Разделы: Лекция |

Использование цефалоспоринов у детей

Цефалоспорины относятся к классу β-лактамных антибиотиков. Молекула цефалоспоринов состоит из четырехчленного β-лактамного (присущего также пенициллинам и другим β-лактамам) и дигидротиазинового колец. Различия в строении боковых цепей обоих колец между отдельными представителями цефалоспоринов обусловливают разницу в их антимикробной активности, резистентности к β-лактамазам и фармакокинетических параметрах. Чувствительные к пенициллину патогены обычно чувствительны и к цефалоспоринам, исключение составляют Listeria и Pasteurella spp. Цефалоспорины проявляют активность против большинства грамотрицательных бактерий, например Escherichia coli, нетипируемых штаммов Нaemophilus influenzae и метициллинчувствительного Staphylococcus aureus (MSSA), но все метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA) и энтерококки резистентны к цефалоспоринам.
В основе механизма действия цефалоспоринов лежит ковалентное связывание с пенициллинсвязывающими белками (penicillin-binding proteins [PBP]) бактерий – ферментами, ответственными за синтез пептидогликанов бактериальной стенки, – в результате чего происходят инактивация фермента, нарушение синтеза клеточной стенки и гибель бактерии.
β-Лактамные антибиотики с высоким сродством связываются с большинством PBP чувствительных микроорганизмов. Цефалоспорины с различной степенью аффинности связываются с разными PBP (высокой – с PBP 2В, 1А и 2-Х; меньшей – с PBP3). Одним из механизмов резистентности бактерийк цефалоспоринам являются мутации PBP, снижающие степень аффинности антибиотиков к этому белку, что влечет за собой необходимость увеличения концентрации лекарственного средства для подавления бактериального роста. Эту проблему можно преодолеть с помощью применения высоких доз антибиотика (например, высоких доз амоксициллина против пенициллинрезистентного Streptococcus pneumoniae при остром среднем отите). Другим механизмом резистентности бактерий является выработка β-лактамаз – ферментов, разрушающих β-лактамное кольцо антибиотика и таким образом препятствующих его связыванию с PBP. Примером может служить продуцирование β-лактамазы TEM-1 нетипируемыми штаммами H. influenzae, которая инактивирует цефаклор и цепрозил. Структурные модификации β-лактамного кольца или боковых цепей позволяют защитить молекулу цефалоспорина от воздействия β-лактамаз. Так, цефуроксим и цефтриаксон устойчивы ко многим β-лактамазам, включая упомянутую TEM-1 Н. influenzae. β-Лактамазы расширенного спектра действия и Amp-C-β-лактамазы, продуцируемые большинством нозокомиальных грамотрицательных патогенов, способны инактивировать все имеющиеся на сегодня цефалоспорины.
Выделяют четыре поколения цефалоспоринов (табл.1). В целом цефалоспорины первых поколений проявляют большую активность по отношению к грамположительным бактериям, а последних поколений – к грамотрицательным. Исключением является цефалоспорин IV поколения цефепим, активность которого против грамположительных микроорганизмов эквивалентна таковой цефалоспоринов I поколения, а против грамотрицательных – цефалоспоринов III поколения. Цефалоспорины последних поколений более разнообразны по своим свойствам и соответственно могут различаться по показаниям к применению (табл.2-3). Дозы и интервалы между приемами варьируют в зависимости от конкретного препарата (табл.4). На проникновение цефалоспоринов через гематоэнцефалический барьер может влиять наличие воспаления в головном или спинном мозге (табл.5).

Побочные реакции цефалоспоринов не отличаются от таковых пенициллинов. Незудящая сыпь наблюдается в 1-2,8% случаев и не является противопоказанием к дальнейшему использованию антибиотиков. Истинные анафилактические реакции при применении цефалоспоринов встречаются редко; риск их возникновения составляет 0,0001-0,1%. Частота анафилаксии, индуцированной цефалоспоринами, у пациентов с аллергией на пенициллин не отличается от таковой в общей популяции. Новые данные свидетельствуют о том, что значение перекрестной реактивности между пенициллинами и цефалоспоринами ранее было переоценено. При применении цефалоспоринов, у которых химическая структура боковых цепей сходна с таковой пенициллина или амоксициллина, более высока вероятность перекрестных реакций, однако они регистрируются достаточно редко (0,5%). К таким препаратам главным образом относятся цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил, цефазолин). В случае цефалоспоринов II, III и IV поколений не существует какого-либо повышенного риска. На основе вышеприведенной информации в Рекомендациях по лечению среднего отита и синусита Американской академии педиатров пероральные цефалоспорины были одобрены для применения у пациентов с аллергией на пенициллин.
Целью данного обзора является анализ препаратов группы цефалоспоринов, имеющих наибольшее значение в клинической практике.

Цефалоспорины I поколения


Спектр активности и фармакокинетические
характеристики

Наибольшую активность цефалоспорины I поколения проявляют против грамположительных кокков, включая MSSA и стрептококки. Они не активны по отношению к энтерококкам, MRSA или Listeria. Почти все препараты этого поколения имеют идентичный спектр действия. Пероральные цефалоспорины, включая цефалексин, цефадроксил и цефрадин, хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Терапевтические концентрации определяются в большинстве тканей, а также в плевральной и синовиальной жидкости, но не в жидкости из полости среднего уха. Период полувыведения цефадроксила – более 1 ч. Этот препарат необходимо принимать каждые 12 ч, в отличие от цефалексина, интервал между приемами доз которого составляет 6-8 ч. Цефалоспорины I поколения не следует использовать при подозрении на бактериальный менингит, поскольку эти лекарственные средства плохо проникают в цереброспинальную жидкость, независимо от наличия воспаления в головном или спинном мозге.
Показания к применению
Цефалоспорины I поколения часто назначают при лечении заболеваний, вызванных MSSA и стрептококками, однако эти препараты не являются средствами первого выбора в терапии инфекций у детей (табл.6).
Побочные реакции
При пероральном приеме цефалоспоринов I поколения могут развиваться умеренно выраженные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея), в редких случаях – псевдомембранозный колит. Имеются также сообщения о легкой нефротоксичности и повышении концентрации печеночных ферментов при приеме этих препаратов. К другим потенциальным побочным реакциям следует отнести тромбоцитопению, лейкопению, эозинофилию и лекарственную лихорадку.

Цефалоспорины II поколения


Цефалоспорины ІІ поколения, как правило, также не являются препаратами первого выбора. Тем не менее их все еще используют в качестве средств «второй линии» для лечения инфекций кожи, мягких тканей и респираторной системы, например острого среднего отита, пневмонии, острого бактериального синусита.
Спектр активности
Ввиду большей стабильности в отношении β-лактамаз грамотрицательных бактерий, цефалоспорины обладают повышенной активностью против многих представителей Enterobacteriaceae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis, однако это свойство у них выражено слабее по сравнению с цефалоспоринами III поколения. Цефалоспорины II поколения сохраняют хорошую активность против грамположительных патогенов, включая некоторые штаммы пенициллинрезистентного S. pneumoniae, однако демонстрируют меньшую активность относительно S. aureus по сравнению с цефалоспоринами I поколения. Цефокситин обладает выраженной анаэробной активностью, особенно против Bacteroides fragilis. Кроме того, этот препарат эффективен по отношению к быстрорастущим нетуберкулезным микобактериям и, как правило, является составляющей частью комбинированного медикаментозного лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций. Цефалоспорины II поколения неэффективны против энтерококков, Listeria, Pseudomonas, MRSA и Staphylococcus epidermidis.
Фармакокинетические характеристики
В отличие от цефаклора и цефрозила, которые хорошо всасываются при пероральном применении, биодоступность цефуроксима аксетила составляет менее 50%, но увеличивается при приеме препарата с пищей. Цефуроксима аксетил в виде суспензий обладает меньшей биодоступностью по сравнению с таблетированными формами, что нужно учитывать при назначении лечения (требуется соответствующая коррекция дозы). В желудочно-кишечном тракте и крови цефуроксима аксетил быстро гидролизуется с образованием активного соединения – цефуроксима. Терапевтические концентрации цефалоспоринов II поколения достигаются в большинстве тканей, а также в плевральной и синовиальной жидкости.
Что касается цефалоспоринов II поколения для парентерального введения, то цефуроксим способен проникать в цереброспинальную жидкость, однако он не рекомендуется для лечения менингитов ввиду отсроченной санации цереброспинальной жидкости при его применении, вероятности терапевтической неудачи и более высокого риска потери слуха по сравнению с цефтриаксоном. Поскольку цефокситин обладает анаэробной активностью, его назначение целесообразно для профилактики внутрибрюшных и внутритазовых хирургических инфекций.
Показания к применению
Наиболее часто цефалоспорины применяются при остром среднем отите и остром бактериальном синусите. Согласно рекомендациям Американской академии педиатров (табл. 7), эти препараты показаны пациентам с аллергией на пенициллин и больным, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной. Цефуроксим и цефпрозил характеризуются умеренной активностью против пенициллинрезистентного S. pneumoniae (МПК пенициллина составляет до 0,45 мг/л), а цефаклор неэффективен против этого патогена. Возросшая за последнее время резистентность представителей Bacteroides к цефокситину может ограничить его применение в качестве альтернативного средства для лечения внутрибрюшных и внутритазовых инфекций.
Побочные реакции
Реакции по типу сывороточной болезни, сопровождающиеся сыпью, лихорадкой и артритом, более характерны для цефаклора или цефпрозила. Псевдомембранозный колит, обусловленный Clostridium difficile, встречается чаще при приеме цефокситина.

Цефалоспорины III поколения для внутривенного применения


Цефотаксим и цефтриаксон почти не отличаются по спектру действия, но разница в фармакокинетических характеристиках весьма значительна: длительный период полувыведения и выведение двумя путями (с мочой и желчью) – в случае цефтриаксона; короткий период полувыведения и выведение практически только с мочой – в случае цефотаксима. Фармакокинетические характеристики цефтазидима, первого противопсевдомонадного цефалоспорина, сходны с таковыми цефотаксима.
Показания к применению цефалоспоринов для парентерального введения приведены в см. таблице 8. Ни один из цефалоспоринов III поколения не является средством первого выбора для лечения инфекции MSSA и нецелесообразен в качестве монотерапии при инфекциях цетральной нервной системы (ЦНС), вызванных пенициллинрезистентным S. pneumoniae. В 2003 г. пограничные концентрации цефтриаксона и цефотаксима для лечения пневмококковых инфекций были пересмотрены, что позволило дифференцировать резистентные пневмококки при инфекциях ЦНС и других инфекционных заболеваниях. При инфекциях ЦНС пограничная концентрация антибиотика для чувствительных патогенов составляет 0,5 мкг/мл; для микроорганизмов с промежуточной резистентностью – 1 мкг/мл; для резистентных – 2 мкг/мл. При других инфекциях соответствующие показатели достигают 1,0; 2,0 и 4,0 мкг/мл.

Цефтриаксон


Спектр действия
Цефтриаксон оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамотрицательных патогенов. Этот препарат особенно активен по отношению ко всем H. influenzae (включая продуценты β-лактамаз); M. catarrhalis; большинству штаммов E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella, Neisseria, Proteus и Enterobacter spр.; Serratia marcescens; Acinetobacter spр. (но не к мультирезистентным штаммам из Ирака). Кроме того, цефтриаксон проявляет активность по отношению к стрептококкам групп А и В, почти ко всем S. pneumoniae, включая пенициллинрезистентные штаммы за пределами цереброспинальной жидкости. Наблюдаемая активность цефтриаксона против MSSA in vitro не подтверждена в клинической практике. S. epidermidis, другие коагулазонегативные стафилококки, MRSA и все энтерококки считаются резистентными к цефтриаксону. Препарат обладает минимальной антианаэробной активностью.
Фармакокинетические характеристики
В отличие от других цефалоспоринов, цефтриаксон легко связывается с белками. По этой причине период его полувыведения достаточно длителен (у новорожденных – 9,0-15,5 ч, у детей других возрастных групп – 5,5-8,7 ч), что позволяет принимать препарат 1-2 раза в день. Поскольку цефтриаксон способен вытеснять билирубин из связи с альбуминами, большинство клиницистов избегают его применения у новорожденных. Цефтриаксон проникает в костную и мышечную ткани, кожу, среднее ухо, а также в цереброспинальную жидкость (при воспалении мозговых оболочек), где его концентрация составляет приблизительно 10% от таковой в плазме. Цефтриаксон в неизмененном виде выводится с мочой (до 70% препарата) и с желчью (в фекальных массах выявляются очень высокие концентрации).
Дозировка
У детей для терапии менингита используют 100 мг/кг 1 раз в сутки или разделяют эту дозу на 2 приема с интервалом между введениями в 12 ч; максимальная суточная доза не должна превышать 4 г. В случае других инфекций доза составляет 50-75 мг/кг 1 раз в сутки. При внутримышечном введении с целью обезболивания препарат разводят в 1% растворе лидокаина (250-450 мг/мл).
Побочные реакции
Нежелательные эффекты отмечаются менее чем у 5% пациентов и включают тромбоцитоз, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов, аллергические реакции и лейкопению. После 1-й недели применения препарата возрастает риск нейтропении или тромбоцитопении, который спустя 2 нед после начала терапии достигает 15%. Суперинфекция, вызванная Candida (в основном опрелости), встречается у 10-15% пациентов, с эозинофилией – у 6%. Цефтриаксон может спровоцировать C. difficile-ассоциированный колит. Билиарный сладж и псевдолитиаз дозозависимы и развиваются преимущественно на фоне недостаточного употребления жидкости или застоя желчи. Серьезной, но редкой побочной реакцией является опосредованный иммунными механизмами потенциально фатальный гемолиз, который может развиться несмотря на безопасное лечение цефтриаксоном в прошлом. Гемолиз обычно развивается стремительно (менее чем через 45 мин после введения дозы) и может привести к остановке сердца менее чем через 2 ч. Причиной гемолиза выступает связывание IgM к цефтриаксону c эритроцитами. Почти все случаи этой патологии были отмечены у иммуноскомпрометированных пациентов.

Цефотаксим


Особенности клинического применения цефотаксима аналогичны таковым цефтриаксона, поскольку эти препараты имеют сходный спектр действия. Преимуществом цефотаксима по сравнению с цефтриаксоном является отсутствие способности вытеснять билирубин из связи с альбуминами (поэтому данный препарат предпочтителен у новорожденных) и провоцировать образование билиарного сладжа, а также лучшая активность in vivo против MSSA.
Фармакокинетические характеристики
Период полувыведения цефотаксима (3,4-6,4 ч – у новорожденных; 1,1-1,8 ч – у детей других возрастных категорий) обусловливает возможность его введения каждые 6-8 ч у всех детей, за исключением новорожденных. Выведение препарата происходит в основном с мочой (до 36% – в неизмененном виде, 15-25% – в виде активного метаболита, 20-25% – в виде неактивного метаболита).
Побочные реакции
Нежелательные эффекты встречаются редко (менее 5% случаев) и включают аллергию, диарею и сыпь. Суперинфекция, вызванная Candida, наблюдается у 7% пациентов.

Цефтазидим


Цефтазидим проявляет активность против большинства внебольничных грамотрицательных патогенов и Pseudomonas aeruginosa. Этот препарат эффективен в лечении менингитов, вызванных P. aeruginosa. Вместе с тем цефтазидим обладает низкой активностью по отношению к пневмококкам, MSSA и не активен против MRSA, метициллинрезистентного S. epidermidis и энтерококков. Кроме того, это лекарственное средство может индуцировать выработку большого количества цефалоспориназ у большинства нозокомиальных грамотрицательных патогенов, включая представителей родов Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter и Enterobacter (SPACE), и тем самым приводить к формированию антибиотикорезистентности. Частота использования цефтазидима снижается в связи с его большей способностью вызывать антибиотикорезистентность по сравнению с цефепимом.
Фармакокинетические характеристики
Период полувыведения (1,4-2,1 ч) цефтазидима обусловливает возможность его приема каждые 8 ч. Лекарственное средство выводится главным образом с мочой.
Побочные реакции
Побочные реакции – те же, что и у цефотаксима.

Цефалоспорины III поколения для перорального применения


Спектр действия цефдинира и цефподоксима охватывает как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Цефдинир имеет очень приятный вкус, цефподоксим – горький. Оба препарата активны против MSSA и некоторых штаммов пенициллинрезистентного S. pneumoniae (однако МПК пенициллина составляет более 0,45 мг/л).
Цефиксим и цефтибутен обладают сходной активностью, имеют одинаковые схемы приема и дозировку. Спектр действия цефиксима против грамположительных патогенов немного шире. Цефтибутен менее активен против M. catarrhalis. Оба препарата высокоактивны по отношению к колиформным бактериям и более стабильны к β-лактамазам по сравнению с другими пероральными цефалоспоринами.
Показания к применению
Цефподоксим и цефдинир назначают преимущественно больным с острым средним отитом, острым бактериальным синуситом, а также пациентам с аллергией на пенициллин и фарингитом, вызванным стрептококками группы А. Препарат принимают 1-2 раза в сутки. Цефдинир более эффективен при двухразовом приеме. Существуют предположения, что для лечения инфекций, вызванных некоторыми нетипируемыми штаммами Н. influenzae и S. pneumoniae с промежуточной резистентностью, необходимы дозы в два раза выше рекомендуемых CDC.
Цефтибутен и цефиксим – хороший выбор при лечении инфекций мочевыводящих путей или заболеваний респираторного тракта, обусловленных Н. influenzae. Оба препарата можно использовать в режиме однократного приема при фарингите, вызванном стрептококками группы А. В терапии пиелонефрита без наличия бактериемии цефиксим проявляет такую же эффективность, как и цефтриаксон для перорального применения. CDC рекомендует использование цефиксима также для лечения гонореи.
Побочные реакции
При приеме цефдинира на фоне употребления железосодержащих продуктов стул может быть кровянистым. При применении цефдинира и цефподоксима частота развития диареи достигает 8%. Цефподоксим ассоциируется с более высокой частотой возникновения рвоты. К побочным эффектам цефиксима и цефтибутена относят диарею (до 10% случаев) и опрелости (7%).

Цефалоспорины IV поколения: цефепим


Цефепим одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США для использования у пациентов старше 2 мес.
Спектр действия
Активность in vitro цефепима сходна с таковой цефазолина в комбинации с цефтазидимом. Таким образом, цефепим активен против MSSA, S. pyogenes, S. pneumoniae (пенициллинрезистентных штаммов за пределами цереброспинальной жидкости), E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, P. aeruginosa, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Providencia и Serratia spр. Препарат не проявляет активности по отношению к MRSA, энтерококкам, грамнегативным микроорганизмам, продуцирующим лактамазы расширенного спектра действия и Amp-C-β-лактамазы, мультирезистентным штаммам Acinetobacter, происходящим из Ирака.
Показания к применению
По клинической эффективности и безопасности цефепим не уступает цефтазидиму (см. табл.8). Однако, согласно данным недавно проведенного метаанализа, безопасность применения этого препарата у пожилых людей требует более глубокого изучения.
Фармакокинетические характеристики
Около 85% цефепима выводится в неизмененном виде с мочой. Период его полувыведения у детей и подростков составляет 1,7-2,3 ч.
Побочные реакции
Неблагоприятные побочные эффекты подобны таковым цефепима и цефтазидима (частота возникновения составляет 9 против 7%). Менее чем у 5% пациентов регистрируются местные реакции, флебит, сыпь, диарея, тошнота, рвота, зуд, положительные результаты теста Кумбса, низкие концентрации фосфора в крови. Кроме того, могут выявляться повышенные концентрации печеночных ферментов, азота мочевины в крови и увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени. Как и при приеме других цефалоспоринов для парентерального применения, начиная со второй недели лечения могут развиваться транзиторные нейтропения или тромбоцитопения.

Таким образом, цефалоспорины представляют собой разнообразную и чрезвычайно важную с точки зрения практической медицины группу β-лактамных антибиотиков. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, представители каждого из которых характеризуются определенным спектром действия. Так, цефалоспорины первых поколений проявляют большую активность по отношению к грамположительным бактериям, последних поколений – к грамотрицательным. Исключением является цефалоспорин IV поколения цефепим, активность которого против грамположительных микроорганизмов эквивалентна таковой цефалоспоринов I поколения, а против грамотрицательных – цефалоспоринов III поколения.
Безусловно, невозможно запомнить информацию о каждом конкретном представителе цефалоспоринов. Поэтому практикующему врачу целесообразно ознакомиться с наиболее важными для клинической практики препаратами для перорального и парентерального применения. Так, фармакокинетические характеристики цефтриаксона позволяют использовать этот препарат с наиболее длительным интервалом между приемами. Цефепим и цефтазидим эффективны против Pseudomonas, а цефокситин обладает наиболее выраженной анаэробной активностью. Энтерококки и MRSA резистентны ко всем цефалоспоринам, разрешенным для применения в настоящее время. Цефалоспорины для перорального применения неэффективны в отношении пневмококков, высокорезистентных к пенициллину.
Побочные эффекты цефалоспоринов аналогичны таковым пенициллинов. Кроме того, терапия цефалоспоринами может приводить к билиарному сладжу, вытеснению билирубина из связи с альбуминами, в редких случаях – к фатальному гемолизу.


Статья подготовлена на основе материалов C. J. Harrison, D.  Bratcher «Cephalosporins: a review» (Pediatr  Rev 2008; 29: 264-273)
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип