Рослинно-медикаментозні взаємодії в клінічній практиці

страницы: 5-12

Б.Б. Бодревич1, к.мед.н., доцент кафедри терапії № 1 та медичної діагностики ФПДО, В.І. Вдовиченко1, д.мед.н., професор кафедри терапії № 1 та медичної діагностики ФПДО, М.Т. Панасюк1, к.мед.н., доцент кафедри внутрішньої медицини № 1, Р.-І.В. Панасюк1, студентка, Т.В. Острогляд2, ліцеїст, 1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, 2Київський медичний ліцей при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця

З давніх-давен рослини були джерелом харчових продуктів та ліків. Тривале застосування величезної кількості хімічних речовин рослинного походження глибоко вплинуло на еволюцію та соціальний розвиток людини, а також зумовило її здатність до метаболізму сучасних ліків. Це пояснюється тим, що людський організм філогенетично успадкував велику кількість ферментів, які метаболізують ксенобіотики (ФМК), і транспортерів (білків-переносників), необхідних для детоксикації хімічних речовин харчового і рослинного походження. Значна кількість сучасних лікарських засобів – це похідні речовин рослинного походження і в фармакологічному сенсі є тотожними хімічним сполукам, а ФМК та транспортери – це важливі чинники, що визначають їх абсорбцію, метаболізм, розподіл і виведення з організму. Різноманітні екзогенні фактори (наприклад, дієта, лікарські препарати, ксенобіотики, навколишнє середовище тощо) модулюють активність ФМК та транспортерів. Ці чинники, своєю чергою, можуть впливати на ефективність і безпечність препаратів, які застосовуються одночасно [1, 7].

Більшість фахівців знайомі з концепцією медикаментозних взаємодій і їхніх негативних наслідків. Водночас багато речовин у складі рослинних продуктів можуть взаємодіяти з широко вживаними медикаментами, це явище виокремлюють як медикаментозно-харчову взаємодію. Перше повідомлення про взаємодію ліків та рослин опубліковано в 1991 році [6]. Упродовж останнього десятиліття кілька клінічно вагомих медикаментозно-харчових взаємодій набули загального визнання, що сприяло проведенню досліджень, метою яких було з’ясування їхньої причини та особливостей метаболізму [1, 2].

Виділяють два типи медикаментозно-харчових взаємодій: фармакодинамічну та фармакокінетичну.

До фармакодинамічної належить взаємодія рослинних і традиційних лікарських засобів, які підсилюють або нівелюють ефекти один одного в результаті аналогічної або розрізненої фармакологічної активності відповідно. Так, застосування харчової добавки для схуднення, яка містить рослинну сировину хвойника китайського (Ephedra sinica), може звести нанівець ефект багатьох антигіпертензивних засобів через симпатоміметичні ефекти алкалоїду ефедрину.

Фармакокінетичні взаємодії ґрунтуються на здатності рослинних та звичайних препаратів модулювати активність ФМК та транспортерів ліків.

При споживанні рослинних продуктів харчування або рослинних компонентів харчових добавок значна кількість вторинних рослинних метаболітів здатна модулювати (пригнічувати або індукувати) активність ФМК і транспортерів [27].

Вторинні рослинні метаболіти – це велика кількість різних за структурою груп органічних сполук, таких як поліфеноли, алкалоїди, небілкові амінокислоти, полікетиди, терпени, стероїди і тритерпенові сапоніни, ціаногенні глікозиди, глюкозинолати, флавоноїди, фенілпропаноїди тощо. Центральну роль у біосинтезі й акумуляції вторинних рослинних метаболітів відіграють рослинні ферменти та мембранні транспортери, зокрема й такі, що притаманні і ссавцям: ферменти Р450 (CYP), уридин-5-дифосфат-глікозилтрансфераза (UGT), глутатіон-S-трансфераза, сульфотрансфераза, АТФ-зв’язуючий касетний транспортер. Група ферментів цитохрому Р450 (гемвмісні металоферменти) каталізує важливі реакції біологічного окислення як у прокаріотів, так і в еукаріотів [29].

Молекулярні механізми взаємодій речовин рослинного походження й медикаментів спричинюють різні клінічні ефекти, які іноді важко диференціювати. Фактором, що впливає на клінічно значущу взаємодію рослин і медикаментів, є співвідношення кількості та активності кишкових CYP3A/ABC-транспортерів. Інші фактори пов’язані із забрудненням рослин токсинами або фальсифікацією рослинних препаратів. CYP3A4 каталізує біотрансформацію ліків більшою мірою, ніж будь-які інші ізоформи CYP, експресується на високому рівні в печінці та тонкому кишечнику і є основним чинником, що визначає біологічну доступність ліків. Так звані транспортери АВС локалізуються на апікальній поверхні ентероцитів кишечника і разом із CYP3A4 регулюють всмоктування препаратів. Показники кількості й активності кишкових CYP3A та рівень експресії АВСВ1 можуть значно відрізнятися (до 8-10 разів) в окремих осіб. Така велика міжіндивідуальна варіабельність може глибоко впливати на профілі фармакокінетики лікарських засобів і взаємодію ліків та рослинних препаратів. Крім цього, є численні приклади залежності лікарсько-рослинних взаємодій від генотипу людини [40].

Ехінацея пурпурова (Echinacea purpurea) з родини складноцвітних є багаторічною рослиною, коріння й надземні частини якої традиційно застосовувалися в медицині як імуностимулятори, а також для профілактики застудних захворювань. Через популярність ехінацеї як імунного стимулятора вона входить до десятки найбільш вживаних рослин у США впродовж багатьох років. Хоча результати досліджень на лабораторних тваринах підтверджують імуномодулювальний ефект ехінацеї, результати клінічних досліджень залишаються сумнівними [34]. Ехінацея пурпурова і ще один вид – ехінацея вузькоколиста (E. angustifolia) містять поліацетилени та алкалоїд алкамід як основну ліпофільну складову. Як вторинні рослинні метаболіти поліацетилени й алкаміди є природними пестицидами, що, потрапляючи в організм людини у відносно великих кількостях, можуть бути токсичними. Проте у низьких концентраціях алкаміди, очевидно, мають сприятливий вплив [10]. Дослідження всмоктування та фармакокінетики вказують, що алкаміди, всмоктуючись у слизовій оболонці кишечника, потрапляють у системний кровоплин незміненими. У недавньому огляді значної кількості досліджень продемонстровано, що ступінь гальмування алкамідами CYP3A4 коливається від легкого до помірного. Цей висновок підкріплюється результатами недавнього дослідження на тваринах, у яких стандартизовані екстракти ехінацеї пурпурової зменшували активність CYP3A4 на 40%. Також продемонстровано м’який гальмівний ефект на АВСВ1-опосередкований транспорт [28]. J.C. Gorski et al. дійшли висновку, що 8-денне вживання ехінацеї пурпурової вибірково модулює активність CYP3A в кишечнику (гальмування) і в печінці (індукція) у здорових добровольців. Висновки авторів свідчать про, здавалося б, протилежні ефекти впливу ехінацеї на кишковий та печінковий CYP3A. Отже, будь-яка рослинно-медикаментозна взаємодія може залежати від активності печінкових та кишкових ізоферментів. У цьому випадку, однак, ефект ехінацеї блякне порівняно з ефектом відомого інгібітора CYP3A – кларитроміцину та індуктора – рифампіцину. Так, на відміну від ехінацеї, рифампіцин збільшує експресію CYP3A4 у 3,8 рази [15].

На підставі зібраних доказів нині слід вважати, що харчові добавки на основі стандартизованих екстрактів ехінацеї у рекомендованих дозах не можуть різко модулювати CYP-, АВС-ізоформи людини в природних умовах. Тому вживання ехінацеї супроводжується мінімальним ризиком взаємодії з більшістю звичайних ліків [36].

Часник (Allium sativum) був і залишається важливою складовою раціону людини впродовж тисяч років. Часник і цибуля є багатими джерелами сірковмісних сполук, які здебільшого нестійкі і зумовлюють характерний смак і аромат цих рослин. Свіжий часник не має різкого запаху, але він посилюється внаслідок утворення алкалоїду аліцину під час механічного пошкодження клітин (різання, подрібнення тощо). Часник має репутацію рослини, яка захищає від серцево-судинних захворювань, раку, мікробних інфекцій. Через можливий антигіперхолестеринемічний ефект добавок часнику він є найбільш вживаною рослинною харчовою добавкою у США. Проте його ефективність залишається під питанням через суперечливі результати численних клінічних досліджень [14]. Це, ймовірно, зумовлено типом застосовуваного продукту, його якістю і вмістом складових, відповідальних за ліпідознижувальний ефект часнику. Найбільш комерційно поширеними є три основні категорії часникових добавок, кожна зі своїм унікальним складом біоактивних компонентів, – часникова олія, зневоднений порошок часнику і екстракт часнику. У цих продуктах багато сполук сірки, стероїдних сапонінів. Найбільше значення має жиророзчинна сполука аліцин, який зумовлює гіполіпідемічний ефект часнику, проте він не стійкий у шлунково-кишковому тракті і рідко міститься у комерційних продуктах. Результати досліджень показують, що часникова олія і окремі алкілсульфіди гальмують мишачий і людський CYP2Е1. Здатність часнику пригнічувати людські CYP-ізоформи залежить від типу продукту і його складу. Під час оцінки аліцину свіжого часнику, часникової олії і порошку або не знайдено жодного ефекту, або виявлено помірне гальмування (< 50%) ізоформ людського CYP. Проте ліофілізована часникова добавка значно пригнічувала CYP3A4 in vitro (> 95%). Великі дози сполук аліцину (150 мг на добу) уповільнювали метаболізм омепразолу через пригнічення активності CYP2С19.

У сукупності накопичені результати свідчать, що вживання більшості часникових добавок супроводжує лише незначний ризик виникнення клінічно значущих взаємодій із медикаментами. Натомість тривале споживання часнику помірно індукує зменшення концентрації транспортеру АВС1 людини. Таким чином, тривала дія концентрованих екстрактів часнику може знизити ефективність препаратів, які залежать від АВСВ1 [41].

Гінкго білоба. Дерево гінкго (родина Gink­go­aceae) існувало ще в ранньому юрському періоді 150 млн років тому. Окремий вид (Ginkgo biloba L.), який уник вимирання, сьогодні культивується в Азії, Європі, Північній Америці, Новій Зеландії та Аргентині. Гінкго – це популярне декоративне дерево, яке вирізняється своїм незвичним листям, що нагадує віяло і восени забарвлюється у яскраво-жовтий колір. В Азії здавна дерево вважається священним завдяки його терапевтичній цінності. Сьогодні лікарські форми, що містять екстракти листя G. biloba, використовують у всьому світі для лікування недостатності кровообігу, порушення пам’яті, когнітивних розладів, хвороби Альцгеймера, депресії, запаморочення, шуму у вухах і переміжної кульгавості [8]. Завдяки своїй популярності гінкго є найбільш вивченою рослиною в світі. На сьогодні в медичній літературі опубліковано понад 2500 статей, присвячених G. biloba. Результати клінічних випробувань ефективності G. biloba численні й суперечливі. Більшість їх стосується речовини EGb 761 виробництва німецької фірми Schwabe. EGb 761 – це стандартизований концентрований екстракт, до складу якого входять 24% флавоноїдних глікозидів (кверцетин, кемпферол, ізорамнетин), 6% терпенових лактонів (3,1% гінкголідів A, B, C, J і 2% білобалідів), 5-10% органічних кислот та інших складових [30]. Терпенові лактони – це унікальні речовини, які містять гінкголіди – групу дитерпенових трилактонів і білобаліди. Найбільш поширеними флавоноїдами G. biloba є похідні глікозидів, кверцетин, кемпферол та ізорамнетин. Інші вторинні рослинні метаболіти – складові G. biloba (гінкгетин, аментофлавон, гінкголеві кислоти, гінкготоксин тощо) – можуть мати алергічні, імунотоксичні та інші небажані властивості, тому, як правило, видаляються в процесі обробки.

Розбіжності результатів клінічних досліджень щодо ефективності G. biloba відображають значну мінливість складових рослинної сировини та біофармацевтичних властивостей лікарських форм екстракту гінкго (наприклад, часу розпаду, розчинності, біодоступності). Ці ж розбіжності можуть бути причиною плутанини щодо потенціалу взаємодій складових лікарської рослини G. biloba з медикаментами. Залежно від використаної експериментальної моделі можуть спостерігатися різні інтерпретації таких взаємодій. У багатьох експериментальних системах in vitro було виявлено, що екстракти гінкго, а також окремі терпенові лактони і флавоноїдні глікозиди пригнічують різні ферменти, що метаболізують ксенобіотики і транспортери. Аглікони кверцетину, кемпферол та ізорамнетин мають найбільш виражений гальмівний потенціал, тоді як гінкголіди і білобалід – найменший, а в багатьох випадках він відсутній. На противагу цьому, екстракти гінкго та окремі терпенові лактони здатні індукувати експресію кількох CYP-, UGT- і АВС-ізоформ у щурів, у гепатоцитах людини, а також людських епітеліальних клітинах молочних залоз [12, 24].

Було відкрито феномен специфічності гінкголідів і флавоноїдів гінкго у формі лігандів до кількох рецепторів ксенобіотиків господаря в умовах тривалого застосування великих доз екстрактів рослини у щурів. Ці речовини викликали не тільки індукцію багатьох ферментів, але й зниження ефективності кількох медикаментів: нікардипіну, толбутаміду, фенобарбіталу, пропранололу, циклоспорину й теофіліну. Окрім того, вживання G. biloba посилює гепатотоксичність парацетамолу шляхом індукції CYP3А [30].

Результати лабораторних та проведених на тваринах досліджень свідчать про властивість G. biloba індукувати CYP-ферменти комплексу Р450 та транспортери господаря. На підставі цього дослідники попереджають про істотну взаємодію між ліками та препаратами G. biloba. Проте результати клінічних випробувань не були надто переконливими. На сьогодні опубліковано дані 29 проспективних клінічних випробувань, присвячених оцінці впливу G. biloba на фармакокінетику різних лікарських засобів. Було оцінено 29 різних препаратів, метаболізм яких опосередковується різними ізоформами CYP або транспортерами. У 23 дослідженнях не спостерігалося значного впливу G. biloba на метаболізм медикаментів, у 5 спостерігався помірний гальмівний ефект і у 3 продемонстровано докази індукції CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19. Таким чином, лікарські форми стандартизованих екстрактів G. biloba в дозах 240 мг на добу або менших не мають клінічно значущих взаємодій із медикаментами. Проте якщо добові дози перевищують 240 мг на добу, перспективи взаємодії можуть збільшуватися. Таким чином, ризик взаємодії при дозах 240 мг на добу або менших низький [39].

Женьшень. Із п’яти основних видів Раnax (родина аралієвих) найбільш поширені й вивчені азіатський женьшень (Раnax ginseng C.A. Meyer) і американський женьшень (Раnax quinquefolius L.). Корінь женьшеню має 2000-річну історію використання в традиційній китайській медицині як адаптоген і загальнозміцнювальний засіб. Нині він є одним із найпопулярніших фітопрепаратів у світі й використовується для підвищення лібідо і сексуальної продуктивності, профілактики раку, зниження рівня цукру в крові та кров’яного тиску, боротьби із втомою, а також для підвищення імунітету [19]. За можливим винятком м’якого гіпоглікемічного ефекту, ефективність женьшеню залишається під питанням, оскільки численні клінічні випробування свідчать про недостовірні результати. Неоднозначність результатів цих досліджень пов’язують із різними концентраціями женьшеньозиду в продуктах, які оцінювали. Женьшеньозиди, які належать до групи тритерпенових глікозидів (стероїдні сапоніни), є унікальними для видів роду Раnax і характеризуються значною структурною варіативністю. Вони відрізняються один від одного за типом, кількістю і місцем приєднання вуглеводних залишків. Такі відмінності зумовлюють різну ефективність видів цієї рослини. Екстракти кореню женьшеню стандартизують для досягнення певного відсотку (приблизно 4%) і співвідношення женьшеньозидів. В організмі людини вони частково гідролізуються шляхом деглікування спочатку у шлунку, а згодом у товстій кишці шляхом ферментативної активності глюкозидази мікрофлори кишки. Саме ці метаболіти, які потрапляють у системний кровообіг, мають фармакологічну активність [23].

В аспекті взаємодії лікарських засобів клінічні й доклінічні докази ефективності екстрактів женьшеню та їхнього впливу на ферменти, зокрема трансферази, виглядають особливо суперечливими. Ця плутанина випливає з мінливості типу женьшеньозидів і їхнього вмісту, ступеня преабсорбтивного деглікозування, зниженої проникності мембран, міжособистісної відмінності кишкової мікрофлори. Концентрації женьшеньозидів, які можуть гальмувати більшість CYP і транспортерів in vitro, не тільки високі (> 50 μМ), але, ймовірно, не можуть бути реалізовані за умови нормального дозування препаратів женьшеню [22]. Проте було показано, що продукти гідролізу женьшеньозидів конкурентно гальмують різні CYP і транспортери, часто в концентраціях значно нижчих, ніж 20 μМ. Опубліковано два повідом­лення про вплив женьшеню на зниження активності антикоагулянту варфарину. Так, проспективне клінічне дослідження X. Jiang et al. показало, що міжнародне нормалізоване відношення та пікові рівні варфарину у плазмі були статистично достовірно знижені у здорових добровольців [21]. Наступні клінічні випробування, проте, не підтвердили впливу женьшеню на фармакокінетику варфарину. Таким чином, слід брати до уваги, що екстракти женьшеню можуть дещо знижувати активність CYP2С9 людини, але без досягнення суттєвого клінічного значення. Отже, ризик взаємодії низький.

Значний інтерес представляють рослини, які містять хімічні речовини із метилендіоксифеніловою функціональною групою (МДФ). Відомо, що популярні добавки на основі таких рослин, як гідрастіс канадський (жовтокорінь), кава-кава (перець п’янкий), чорний перець і лимонник, містять значну кількість речовин із МДФ. У цих видів сполуки, що містять МДФ, часто мають функцію інсектицидів, але при вживанні людиною можуть гальмувати ферменти групи CYP. Цей тип блокування випливає з CYP-залежного окиснення метилендіоксикарбонів до карбенів, які згодом взаємодіють із CYP заліза гему, зв’язуються з ним, утворюючи проміжний метаболічний комплекс. Саме його формування інактивує CYP-ізоформи, що зумовлює значні ризики взаємодії з ліками.

Жовтокорінь, гідрастіс канадський (Hydrastіs canadensis L.) – багаторічна трава, поширена у східній частині Північної Америки. Застосовується, часто в поєднанні з ехінацеєю, як протимікробний засіб для запобігання застуді та інфекції верхніх дихальних шляхів. Ця рослина є однією з найпопулярніших у США. Лікувальні властивості гідрастісу зумовлені алкалоїдами берберином і гідрастином, які містять МДФ і пригнічують різні форми CYP in vitro [9]. J.W. Budzinski et al. уперше відзначили, що комерційні екстракти гідрастісу канадського є потужними інгібіторами CYP3А4. Подальші дослідження цих авторів встановили, що гідрастіс знижує CYP3А-опосередковане перетворення тестостерону в його метаболіт на 88% [13]. B.J. Gurley et al. показали, що 14-денне застосування гідрастісу значно пригнічує CYP2D6 та CYP3А4 у здорових добровольців [17]. Таким чином, алкалоїди гідрастісу значно гальмують два найбільш важливих ферменти людини, які метаболізують медикаменти, – CYP2D6 та CYP3А4, тому потен­ціал рослинно-медикаментозної взаємодії вважається значним.

Кава-кава, перець п’янкий (Piper methysticum) – здавна використовується мешканцями південної частини островів Тихого океану для приготування напою, який викликає психотропні, анксіолітичні та гіпнотичні ефекти. З 1990-х років комерційні екстракти трави у формі таблеток, капсул, харчових добавок застосовуються для полегшення стресу, тривоги, безсоння. Унаслідок повідом­лень про гепатотоксичність перцю п’янкого ці продукти були заборонені в Австралії, Канаді та деяких європейських країнах, а Управління з контролю за продуктами харчування й лікарськими засобами США (FDA) опублікувало попередження про їхню гепатотоксичну побічну дію [37]. Кава-індукована токсичність пояснюється впливом на метаболізм та/або транспортування медикаментів. Більшість дослідників вказують на здатність кава-кава гальмувати різні форми CYP і АВСВ1 [11], тоді як інші результати свідчать, що кава-кава може активувати CYP і АВСВ1 [26]. Одними з найбільш активних алкалоїдів кава-кава є метистицин і дигідрометистицин, які містять МДФ і гальмують CYP in vitro. Крім того, вони мають хороші профілі розчинення у кишковій рідині при значеннях рН вище 4, що забезпечує концентрацію понад 10 μМ. У результаті можна було б очікувати, що кава-кава значно модулює активність ферментів і транспортерів людини в природних умовах. На сьогодні тільки в 5 проспективних клінічних дослідженнях спробували оцінити потенціал медикаментозної взаємодії цієї рослини, але їх результати були неоднозначними. S. Russman et al. встановили, що у людей, які протягом тривалого часу вживають традиційні кава-напої (7-27 г кавалактонів на тиждень), значно знижується активність CYP1А2 [33]. На противагу цьому, B.J. Gurley et al. зазначили, що вживання кава-добавок упродовж 30 днів добровольцями не чинить жодного впливу на фенотипічні маркери CYP1А2, CYP2D6 або CYP3А4, проте активність CYP2Е1 значно знижується [16]. Розбіжності між цими дослідженнями стосовно впливу кава-кава на CYP1А2 і 2Е1 можуть залежати від змін складу екстракту. Подальші дослідження, проведені групою B.J. Gurley, показали, що в порівнянні з відомими CYP-індукторами та інгібіторами, додавання до їжі кава-продуктів упродовж 14 днів чинило клінічно значущий вплив на активність CYP2D6, CYP3А4 або АВСВ1. Таким чином, споживання комерційних харчових добавок кава-кава впливає на ефективність або токсичність популярних ліків, однак ризик взаємодії низький.

Чорний перець (Piper nigrum L.). Сушений та мелений чорний перець використовується з давніх часів як ароматизатор, а також як лікарська рослина у медицині. Крім того, впродовж майже двох тисячоліть певні види перцю (наприклад, P. nigrum і P. longum) були важливими компонентами кількох аюрведичних лікарських препаратів. Чорний перець є однією з найчастіше застосовуваних спецій, і його можна знайти майже на кожному обідньому столі в індустріальному світі. Чорний перець отримують із зелених незрілих ягід рослини; плоди висушують, і після термічної обробки вони темніють внаслідок змін ферментів клітинної стінки. Пряність чорного перцю зумовлена МДФ-вмісними пекучими алкалоїдами, відомими як піпераміди [16]. Ці сполуки мають інсектицидну активність, а у ссавців є інгібіторами різних CYP-систем і транспортерів. Здатність піперину пригнічувати метаболізм лікарських засобів вперше була визнана C.K. Atal et al. понад 30 років тому, коли після введення його щурам дозозалежно збільшувалися фармакодинамічні ефекти гексобарбіталу і зоксазоламіну [4]. Подальші дослідження підтвердили ефект піперину на мишачі CYP, а також виявили, що й інші піпераміди є селективними інгібіторами людських CYP2D6, CYP3А4 або АВСВ1 in vitro. Гальмівна дія піперину більш виражена в епітеліальних клітинах кишечника, ніж у гепатоцитах.

Крім гальмівної дії піперину на ферменти, він сприяє всмоктуванню лікарських засобів шляхом збільшення проникності кишкових мем­бран, а також стимулювання збільшення довжини мікроворсинок. Одним із найбільш привабливих ефектів піперину є його здатність різко підвищувати пероральну абсорбцію ліків, які приймаються одночасно з ним. На сьогодні кожне проспективне дослідження ефектів перцю або піперину на фармакокінетику медикаментів продемонструвало значне поліпшення біодоступності при їх пероральному введенні. Це стосується таких препаратів, як фенітоїн – збільшення AUC на 16-133%, рифампіцин – на 69%, пропранолол – на 103%, теофілін – на 96% і невірапін – на 170% [5]. Практично в кожному випадку ефект піперину можна вважати клінічно значущим. Це особливо актуально для препаратів із вузьким терапевтичним індексом. Під час використання чорного перцю в кількостях, типових для ароматизації їжі, він швидше за все не має впливу на біодоступність більшості ліків. Проте надмірне вживання чорного перцю або біологічно активних добавок на основі екстрактів перцю може викликати клінічно значущі взаємодії з ліками. Це може мати особливе значення, коли одночасно вживаються медикаменти, які задіюють CYP3А і/або АВСВ1, та піперини або піпераміди в дозі понад 10 мг; таким чином, ризик взаємодії високий.

Лимонник (Schisandra spp.). Препарати з плодів деревовидних ліан родини лимонникових є одними з основних продуктів традиційної китайської, японської та російської медицини. Ягідні екстракти лимонника китайського часто призначають завдяки їхнім адаптогенним і гепатопротекторним властивостям. У США екстракти китайського лимонника вводять до багатокомпонентних композицій харчових добавок. Лимонник містить безліч унікальних МДФ-вмісних сполук – вторинних рослинних метаболітів, таких як гомізини А-С, шизандрин, шизандрол В, шизантерин D, що є модуляторами ферментів і транспортерів у ссавців. Вивчення цих властивостей є важливим, оскільки продукти лимонника часто поєднуються зі звичайними ліками в Китаї, Японії, Росії та інших країнах Азії, а також набувають все більшої популярності у багатьох західних культурах. Численні докази свідчать, що МДФ-вмісні екстракти лимонника гальмують АВС та транспортери in vitro [38]. Дослідження підтверджують, що ці субстрати також є конкурентними і неконкурентними інгібіторами мишачих і людських ізоформ CYP. Зокрема гомізини В, С і G є ефективними інгібіторами людського CYP3А4. Крім того, гальмівна дія гомізину С була сильнішою, ніж кетоконазолу, відомого інгібітора CYP3А4. Дослідження впливу лимонника на метаболізм ксенобіотиків у тварин виявили два ефекти: гальмування та індукцію, кожен з яких залежав від тривалості введення. При разових дозах екстрактів лимонника (≤ 250 мг/кг), які вводили щурам одночасно з CYP3А- і/або АВСВ1-субстратами (наприклад, мідазоламом, ніфедипіном, паксітекселом), спостерігали збільшення періоду напіввиведення ліків більш ніж удвічі, що свідчить про гальмівну дію рослини на ферментно-транспортну систему. Однак коли тривалість застосування перевищувала 6 днів, у щурів спостерігалася послідовна індукція ферментів і транспортерів [20]. На підставі результатів клінічних досліджень встановлено, що лимонник є потужним інгібітором людських ферментів CYP і транспортерів. Таким чином, на сьогодні відомо, що застосування екстрактів лимонника значно збільшує ризик підвищення концентрації в крові препаратів, задіяних у системах CYP3А і/або АВСВ1; тобто ризик взаємодії високий.

Розторопша плямиста (Silybum matianum) широко відома як молочний чортополох, росте здебільшого в Середземноморському регіоні, хоча й набула поширення по всьому світу. Екстракти з плодів розторопші містять флавоноїди і флавонолігнани, відомі під загальною назвою силімарин. Його основними фітохімічними компонентами є силібін А, В, ізосилібін А, В, ізосилікристин, силідіанін і дигідрокверцетин. Екстракти розторопші відомі антиоксидантними та гепатопротекторними властивостями. Вони вивчалися в численних клінічних дослідженнях як препарати для лікування різних захворювань печінки. Тоді як багато досліджень із незначною кількістю пацієнтів демонстрували поліпшення різних клінічних показників [32], дослідження з великою кількістю хворих вказували на неоднозначні результати. Проте однозначний висновок, який випливає з клінічних досліджень, полягає в тому, що розторопша має чудовий профіль безпеки.

Молочний чортополох є однією з небагатьох популярних рослин, фармакокінетичний профіль якої (та її основних фітохімічних компонентів) в організмі людини детально вивчений. Компоненти стандартних екстрактів розторопші, як правило, мають дуже низьку біодоступність при пероральному застосуванні і короткий період напіввиведення. Це випливає з поєднання поганої розчинності силімарину у воді, значного екстенсивного метаболізму і біліарної секреції. Як приклад – значення Сmax (максимальної концентрації у крові) для некон’югованого силібіну А і В рідко перевищує 20 нг/мл для однієї дози 600 мг екстракту розторопші у здорових добровольців. Навіть коли екстракт розторопші (700 мг) вводили кожні 8 годин упродовж 7 днів, максимальні концентрації силібіну А і В рідко перевищували 1,5 мкг/мл. Проте при захворюваннях печінки достовірно збільшується експозиція флаванолігнанів розторопші. Системні концентрації силібіну та ізосилібіну можуть бути в 3-5 разів вищими у хворих на цироз або неалкогольну жирову хворобу печінки, що може бути причиною прогнозованої ефективності розторопші в цих популяціях. Клінічні дослідження доводять, що концентрації флаванолігнанів, які перевищують 10 мкм, пригнічують більшість CYP-ізоформ, а вищі концентрації викликають гальмування АВСВ1 і АВСG2. Якщо концентрація перевищує 30 мкм, силібін викликає гальмування CYP2С9 і 3А4 [35]. Оскільки флаванолігнани розторопші мають погану біодоступність при прийомі всередину, були використані кілька технологій для поліпшення цієї властивості. Однією з найбільш успішних була технологія утворення комплексів компонентів силімарину з фо­сфатидилхоліном. Відомі під торгівельною маркою Silipiride i Siliphos, ці комплекси, або фітосоми, поліпшили біодоступність від 3 до 5 разів у порівнянні зі звичайними композиціями екстракту розторопші. Крім того, недавні клінічні дослідження у хворих на рак простати показали, що дози силіфосу в діапазоні від 2,5 до 20 грамів на добу впродовж 4 тижнів забезпечували значення Сmах від 10 до 100 мкм. Імовірно, ці концентрації достатні для пригнічення різних ферментів – CYP-ізоформ і транспортерів, а епізоди гіпербілірубінемії у цих дослідженнях, можливо, відображають гальмування активності транспортерів. На сьогоднішній день у багатьох проспективних клінічних дослідженнях протягом тривалого часу вивчали потенціал взаємодії розторопші та медикаментів.

Застосування харчових добавок у складі стандартних екстрактів розторопші плямистої в схемах лікування не виявило порушення фармакокінетики амінопірину (неспецифічна ізоформа CYP), кофеїну (CYP1А2), хлорзоксазону (CYP2Е1), дебризохіну (CYP2D6), дігоксину (АВСВ1), індинавіру (CYP3А4), іринотекану (CYP3А4/UGT1A1), мідазоламу (CYP3А4), ніфедипіну (CYP3А4), фенілбутазону (неспецифічна ізоформа CYP), ранітидину (CYP3А4/АВСВ1) і розувастатину (АВСВ1/SLC1A1). Усі ці факти вказують на те, що стандартні продукти розторопші в природних умовах генерують такі концентрації флаванолігнанів, які не здатні вплинути на більшість ферментів і транспортерів людини. Однак кілька клінічних досліджень заперечили це припущення. Так, наприклад, вживання добавки силімарину 140 мг 3 рази на добу впродовж 14 днів викликало збільшення періоду напіввиведення талінололу (АВСВ1) у здорових добровольців на 36%, що наводить на думку про пригнічення АВСВ1. Проте цей ефект не вважається клінічно значущим. На противагу цьому, вживання 140 мг силімарину впродовж 9 днів викликало зниження періоду напіввиведення метронідазолу (CYP3А4/АВСВ1) в середньому на 29%, що мало клінічне значення. Нещодавно встановлено, що силімарин пригнічує перетворення лозартану на його активний метаболіт Е-3174, а також те, що ступінь взаємодії залежить від генотипу CYP2С9. Після 14-денного курсу лікування силімарином у пацієнтів із CYP2С9 1/1 генотипом спостерігалося збільшення періоду напіввиведення і Сmах лозартану вдвічі, водночас ці параметри не були порушені у пацієнтів із CYP2С9 1/3 генотипом. Ця знахідка підтверджує, що CYP2С9 виявився найбільш уразливим у випадку застосування стандартних доз силібіну [18]. Таким чином, ризик медикаментозної взаємодії з продуктами розторопші виявився мінімальним.

Звіробій звичайний (Hypericum perforatum). Опубліковано понад 2000 рецензованих статей про безпеку та ефективність цієї рослини, яка є найбільш вивченою біологічно активною добавкою в світі. Екстракти звіробою мають міжнародне визнання завдяки їхньому антидепресивному ефекту. Численні клінічні плацебо-контрольовані дослідження продемонстрували ефективність звіробою, яку можна порівняти з ефективністю стандартних антидепресантів, але кількість побічних ефектів при цьому менша. Сприятливе співвідношення ризик/користь забезпечило звіробою велику популярність у світі. З іншого боку, значне поширення цієї рослини вирізняє її як одну з найбільш проблемних біологічно активних добавок в аспекті взаємодії з ліками [3, 31]. Звіробій звичайний містить унікальну речовину – гіперфорин, який забезпечує антидепресивний ефект шляхом гальмування зворотного захоплення в синапсах нейротрансмітерів, таких як серотонін, допамін, норадреналін, глутамат і γ-аміномасляна кислота, з однаковою ефективністю. Механізм дії гіперфорину унікальний тим, що він не викликає безпосереднього блокування захоплення трансмітерів, а підвищує концентрацію внутрішньоклітинного калію, тим самим пригнічуючи градієнтно кероване зворотне захоплення нейромедіатора.

Поряд із природним антидепресивним ефектом звіробій добре відомий своєю здатністю індукувати активність кількох ферментів і транспортерів, знижуючи ефективність багатьох препаратів, що відпускаються за рецептом. Клінічно значущі опосередковані звіробоєм взаємодії з ліками були вперше виявлені у 1999-2000 роках. У той час кілька клінік з усього світу повідомили, що супутнє застосування звіробою і циклоспорину викликало різке зниження в крові концентрації останнього у пацієнтів після трансплантації органів, що призвело до відторгнення трансплантату. Відтоді безліч клінічних досліджень підтвердили вплив звіробою на фармакокінетику різних лікарських препаратів. Це пояснюється тим, що гіперфорин – високо­споріднений ліганд для PXR (pregnane-xenobiotoc-receptor) людини, вибірково експресується в печінці і кишечнику, опосередковує індукцію ферментів, які метаболізують ксенобіотики і транскрипцію гена переносника. Вважається, що гіперфорин – найпотужніший PXR-активатор із відомих на сьогодні. На відміну від багатьох описаних вище речовин, гіперфорину властива добра біодоступність, період напіввиведення його становить 8-12 годин, що значно підвищує накопичення при багаторазовому дозуванні. Гіперфорин найбільше впливає на регульовані PXR-ферменти, які метаболізують ксенобіотики та транспортери, – CYP2С і 3А, а також на транспортери АВС. Отже понад 70% усіх ліків, що відпускаються за рецептом, здатні до взаємодії зі звіробоєм, внаслідок чого зменшується їхня біодоступність при пероральному прийомі, підвищується системний кліренс, що призводить до зниження ефективності препарату [3, 25]. Більшість екстрактів звіробою на сьогодні стандартизовані і містять 3% гіперфорину, хоча багато брендів можуть мати меншу концентрацію цього алкалоїду. Кілька клінічних досліджень показали, що екстракти із вмістом менше 1% гіперфорину мають менше шансів на клінічно значущі рослинно-медикаментозні взаємодії. Відповідно, щоб запобігти значним взаємодіям, споживачі повин­ні уникати супутнього застосування звіробою та ліків. Здатність звіробою до рослинно-медикаментозних взаємодій розглянуто в кількох недавніх оглядах. Отже, ризик взаємодії високий.

Висновки і перспективи на майбутнє

Шлунково-кишковий тракт людини характеризується наявністю ферментів, що метаболізують ксенобіотики, та транспортерів, дія яких спрямована на обмеження засвоєння і посилення видалення численних різноманітних за структурою харчових рослинних компонентів. У результаті більшість рослинних харчових добавок викликають лише мінімальні ризики модуляції метаболізму лікарських засобів людини. Тим не менше, кілька вторинних рослинних метаболітів можуть інактивувати або «викрасти» органи управління цієї вродженої мережі оборони шлунково-кишкового тракту. МДФ-вмісні метаболіти, які функціонують як інгібітори системи CYP, можуть посилювати токсичність алопатичних лікарських засобів, у той час як потужні ліганди ядерних рецепторів, такі як гіперфорин, можуть значно знизити ефективність медикаментів. Що вирізняє ці вторинні рослинні метаболіти серед великої кількості інших рослин? Це поєднання сприятливих фізико-хімічних властивостей унікальних складових.

Як уже згадувалося вище, численні вторинні рослинні метаболіти модулюють ферменти, що метаболізують ксенобіотики і транспортери людини, але ці ефекти рідко реалізуються в природних умовах.

Оскільки недостатня розчинність є серйозною перешкодою на шляху до біодоступності та ефективності рослинних препаратів, деякі виробники доповнюють способи формування рослинних екстрактів з метою поліпшення пероральної абсорбції. Збільшення оральної біодоступності різних рослин у кілька разів забезпечують інноваційні технології:

  • створення:
    • ліпосом;
    • мікроемульсій, що самоемульгуються;
    • мікросфер;
  • комплексутворення з фосфатидилхоліном (фітосоми) і наночастинками;
  • включення піперину як інгібітора CYP3A4 і АВСВ1.

На сьогоднішній день не було зареєстровано жодних клінічних доказів медикаментозної взаємодії з рослинними препаратами, які містяться у цих нових формах. Це дає змогу безпечно застосовувати достатні дози рослинних препаратів із використанням нових систем доставки, зводячи до мінімуму ризик взаємодії.

Рослини, які до цього часу були «жертвами» системи захисту людини від ксенобіотиків, можуть бути індукторами і/або інгібіторами ферментів, що метаболізують ксенобіотики, та впливати на транспортери людини. Тому удосконалена доставка рослинних препаратів може відкрити новий театр військових дій у «війні ліків» між людьми і рослинами.

На сьогодні тисячі ботанічних добавок доступні в різних країнах світу. Щороку на ринок впроваджуються сотні нових продуктів. Тож не дивно, що переважна більшість цих рослин досі не оцінена в клінічних умовах. З практичної точки зору, більшість із них не можуть бути підставою для клінічного дослідження. Проте дослідження in vitro і переконливі історії хвороб дозволяють припустити, що численні препарати рослинного походження справді можуть бути потужними модуляторами медикаментів.

Список літератури

1. Вдовиченко В.І., Кульчицький В.В. Медикаментозна конкуренція як одна з причин неефективності та побічної дії ліків // Гепатологія. – 2016. – № 2. – С. 6-15.

2. Клінічні наслідки метаболічної конкуренції ліків. Довідник лікаря-інтерніста / Під ред. В.І. Вдовиченка. – Львів, Сполом, 2016. – 168 с.

3. Острогляд Т.В. Конкуренція медикаментів і лікарських трав: звіробій // Ліки України плюс. – 2016. – № 7. – С. 13-15.

4. Atal C.K., Dubey R.K., Singh J. Biochemical basis of enhanced drug bioavailability by piperine: evidence that piperine is a potent inhibitor of drug metabolism // J Pharmacol Exp Ther. – 1985. – Vol. 232. – P. 258-262.

5. Bano G., Raina R.K., Zutshi U., Bedi K.L., Johri R.K., Sharma S.C. Effect of piperine on bioavailability and pharmacokinetics of propranolol and theophylline in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. – 1991. – Vol. 41. – P. 615-617.

6. Baylei D.G., Spence J.D., Munoz C. et al. Interactions of citrus juices with felodipine and nifedipine // Lancet. – 1991. – Vol. 337. – P. 2668-2669.

7. Bock K.W. Veterbrate UDP-glucuronosyl transferases: functional and evolutionary aspects // Biochem Pharmacol. – 2003. – Vol. 66. – P. 691-696.

8. Chan P.-C., Xia Q., Fu P.P. Ginkgo biloba leaves extract: biological, medicinal, and toxicological effects // J Environ Sci Health C. – 2007. – Vol. 25. – P. 211-244.

9. Chatterjee P., Franklin M.R. Human cytochrome P450 inhibition and metabolic-intermediate complex formation by goldenseal extract and its methylenedioxyphenyl components // Drug Metab Dispos. – 2003. – Vol. 31.– P. 1391-1397.

10. Christensen L.P., Brandt K. Acetylenes and psoralens. In: Crozier A., Clifford M.N., Ashihara H., editors. Plant secondary metabolites: occurrence, structure and role in the human diet // Oxford: Blackwell. – 2006. – P. 137-173.

11. Côté C.S., Kor C., Cohen J., Auclair K. Composition and biological activity of traditional and commercial kava extracts // Biochem Biophys Res Commun. – 2004. – Vol. 322. – P. 147-152.

12. Deng Y., Bi H.C., Zhao L.Z., Wang X.D., Chen J., Ou Z.M., Ding L., Xu L.J., Guan S., Chen X., Zhou S.F., Huang M. Induction of cytochrome P450 3A by the Ginkgo biloba extract and bilobalides in human and rat primary hepatocytes // Drug Metab Lett. – 2008. – Vol. 2. – P. 60-66.

13. Foster B.C., Vandenhoek S., Hana J., Krantis A., Akhtar M.H., Bryan M., Budzinski J.W., Ramputh A., Arnason J.T. In vitro inhibition of human cytochrome P450-mediated metabolism of marker substrates by natural products // Phytomedicine. – 2003. – Vol. 10. – P. 334-342.

14. Gardner C.D., Lawson L.D., Block E., Chatterjee L.M., Kiazand A., Balise R.R., Kraemer H.C. Effect of raw garlic vs. commercial garlic supplements on plasma lipid concentrations in adults with moderate hypercholesterolemia // Arch Intern Med. – 2007. – Vol. 167. – P. 346-353.

15. Gorski J.C., Huang S.M., Mitchell A.P., Hamman A., Hilligoss J.K., Zaheer N.A., Desai M., Miller M., Hall S.D. The effect of echinacea (Echinacea purpurea) on cytochrome P450 activity in vivo // Clin Pharmacol Ther. – 2004. – Vol. 75. – P. 89-100.

16. Gurley B.J., Swain A., Barone G.W., Williams D.K., Breen P., Yates C.R., Stuart L.B., Hubbard M.A., Tong Y., Cheboyina S. Effect of goldenseal (Hydrastis canadensis) and kava kava (Piper methysticum) supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans // Drug Metab Dispos. – 2007. – Vol. 35. – P. 240-245.

17. Gurley B.J., Swain A., Hubbard M.A., Hartsfield F., Thaden J., Williams D.K., Gentry W.B., Tong Y. Supplementation with goldenseal (Hydrastis canadensis), but not kava kava (Piper methysticum), inhibits human CYP3A activity in vivo // Clin Pharmacol Ther. – 2008. – Vol. 83. – P. 61-69.

18. Han Y., Guo D., Chen Y., Tan Z.-R., Zhou H.-H. Effect of continuous silymarin administration on oral talinolol pharmacokinetics in healthy volunteers // Xenobiotica. – 2009. – Vol. 39. – P. 694-699.

19. Jia L., Zhao Y., Liang X.-J. Current evaluation of the millennium phytomedicine – ginseng (II): collected chemical entities, modern pharmacology, and clinical applications emanated from traditional Chinese medicine. // Curr Med Chem. – 2009. – Vol. 16. – P. 2924-2942.

20. Jiang W., Wang X., Xu X., Kong L. Effect of Schisandra sphenanthera extract on the concentration of tacrolimus in the blood of liver transplant patients // Int J Clin Pharmacol Ther. – 2010. – Vol. 48. – P. 224-229.

21. Jiang X., Blair E.Y.L., McLachlan A.J. Investigation of the effects of herbal medicines on warfarin response in healthy subjects: a population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling approach // J Clin Pharma­col. – 2006. – Vol. 46. – P. 1370-1378.

22. Kim S.-W., Kwon H., Chi D.-W., Shim J.-H., Park J.-D., Lee Y.-H., Pyo S., Rhee D.-K. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resis­tance by ginsenoside Rg3 // Biochem Pharmacol. – 2003. – Vol. 65. – P. 75-82.

23. Lee J., Lee E., Kim D., Lee J., Yoo J., Koh B. Studies on absorption, distribution and metabolism of ginseng in humans after oral administration // J Ethnopharmacol. – 2009. – Vol. 122. – P. 143-148.

24. Li L., Stanton J.D., Tolson A.H., Luo Y., Wang H. Bioactive terpenoids and flavonoids from Ginkgo biloba extract induce the expression of hepatic drug-metabolizing enzymes through pregnane X receptor, constitutive androstane receptor, and aryl hydrocarbon receptor-mediated pathways // Pharm Res. – 2009. – Vol. 26. – P. 872-882.

25. Linde K., Berner M.M., Kriston L. St. John’s wort for major depression // Cochrane Database Syst Rev. – 2008. – (4) CD000448.

26. Ma Y., Sachdeva K., Liu J., Ford M., Yang D., Khan I.A., Chichester C.O., Yan B. Desmethoxyyangonin and dihydromethysticin are two major pharmacological kava lactones with marked activity on the induction of CYP3A23 // Drug Metab Dispos. – 2004. – Vol. 32. – P. 1317-1324.

27. Makkar H.P.S., Siddhuraju P., Becker K. Plant secondary metabolites // Totowa: Humana Press. – 2007.

28. Mrozikiewicz P.M., Bogacz A., Karasiewicz M., Mikolajczak P.L., Ozarowski M., Seremak-Mrozikiewicz A., Czerny B., Bobkiewicz-Kozlowska T., Grzeskowiak E. The effect of standardized Echinacea purpurea extract on rat cytochrome P450 expression level // Phytomedicine. – 2010. – Vol. 17. – P. 830-833.

29. Nielsen K.A., Moller B.L. Cytochrome P450s in plants. In: Ortiz de Montellano P.R. (ed.). Cytochrome P450: Structure, mechanism, and biochemistry. 3rd edition // New York: Kluwer Academic/Plenum. – 2005. – P. 553-583.

30. Rajaraman G., Chen J., Chang T.K.H. Ginkgolide A contributes to the potentiation of acetaminophen toxicity by Ginkgo biloba extract in primary cultures of rat hepatocytes // Toxicol Appl Pharmacol. – 2006. – Vol. 217. – P. 225-233.

31. Rajnarayana K., Reddy M.S., Vidyasagar J., Krishna D.R. Study on the influence of silymarin pretreatment on metabolism and disposition of metronidazole // Arzneimittelforschung. – 2004. – Vol. 54. – P. 109-113.

32. Rambaldi A., Jacobs B.P., Iaquinto G., Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C liver diseases – a systematic Cochrane hepato-biliary group review with meta-analyses of randomized clinical trials // Am J Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100. – P. 2583-2591.

33. Russman S., Barguil Y., Cabalion P., Rentsch K., Wenk M. Traditional aqueous kava extracts inhibit cytochrome P450 1A2 in humans: protective effect against environmental carcinogens? // Clin Pharmacol Ther. – 2005. – Vol. 77. – P. 451-454.

34. Shah S.A., Sander S., White C.M., Rinaldi M., Coleman C.I. Evaluation of Echinacea for the prevention and treatment of the common cold: a meta analysis // Lancet Infect Dis. – 2007. – Vol. 7. – P. 473-480.

35. Sridar C., Goosen T.C., Kent U.M., Williams J.A., Hollenberg P.F. Silybin inactivates cytochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyl-transferases // Drug Metab Dispos. – 2004. – Vol. 32. – P. 587-594.

36. Toselli F., Matthias A., Gillam E.M.J. Echinacea metabolism and drug interactions: the case for standardization of a complementary medicine // Life Sci. – 2009. – Vol. 85. – P. 97-106.

37. Ulbricht C., Basch E., Boon H., Ernst E., Hammerness P., Sollars D., Tsourounis C. Safety review of kava (Piper methysticum) by the Natural Standard Research Collaboration // Expert Opin Drug Saf. – 2005. – Vol. 4. – P. 779-794.

38. Wan C.-K., Zhu G.-Y., Shen X.-L., Chattopadhyay A., Dey S., Fong W.-F. Gomisin A alters substrate interaction and reverses P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in HepG2-DR cells // Biochem Pharmacol. – 2006. – Vol. 72. – P. 824-837.

39. Woelkart K., Feizlmayr E., Dittrich P., Beubler E., Pinl F., Suter A., Bauer R. Pharmacokinetics of bilobalide, ginkgolide A and B after admi­nistration of three different Ginkgo biloba L. preparations in humans // Phytother Res. – 2010. – Vol. 24. – P. 445-450.

40. Yazaki K., Shitan N., Sugiyama A., Takanashi K. Cell and molecular biology of ATP-binding cassette proteins in plants // Int Rev Cell Mol Biol. – 2009. – Vol. 276. – P. 263-299.

41. Zou L., Harkey M.R., Henderson G.L. Effects of herbal components on cDNA-expressed cytochrome P450 enzyme catalytic activity // Life Sci. – 2002. – Vol. 1. – P. 1579-1589.

 

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип