скрыть меню

Біомаркери при серцевій недостатності: невирішені питання та майбутні перспективи


страницы: 5-9

О.В. Петюніна, к.м.н., старший науковий співробітник відділу профілактики та лікування невідкладних станів, 
О.Є. Березін, д.м.н., професор, кафедра внутрішніх хвороб № 2 Запорізького державного медичного університету; 
М.П. Копиця, д.м.н., завідувач відділу профілактики та лікування невідкладних станів ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків


Сучасні клінічні рекомендації з діагностики, лікування та профілактики серцевої недостатності (СН) включають вимірювання та подальший аналіз рівнів біомаркерів, переважно натрійуретичних пептидів (НУП), серцевих тропонінів, розчинного супресора туморогенезу-2 (sST2) та галектину-3, як сурогатних діагностичних і прогностичних факторів. Метою цього огляду є узагальнення знань про роль одноразових і серійних визначень серцевих біомаркерів у прогнозуванні пов’язаних із СН клінічних подій. В огляді наводяться дані стосовно того, що серійні вимірювання вмісту біомаркерів можуть бути корисними для оцінювання ризику розвитку СН і прогнозування подій, які безпосередньо пов’язані з СН. Висловлюється припущення, що в майбутньому великі контрольовані клінічні випробування мають бути краще сплановані для розроблення індивідуальної терапії СН.

Поширеність СН як у розвинених країнах, так і в тих, що розвиваються, стабільно зростає протягом останніх двох десятиріч і залежить від демографічних особливостей різних популяцій, які притаманні різним серцево-судинним захворюванням [1]. Однак частка пацієнтів із різними фено­типами СН у розвинених країнах відрізняється залежно від покращення діагностики та виживаності, віку, статі й етіології захворювання [2, 3]. Останнім часом покращилася п’ятирічна виживаність пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ), але цей показник у хворих на СН зі збереженою (СНзбФВ) та помірно зниженою фракцією викиду (СНпзнФВ) майже не змінився [3]. Хоча сучасний підхід до лікування СН за допомогою нейроендокринної модуляції з використанням блокаторів рецепторів до ангіотензину ІІ (БРА) / неприлізину, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), β-адреноблокаторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) сприяє саме підвищенню виживаності та зниженню смертності при СН, він може стати неоптимальним у найближчій перспективі [4-7]. Висока частота призначення цих препаратів у розвинених країнах асоціюється з підвищенням п’ятирічної виживаності при СН залежно від її фенотипу не більш ніж на 39-43% [8]. Несприятливе ремоделювання серця, ендотеліальна дисфункція внаслідок нейрогуморального дисбалансу, мікросудинного запалення, оксидативного стресу, атеросклерозу, метаболічних порушень із подальшою дисфункцією органів-мішеней (серце, судини, легені, нирки, мозок, ­скелетні м’язи) є ключовими елементами патогенезу СН і дотепер не піддаються ретельному контролю за допомогою оптимальних комбінацій лікарських засобів [9, 10]. У цьому контексті біомаркери, які відображають послідовні стадії еволюції СН, можуть бути корисними для визначення короткострокового та віддаленого прогнозу, а також для розроблення персоніфікованої терапії СН [11, 12]. Біомаркерний підхід є економічно ефективним для лікування як стаціонарних, так і амбулаторних пацієнтів із маніфестною СН [13]. Сучасна концепція передбачає розмежування трьох фенотипів хронічної СН з огляду на різні відповіді на терапевтичне втручання, особливо в пацієнтів із коморбідністю [14]. Метою цього огляду є узагальнення даних стосовно необхідності одно- та багаторазового вимірювання рівнів серцевих біомаркерів як сурогатної кінцевої точки для передбачення СН-зумовлених клінічних подій.

Біомаркери при СН

вгору

У нещодавніх клінічних рекомендаціях підтримано необхідність використання біомаркерів для стратифікації ризику, діагностики дисфункції міокарда та запобігання клінічним подіям, пов’язаним із СН [6, 7]. Хоча НУП (мозковий – МНУП, N-кінцевий промозковий – NT-проМНУП, N-кінцевий пропередсердний– NT-проПНУП) широко використовують для прогнозування перебігу СН, у рекомендаціях Американської колегії кардіологів / Американської асоціації серця / Американського товариства СН (ACC/AHA/HFSA, 2017) [7] визначено також декілька серцевих біомаркерів (високо­чутливі серцеві тропоніни, галектин-3 та sST2), які можуть бути використані з метою стратифікації ризику виникнення, прогресування СН і госпіталізації внаслідок декомпенсації. Крім того, роль ростового фактора диференціювання-15 (РФД-15) як ­прогностичного біомаркера при різних фено­типах СН активно обговорюється, хоча він і не увійшов до переліку прогностичних індикаторів, що є рекомендованими при СН [15, 16].

Порівняльну характеристику загальновідомих і нових біомаркерів наведено в таблиці 1. Пікова концентрація більшості з них застосовується для стратифікації ризику та діагностики СН. Однак предиктивний рівень НУП істотно варіював залежно від віку, коморбідності (цукровий діабет 2 типу, абдомінальне ожиріння, фібриляція/тріпотіння передсердь) і медикаментозного лікування [17-19]. Нові біомаркери, такі як прокальцитонін, адреномедулін / N-кінцевий фрагмент адреномедуліну (NT-проАДМ), мікроРНК та менш відомі чоловічий протеїн епідидимісу-4, інсуліноподібний фактор росту, що зв’язує протеїн-7, розчинний CD146, інтерлейкін-6, ендотеліальні клітинні мікровезикули, ендотеліальні та мононуклеарні клітини-попередники, надалі вивчаються й порівнюються у великих клінічних дослідженнях [20].

Біомаркери відрізняються своєю здатністю передбачати події при різних фенотипах СН. Зокрема, НУП і високочутливий тропонін добре передбачають розвиток СНпзнФВ. Водночас НУП – кращі предиктори виникнення та несприятливого перебігу СНзнФВ у порівнянні з СНпзнФВ, але демонструють зіставні результати при СНпзнФВ та СНзбФВ [21].

Таблиця 1. Традиційні та нові біомаркери при СН

Біомаркери

Мета використання

Стратифікація ризику

Діагностика СН

Біомаркер-контрольована терапія

Прогнозування наслідків

МНУП

++

++

+

++

NT-проМНУП

++

++

+

++

NT-проПНУП

+

++

-

+

Високочутливий тропонін Т/І

+

++

-

-

sST2

-

-

-

++

Галектин-3

+

++

-

-

РФД-15

+

++

-

-

Прокальцитонін

-

+

-

++

NT-проАДМ

-

++

-

+

мікроРНК

++

-

-

+

 

Чи мають рівні цих біомаркерів, які вимірюються в пацієнтів із СН, лише прогностичне значення для перебігу захворювання або вони необхідні для біомаркер-контрольованої терапії, наразі не до кінця зрозуміло. Дійсно, рівні циркулюючих біомаркерів, таких як НУП, співвідносяться з масою тіла, функцією нирок і віком. Інший незрозумілий аспект – визначення оптимального вікна для вимірювання біомаркерів: наприклад, рівні НУП при надходженні можуть краще передбачати внутрішньогоспітальну смертність, тоді як при виписці – необхідність повторного звернення та ризик смерті. У дослідженні HOME-HF коливання показників НУП, які були отримані при багаторазовому вимірюванні протягом року з інтервалом у 4 міс після гострої декомпенсованої СН, дорівнювали 30%, що свідчило про високу індивідуальну варіабельність концентрацій НУП протягом періоду лікування [22]. Навпаки, підвищення рівнів НУП більш ніж на 30% від вихідних значень було предиктором повторної госпіталізації внаслідок декомпенсації СН [22]. Крім того, деякі препарати, що застосовуються для лікування пацієнтів із СН, можуть напряму впливати на метаболізм серцевих біомаркерів незалежно від тяжкості СН [23]. Наприклад, у пацієнтів із СН у поєднанні з цукровим діабетом інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT-2) канагліфлозин та емпагліфлозин знижували рівні NT-проМНУП, безпосередньо впливаючи на кліренс креатиніну та модулюючи активність неприлізину. Опосередковано цей ефект реалізовувався через зниження затримки рідини та підвищення добового діурезу, що сприяло покращенню перебігу СН, а саме: зниженню ймовірності загальної смерті та смерті від СН, а також звернення до стаціонару з приводу декомпенсації СН [24, 25]. Загалом досвід серійного визначення НУП демонструє його потенціал як індексу клінічного погіршення для коротко- та довгострокового періоду СН, але інтерпретація рівнів цього біомаркера має бути максимально персоніфікована та враховувати високу варіабельність [26, 27].

Клінічні події, пов’язані з еволюцією СН, і біомаркери

вгору

Існують суперечливі дані стосовно взаємодії між динамічними та звичайними біомаркерами та ­клінічними наслідками в пацієнтів із СН. У таблиці 2 узагальнено дані щодо змін рівнів біомаркерів протягом захворювання та впливу на наслідки залежно від схеми лікування. В еру до β-блокаторів клінічні дослідження показали, що ІАПФ при СНзнФВ та СНзбФВ знижували плазмовий рівень МНУП і NT-проМНУП дозозалежно; вказаний ефект добре співвідносився з покращенням перебігу та клінічного статусу, ФВ лівого шлуночка (ЛШ), підвищенням толерантності до фізичного навантаження та виживаності [28-30]. Проте рівні біомаркерів тяжкості СН, таких як епінефрин, альдостерон та ендотелін, істотно не змінювалися під впливом ІАПФ [30]. У рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) CONSENSUS I (COoperative North Scandinavian ENalapril SUrvival Study) було показано тенденцію до зниження рівнів ПНУП у когорті лікування ІАПФ еналаприлом, але наприкінці дослідження рівні ПНУП недостовірно корелювали з клінічними наслідками / ФВ ЛШ [31, 32]. У РКД Ramipril Trial Study Group виявили, що раміприл здатний знижувати концентрацію МНУП при СНзнФВ та істотно покращувати клінічний статус хворих [33]. Декілька невеликих клінічних випробувань довели, що застосування ІАПФ при гострій декомпенсованій СН сприяє зниженню сироваткових рівнів НУП [34, 35]. Брак достовірних асоціацій між змінами в рівнях НУП, виживаністю та ФВ ЛШ потребує подальших досліджень. Можливо, рівні інших біомаркерів – нейропептидів і нейрогормонів (ангіотензин ІІ, ендотелін-1, альдостерон) – ­­істотно не змінювалися під впливом ІАПФ. У РКД RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study) застосування АМР спіронолактону асоціювалося зі зниженням МНУП, NT-проПНУП, виживаності пацієнтів із СНзнФВ (ФВ ЛШ <25%), підвищенням ангіотензину ІІ та альдостерону, збереженням без змін ендотеліну-1 [36]. Спіронолактон був інкорпорований в ІАПФ-кероване лікування СН: пацієнти в групах прийому спіронолактону та плацебо отримували різні ІАПФ як супутню терапію (каптоприл – 63,4 та 62,1%, еналаприл – 13,5 та 16,5%, лізиноприл – 15,6% та 13,1% відповідно). Слід зазначити, що в цьому дослідженні не було впроваджено стандартної процедури оцінювання НУП, а вимірювання концентрації біомаркера проводилося з використанням різних методів (радіоімунологічного, імунолюмінометричного, ферментативного чи люмінесцентного) [37]. Загалом у ранніх дослідженнях було встановлено негативну кореляцію між рівнями НУП і показниками виживаності при СН [38, 39]. Надалі в РКД TOPCAT спіронолактон не продемонстрував здатності суттєво знижувати смертність від серцево-судинних причин, частоту зупинки серця чи звернення до стаціонару з приводу СНзбФВ, тоді як рівні МНУП/NT-проМНУП достовірно знижувалися [40]. У РКД EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) в пацієнтів із СНзнФВ із підвищеними рівнями ендотеліну-1 відзначали збільшений ризик СН-зумовленої смерті та звернення до стаціонару незалежно від змін рівнів МНУП протягом лікування еплереноном [41]. Отже, використання різних медикаментозних підходів до лікування СН не супроводжувалося односпрямованою тенденцією щодо поліпшення прогнозу, клінічного стану та зниження рівнів НУП.

Таблиця 2. Співвідношення між рівнями біомаркерів сироватки крові та клінічними наслідками СН у великих клінічних дослідженнях

Назва препарату

Клас препарату

Акронім РКД

Популяція пацієнтів

Зміни вмісту біомаркерів

Клінічні наслідки

Посилання

Імідаприл

ІАПФ

СНзнФВ

↓ МНУП/NT-проМНУП

↑ клінічного статусу, фізичної витривалості

28

Еналаприл

ІАПФ

СНзнФВ/СНзбФВ

↓ МНУП/NT-проМНУП

↑ клінічного статусу, ФВ ЛШ, фізичної витривалості та виживаності

29, 30

Еналаприл

ІАПФ

CONSENSUS I

СНзнФВ

↓ ПНУП

Не встановлено залежності між поліпшенням систолічної функції та змінами рівнів біомаркерів

31, 32

Раміприл

ІАПФ

Ramipril Trial Study Group

СНзнФВ/СНзбФВ

↓ МНУП

↑ клінічного статусу, ↓ ризику госпіталізації

33

Спіронолактон

АМР

RALES

СНзнФВ

↓ NT-проПНУП, ↓ МНУП, ↑ A-II, ↑ альдостерону

↑ клінічного статусу, ↑ виживаності

36

Спіронолактон

АМР

TOPCAT

СНзнФВ/СНзбФВ

~ МНУП/NT-проМНУП

↓ ризику загальної смерті, ↓↓ ризику смерті від СН, ↓↓ ризику госпіталізації

40

Еплеренон

АМР

EPHESUS

СНзнФВ

↓ МНУП, ↓ ендотеліну-1

Ендотелін-1 передбачував ↓↓ ризику смерті від СН і госпіталізації незалежно від динаміки НУП

41

Карведилол

β-AБ

COPERNICUS

СНзнФВ

↓ та ↑ НУП

Не встановлено залежності між рівнем NT-проМНУП і поліпшенням клінічного статусу / наслідків

41

Карведилол

β-AБ

Australia – New Zealand HF trial

СНзнФВ

↓ МНУП, ↓ NT-проАДМ

↓↓ ризику смерті від усіх причин та СН-зумовленої смерті, ↓↓ ризику госпіталізації та раптової смерті

42

Метопролол

β-AБ

MERIT-HF

СНзнФВ

↓ МНУП дозозалежно

↓↓ ризику госпіталізації, ↓ симптомів, ↑ якості життя

46

Бісопролол

β-AБ

CIBIS II

СНзнФВ

~ МНУП/NT-проМНУП

Поліпшення клінічних наслідків

47

Валсартан

БРА

Val-HeFT

СНзнФВ

↓↓ МНУП/NT-проМНУП, ↓ вч-СРП, ↓ ендотеліну

↓↓ ризику загальної смерті та смерті від СН, ↓↓ ризику госпіталізації внаслідок СН

51-53

Сакубітрил/валсартан

БРАН

PARADIGM-HF

СНзнФВ

↑↑↑ ПНУП/МНУП, ↓↓ NT-проМНУП, ↓ вч-CРП, ↓ вч-TnT, ↓ sST2, ~ РФД-15

↓ ризику загальної смерті, ↓↓ комбінованої кінцевої точки «кардіоваскулярна смерть і госпіталізації з приводу СН», ↓↓ ризику смерті внаслідок СН

55-57

Примітки: ↑ – м’яке підвищення; ↑↑ – помірне підвищення; ↑↑↑ – значне підвищення; ↓ – м’яке зниження; ↓↓ – помірне зниження; ↓↓↓ – значне зниження, ~ – без змін. A-II – ангіотензин II; АБ – адреноблокатор; вчСРП – високочутливий С-реактивний протеїн; БРАН – блокатор рецепторів до ангіотензину ІІ / неприлізину; вч-TnT – високочутливий тропонін Т.

 

Ера β-блокаторів у лікуванні СН розпочалася з таких РКД, як COPERNICUS, IMPACT-HF, MERIT-HF, CIBIS II, COMET, у яких цілковито доведено користь від прийому цих препаратів при СНзнФВ. На жаль, дослідження COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) [42] та Australia – New Zealand Heart Failure Trial [43] показали, що карведилол ефективно знижував смертність від усіх причин та СН-зумовлену смертність і частоту звернень до стаціонару незалежно від подальшої динаміки МНУП/NT-про-МНУП. Фактично клінічні наслідки пацієнтів із СНзнФВ через тривалий час могли покращуватися, навіть якщо рівні НУП підвищувалися. Хоча рівні МНУП/NT-проМНУП залишалися незалежними предикторами смертності від усіх причин та СН-зумовленої госпіталізації, карведилол покращував виживаність у цій категорії пацієнтів незалежно від рівнів біомаркерів [44]. Лікування метопрололом у разі СНзнФВ асоціювалося з різким підвищенням плазмового вмісту НУП, ­зокрема NT-проМНУП [45], що було особливо характерно для пацієнтів із СН III-IV функціонального класу за NYHA [46]. Цікаво, що метопролол істотно не впливав на виживаність пацієнтів із СН залежно від низько- та високодозового лікування, тоді як сироваткові рівні МНУП змінювалися дозозалежно [47]. Бісопролол у РКД CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) достовірно не впливав на рівні МНУП, але покращував виживаність і клінічний статус пацієнтів із СНзнФВ [48]. Результати багатоцентрового РКД STARS-BNP свідчать, що призначення комбінації ІАПФ та β-блокатора сприяє зниженню рівнів МНУП у пацієнтів із СНзнФВ, але цей ефект є дозозалежним: середні дози обох препаратів були достовірно вищими в пацієнтів із кращим МНУП-контролем. Середнє підвищення дози петльового діуретика фуросеміду було аналогічним у групах із кращим і поганим контролем МНУП [49]. Кращий контроль МНУП відзначено в пацієнтів із найменшим ризиком СН-зумовленої смерті та звернення до стаціонару з приводу СН [50]. Загалом пацієнти з тяжкою СНзнФВ та рівнями МНУП більш ніж 1000 пг/мл мали значно нижчий ризик гострої декомпенсації СН після початку терапії чи збільшення дози β-блокатора [50].

Результати РКД Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), у ході якого серійно визначали концентрації МНУП та NT-проМНУП з інтервалом у 4 міс у пацієнтів із СНзнФВ [51], ілюструють перевагу цієї стратегії для стратифікації ризику в пацієнтів із хронічною та стабільною СН при використанні значень NT-проМНУП. Однак у невеликої частки пацієнтів із СН рівні МНУП/NT-проМНУП залишалися підвищеними, незважаючи на лікування валсартаном, β-блокатором, спіронолактоном, петльовими діуретиками та зрідка дигоксином [52, 53]. Учені дійшли висновку, що тенденція до підвищення плазмового вмісту НУП є незалежним предиктором загальної та кардіоваскулярної смерті, а також смерті від СН і госпіталізації внаслідок прогресування СН [53]. Встановлено, що пацієнти, в яких не відзначали клінічного покращення на тлі терапії БРА валсартаном, не тільки мали високий (понад 1000 нг/мл) рівень NT-проМНУП, а й значно підвищений рівень ендотеліну-1 і високочутливого С-реактивного протеїну [52, 54]. При цьому елевація плазмового вмісту цих біомаркерів добре передбачала потребу в повторній госпіталізації у хворих із цільовим рівнем NT-проМНУП (менш ніж 1000 нг/мл) [54].

У РКД I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Trial) за участю 3480 пацієнтів із СНзбФВ проводили серійне вимірювання плазмового вмісту NT-проМНУП протягом лікування [55]. Результати дослідження свідчать, що позитивний клінічний ефект від призначення ірбесартану, а також істотне зниження показників загальної та кардіоваскулярної смерті, раптової смерті та госпіталізації внаслідок прогресування СН асоціювалися з підвищенням ініціальної концентрації НУП. Фактично ірбесартан поліпшував виживаність хворих лише тоді, коли при його призначенні концентрації НУП були значно підвищеними. При плануванні РКД такий результат не передбачався.

У РКД PARADIGM-HF вивчали ефективність і безпечність комбінованого препарату сакубітрил/валсартан (БРА / інгібітор неприлізину), додавання якого до загальноприйнятої терапії сприяло 4-­разовому підвищенню МНУП і ПНУП, що зумовлено метаболізмом неприлізину на тлі помірного зниженням NT-проМНУП [56]. Як наслідок, рівні високочутливих кардіального тропоніну, С-реактивного протеїну та sST2, які не були безпосередньо пов’язані з активністю неприлізину, також знижувалися. Такі зміни супроводжувалися меншою смертністю від усіх причин і СН-­зумовлено ­смертністю чи госпіталізацією з приводу загострення СН у пацієнтів зі зниженням рівня NT-проМНУП менш ніж 1000 пг/мл у порівнянні з тими, в яких ­рівень біомаркера залишався незмінним [57]. Також у цьому РКД оцінювалася динаміка РФД-15: його ініціальний рівень асоціювався з більшим ризиком смерті, комбінованою кінцевою точкою «­серцево-судинна смерть або госпіталізація з приводу загострення СН або смерті від СН». Сакубітрил/валсартан не впливав на рівень цього біомаркера [58]. Оскільки послідовні зміни в концентраціях галектину-3 не асоціювалися з розвитком СН, залишається нез’ясованим, чи можна його використовувати для біомаркер-конт­рольованої терапії СН [59].

Висновки

вгору

Отже, серцеві біомаркери, такі як НУП, NT-проАДМ та sST2, потенційно асоціюються з клінічними наслідками СН, переважно в пацієнтів із СНзнФВ. Хоча кілька досліджень [60-63] та останніх метааналізів [64, 65] стосовно біомаркер-керованої терапії продемонстрували суперечливі дані, НУП та sST2 мають бути реінкорпоровані в нові дослідження для того, щоб краще пояснити значення їх змін для лікування та прогнозу. Фактично є потреба в порівнянні традиційних і нових біомаркерів у майбутніх клінічних дослідженнях стосовно передбачення клінічних наслідків СН та оптимізації лікувальних програм для покращення прогнозу. Можливо, в цьому може допомогти їх комбіноване визначення.

Серцеві біомаркери, особливо NT-проМНУП та sST2, є сурогатними для цілого переліку клінічних досліджень, які підтверджують провідну роль багатомаркерної стратегії в передбаченні СН-зумовлених наслідків. Припускається, що терапія із серійним визначенням біомаркерів (біомаркер-керована терапія) може бути необхідною для оцінювання композитного ризику та передбачення СН-зумовлених наслідків, які потребують терапевтичної корекції. У майбутніх великих контрольованих клінічних дослідженнях планується індивідуалізація терапевтичної тактики при СН.

Список літератури знаходиться в редакції.

Поделиться с друзьями:

Партнеры