тромбоэмболий, назначают прямые (лучше низкомолекулярные гепарины) и непрямые антикоагулянты. При необходимости длительного лечения (наличие тромбов в полостях сердца, нарушения ритма при синдроме ХСН, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе и т.д.) применяют непрямые антикоагулянты: варфарин, синкумар. Подбор дозы препаратов осуществляется под контролем значений международного нормализованного отношения (МНО) (рекомендованные значения – от 2,0 до 3,0) или протромбинового индекса (ПТИ) (рекомендованные значения – от 40 до 60%).
Варфарин (warfarinum) назначают в средней насыщающей дозе до 6-7,5 мг/сут в течение 4-7 дней, что обеспечивает стабильный эффект – достижение целевых показателей ПТИ и МНО. Поддерживающая суточная доза может колебаться от 2,5 до 4,5 мг/сут.
Суточная доза синкумара (аcenocoumarol) назначается однократно и составляет 4-6 мг. Поддерживающая доза – 1-6 мг/сут.
При нарушениях ритма сердца показаны антиаритмические препараты, в первую очередь амиодарон.

Метаболическая терапия
Терапия, направленная на улучшение метаболических процессов в сердечной мышце, обязательна в комплексном лечении воспалительной КМП. В последние годы широко используются такие препараты, как милдронат, триметазидин, фосфокреатинин (неотон) [2, 4].
Милдронат (mildronatum) ингибирует γ-бутиробетаингидроксилазу и способствует восстановлению баланса между доставкой кислорода и его потреблением в клетках. Препарат предупреждает нарушение транспорта аденозинтрифосфата (АТФ) и активирует гликолиз. Милдронат назначается в дозе 250 мг 3 раза в сутки.
Триметазидин (trimetazidinum) нормализует энергетический баланс в клетках при гипоксии, предупреждает снижение внутриклеточного содержания АТФ, поддерживает внутриклеточный гомеостаз, обеспечивает нормальное функционирование ионных каналов мембран и т.д. Назначается в суточной дозе 60-70 мг.
Фосфокреатинин (fosfocreatininum) – средство, улучшающее метаболизм миокарда и мышечной ткани. Препарат тормозит процесс деструкции сарколеммы ишемизированных миоцитов, нормализует энергетический обмен клеток, уменьшает зоны некроза, оказывает антиаритмический эффект. Его вводят внутривенно капельно по 1-2 г 2 раза в сутки на протяжении 10-14 дней [2-4].

Дискутируемые и перспективные направления лечения
Вопреки вполне обоснованным ожиданиям (механизмы развития болезни, экспериментальные данные и клинические наблюдения), убедительных доказательств благоприятного влияния иммунодепрессантов на исход миокардита и воспалительной КМП нет [21, 22]. Имеющиеся данные об эффектах глюкокортикостероидов (ГКС) и цитостатических препаратов малодостоверны. Снижение активности иммунных реакций не всегда оказывает положительный эффект. В ряде случаев снижение иммунного ответа приводит к увеличению сроков персистирования вирусной инфекции и подавлению процессов заживления [10, 25, 26]. Кроме того, уменьшение морфологических признаков воспаления далеко не всегда сопровождается улучшением клинического состояния и прогноза пациентов. В частности, в исследовании American Myocarditis Treatment Trial не было убедительно продемонстрировано преимущество комбинации преднизолона с циклоспорином перед плацебо в ходе лечения миокардита [31, 35]. В последнее время появляются данные о перспективности применения иммунодепрессантов при гигантоклеточном миокардите и поражении миокарда при СПИДе [9, 15].
Сегодня считается, что ГКС и цитостатики следует применять на поздних стадиях заболевания (в аутоиммунную фазу) и только при явной неэффективности мероприятий по лечению ХСН. Показанием к назначению данных препаратов также может быть наличие четких доказательств активности иммуновоспалительного процесса при отсутствии персистирования вирусов.
В последние годы проводятся исследования новых групп препаратов при лечении воспалительной КМП. Их результаты представляются достаточно обнадеживающими и открывают новые перспективы в терапии таких больных.

Антивирусная терапия интерфероном
Результаты экспериментальных исследований и эффект при лечении гепатита С заставляют обратить внимание на использование интерферонов (interferonum) (ИФН).
ИФН-α ингибирует репликацию вирусов в миокарде, оказывает кардиопротекторное действие при вирусных миокардитах, в том числе вызванных вирусом Коксаки В3 [32, 35]. Экспериментально и в ходе лечения гепатита С был показан синергический эффект при одновременном применении ИФН-α и рибавирина [32, 35, 41].
Установлен благоприятный клинический эффект ИФН-α при лечении миокардита энтеровирусной и аденовирусной этиологии и поражении миокарда, обусловленном вирусом гепатита С [24, 35, 43].

Иммуномодулирующая терапия
В эксперименте был продемонстрирован положительный эффект синтетического иммуносупрессора FTY720, выделенного из грибов Isaria sinclairii. Применение данного препарата дает хорошие терапевтические результаты при экспериментальном миокардите, вызванном вирусом энцефаломиокардита у мышей. При этом препарат не влияет на персистирование вируса в миокарде [38].

Ингибирование ядерного фактора NF-kB
Относительно недавно было показано благоприятное действие пимобендана (pimobendan) – представителя группы ингибиторов фосфодиэстеразы – при ХСН [18]. Препарат улучшает прогноз пациентов с ХСН. Этот благоприятный эффект связывали с определенным противовоспалительным действием препарата, в результате которого снижается выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкина(ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) α) и оксида азота. Оказалось, что в основе противовоспалительного действия пимобендана лежит его способность блокировать активность ядерного фактора NF-kB [18, 33].
В экспериментальных исследованиях доказана эффективность нового ингибитора активности фактора NF-kB – SUN-C8079. Лечение данным препаратом приводит к улучшению выживаемости экспериментальных животных с индуцированным вирусным миокардитом. В результате терапии SUN-C8079 отмечалось снижение степени распространенности очагов некроза и клеточной инфильтрации в миокарде, а также продукции ИЛ-1β и ФНО-α. При этом препарат существенно не увеличивал репликацию вируса в миокарде [32].
Доказано, что АТ II может повышать активность воспалительных реакций и хемотаксис иммунокомпетентных клеток. In vitro АТ II повышает экспрессию кардиальными фибробластами ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1. Под влиянием АТ II в кардиомиоцитах увеличивается экспрессия трансформирующего фактора роста β.
АТ II также способен активировать тучные клетки, в результате чего последние начинают выделять различные цитокины, протеазы, гистамин и лейкотриены [16, 23, 35].
По последним данным, наряду с АТ II альдостерон также может повышать экспрессию цитокинов и молекул адгезии. Этот механизм осуществляется через активацию фактора NF-kB [35, 47, 48]. Тем самым открываются новые перспективы в применении препаратов, влияющих на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Иммуноадсорбция
Метод иммуноадсорбции основан на удалении циркулирующих антител. Снижение титров циркулирующих иммуноглобулинов класса G приводит к улучшению функционального состояния пациентов, повышению фракции выброса левого желудочка, уменьшению размеров полостей сердца. Благоприятные изменения гемодинамических параметров отмечены даже при резистентных формах ХСН [11, 14, 29, 39]. Механизмы данного метода окончательно не изучены, однако считается, что он может быть наиболее эффективным у больных с высокой активностью гуморального звена иммунитета и высокими титрами циркулирующих антител [29, 39, 45].

В заключение хочется подчеркнуть, что воспалительная КМП – одна из наиболее сложных и актуальных проблем современной кардиологии. До настоящего времени этот диагноз не является общепризнанным. В разных классификациях и научной медицинской литературе воспалительную КМП либо отождествляют с миокардитом, либо их рассматривают как два различных заболевания. Отсутствует унификация диагностических критериев воспалительной КМП и алгоритмов терапии.
Воспалительная КМП объединяет различные по этиологии и патогенезу воспалительные заболевания сердечной мышцы. Диагноз «воспалительная КМП» правомочен после тщательного обследования больного с использованием эндомиокардиальной биопсии. Лечение воспалительной КМП необходимо проводить с учетом особенностей фазы патологического процесса и выявленных возбудителей. Следует отметить, что без проведения этиологического лечения, санации очагов хронической инфекции и тщательной симптоматической терапии ХСН трудно рассчитывать на выздоровление пациента.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип