Разделы: Лекция |

Ревматоидный артрит: достижения биологической терапии и интерпретация клинических исследований

страницы: 29-34

И.Ю. Головач, Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев
Untitled Современная концепция ведения пациента с ревматоидным артритом (РА) ориентирует врача на достижение полной или частичной ремиссии и предусматривает необходимость назначения максимально активной (агрессивной) терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в первые месяцы болезни на основании ранней диагностики этого недуга [3, 5, 30, 34]. Клинические руководства по РА однозначно указывают на необходимость ранней диагностики артрита и, соответственно, раннего назначения базисной терапии [9]. Именно ранняя диагностика критически важна в ведении РА, так как ранняя постановка диагноза и эффективное лечение значительно повышают вероятность позитивных последствий и достижения полной клинической и лабораторной ремиссии.

В настоящее время имеются надежные доказательства того, что раннее назначение базисной терапии при РА позволяет взять под контроль активность воспалительного процесса и замедлить структурное повреждение суставных тканей (костей, хряща, сухожильно-связочного аппарата) [8, 9, 27]. Такое лечение, если оно правильно подобрано, может иметь благоприятное влияние на эволюцию заболевания и прогноз, в том числе продолжительность жизни. Однако установлено, что во многих случаях лечение БПВП недостаточно эффективно контролирует клинические проявления и рентгенологическую динамику РА. Частота ремиссии не превышает 25% [14]. Столь низкие показатели явились серьезным стимулом для разработки новых подходов в фармакотерапии РА [10, 21].

Достижение стойкой клинической ремиссии при РА за последние 10 лет стало реально достижимой задачей для практических ревматологов, в первую очередь в связи с внедрением современных методов терапии биологическими препаратами [4, 5]. В случае своевременно установленного диагноза и рано начатой агрессивной терапии целью лечения должна являться ремиссия или как минимум очень низкая активность заболевания.

Существенное улучшение прогноза РА и возможность достижения ремиссии связаны преимущественно с внедрением в практику за последнее десятилетие нового класса иммуносупрессивных медикаментозных средств – биологических препаратов, воздействующих на основные механизмы развития ревматоидного воспаления [10]. Возможность разработки новых эффективных препаратов для лечения РА связана с глубоким изучением патогенеза ревматоидного воспаления. К настоящему времени хорошо известны некоторые ключевые моменты в развитии РА, которые определяют основные методы лечебного воздействия на него. Развитие хронического воспаления в данном случае связано с активацией и пролиферацией иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), что сопровождается выделением клеточных медиаторов – цитокинов, факторов роста, молекул адгезии, а также синтезом аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формированием иммунных комплексов (ревматоидные факторы). Эти процессы ведут к формированию новых капиллярных сосудов (ангиогенез) и разрастанию соединительной ткани в синовиальной оболочке, активации циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с повышением синтеза простагландинов и развитием воспалительной реакции, выделению протеолитических ферментов, активации остеокластов, а в результате – к деструкции нормальных тканей суставов и возникновению стойких деформаций [2, 8].

Более 100 цитокинов и хемокинов были определены в воспалительный каскад, инициирующий ревматоидное воспаление [35]. Хотя фактор некроза опухоли α (ФНОα) является «ключевым игроком» в провоспалительном цитокиновом каскаде, существует целая сеть взаимосвязей между цитокинами и хемокинами. Более глубокое понимание патофизиологии РА привело к выявлению новых терапевтических мишеней, в том числе провоспалительных цитокинов, Т-клеток и В-клеток, молекул адгезии, хемокинов, а также внутри- и внеклеточных сигнальных путей.

Первым этапом в патогенезе РА считается активация Т-клеток с помощью Т-клеточного рецепторного комплекса.

Второй этап включает в себя взаимодействие между костимулирующими молекулами на Т-клетках и молекулами на антигенпрезентирующих клетках, что обеспечивает новые мишени для терапевтических вмешательств [41]. Активация фибробластоподобных синовиоцитов обусловливает продукцию множественных растворимых медиаторов, которые способны активировать клетки иммунной системы, вызывая развитие воспаления в суставных тканях и в последующем их разрушение [28]. Цитокины, такие как интерлейкины (ИЛ) -6, -1, -12, -15, -17, -23, -33, интерферон γ, обеспечивают потенциальные цели для модуляции их активности. Факторы, которые модулируют транскрипцию генов цитокинов, такие как NF-κB, образуют еще одну цель для изменений их активности [24].

Термин «биологические препараты» применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное», «таргетное» от англ. «target» мишень) блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам.

Сегодня врачам-ревматологам доступно 9 биологических препаратов для лечения РА:

– 5 блокаторов ФНОα: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб;

– модулятор Т-клеточной костимуляции, воздействует на CD80, CD86, CD28: абатацепт;

– блокатор рецепторов интерлейкина-1: анакинра;

– блокатор рецепторов интерлейкина-6: тоцилизумаб;

– B-клеточный агент, воздействует на CD20 (В-лимфоциты): ритуксимаб.

Основные патофизиологические пути, на которые направлена биологическая активность этих препаратов при РА, схематически представлены на рисунке 1.

Для биологических препаратов характерны выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Эти признаки позволяют относить биологические препараты к группе БПВП. В то же время особенностью группы является быстрое (нередко в течение нескольких дней) развитие яркого улучшения, что объединяет биологическую терапию с методами интенсивной терапии [1]. Характерной чертой биологических препаратов является потенцирование эффекта в сочетании с БПВП, в первую очередь с метотрексатом. В связи с высокой эффективностью при РА, в том числе у резистентных к обычной терапии пациентов, в настоящее время биологическая терапия выдвинулась на второе по значимости место (после БПВП) в лечении этого заболевания (табл. 1).

Таблица 1. Общие закономерности применения ингибиторов ФНОα в лечении ревматоидного артрита

Клиническая эффективность

Безопасность применения и возможные риски

  • Являются препаратами первого ряда среди биологических препаратов
  • Наиболее эффективны в комбинации с метотрексатом и другими БПВП, однако при монотерапии не превосходят по эффективности метотрексат
  • Могут быть эффективны у пациентов с ранним РА, не получавших ранее метотрексат
  • Эффективность лечения оценивается, как правило, в течение 12 недель
  • Достоверно тормозят развитие эрозивного процесса, в том числе и у пациентов со слабым клиническим ответом
  • Нет строгих доказательств того, что какой-либо ингибитор ФНОα эффективнее других препаратов данной группы и должен в обязательном порядке использоваться первым
  • При первичной или вторичной неэффективности одного из ингибиторов ФНОα лечение другим препаратом данной группы может дать хороший результат, особенно в случае появления побочных эффектом или при слабом ответе на терапию. В случае полного отсутствия ответа на терапию блокаторами ФНОα существует высокая вероятность развития резистентности ко всем препаратам данной группы
  • Применение ингибиторов ФНОα является экономически эффективным
  • Скрининг: латентная туберкулезная инфекция, вирусные гепатиты (возможна реактивация у носителей гепатита В). Каждому пациенту перед назначением блокатора ФНОα необходимо провести скрининговое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу
  • Предупреждение: повышение риска развития серьезных инфекций вплоть до сепсиса, что требует скрининга на этапе отбора пациентов для терапии и постоянного мониторинга во время лечения, частота развития лимфомы превышает показатели в общей популяции, возможно ухудшение течения сердечной недостаточности или ее развитие. Ингибиторы ФНОα не должны назначаться пациентам, инфицированным вирусом гепатита В. Запрещено применение живых вакцин в случае лечения ингибиторами ФНОα
  • Потенциальные осложнения: анафилаксия, обострение или появление новых случаев демиелинизирующих заболеваний, люпус-подобный синдром, панцитопения. Необходим также контроль этих возможных осложнений
  • Необходимость контроля:
адалимубаб – кровотечения, местные реакции в месте введения, лимфома, глубокие микозы, инфекции нижних дыхательных путей
цертолизумаб – кровотечения, инфекции, местные реакции в месте введения, синдром Стивена – Джонсона, глубокие микозы
этанерцепт – аутоиммунный гепатит, гипогликемия при диабете, глубокие микозы, местные реакции в месте введения препарата
голимумаб – кровотечения, инфекции, местные реакции в месте введения, глубокие микозы
инфликсимаб – анемия, кровотечения, гипер- или гипотензия, повышение риска рака у пациентов с ХОЗЛ, инфузионные реакции, инфекции

В то же время биологические препараты отличаются весьма высокой стоимостью, заставляющей привлекать фармакоэкономические механизмы для обоснования целесообразности их применения на основании анализа соотношения затраты/эффективность. Их назначение ограничивается строго определяемыми показаниями и противопоказаниями, а также требует тщательного мониторирования эффективности и переносимости в ходе терапии биологическими агентами, а также после ее окончания [2, 5].

Одной из наиболее важных молекул-мишеней служит ФНОα, который имеет множество провоспалительных биологических эффектов и способствует персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты [35]. Именно поэтому первыми созданными биологическими средствами для лечения РА стали ингибиторы ФНОα, и сегодня они являются наиболее широко применяемыми биологическими препаратами в мире [4].

Одним из знаковых исследований, посвященных комбинированной терапии блокаторами ФНОα и метотрексатом, стало исследование SWEFOT (Swedish Pharmacotherapy Trial). Пациенты с РА, которые после 4 мес. терапии метотрексатом не достигли индекса активности заболевания < 3,2 по шкале DAS28 (Disease Activity Score), были рандомизированы на 2 группы: одна группа в добавление к метотрексату получала сульфасалазин (2000 мг/день) и гидроксихлорохин (400 мг/день), другая группа – инфликсимаб (3 мг/кг). Через 2 года в группе биологической терапии отмечено достоверно меньшее рентгенологическое прогрессирование РА по шкале эрозий, шкале Van der Heijde-Sharp и при измерении ширины суставной щели. Был сделан вывод о необходимости раннего добавления биологических препаратов к метотрексату у пациентов с ранним артритом в случае недостаточного ответа на монотерапию метотрексатом [39].

При назначении терапии биологическими препаратами большое значение имеет удержание длительности эффекта, а также своевременное назначение терапии для максимального предупреждения структурного разрушения суставов и инвалидности. Исследования, проведенные с использованием адалимумаба, дали ответы на эти вопросы.

Два долгосрочных трайла – DE019 и PREMIER – определили наиболее «благоприятное окно» для назначения биологической терапии и показали преимущества раннего назначения адалимумаба как у пациентов с ранним РА, так и при 5-летнем предыдущем лечении. Эти два исследования продемонстрировали, что пациенты с РА средней тяжести при назначении комбинированной терапии метотрексатом и адалимумабом имеют достоверно большую вероятность улучшения физических функций независимо от длительности РА (2 года или 5 лет). Однако при тяжелом течении РА преимущества имели пациенты с ранним выявлением РА и ранним назначением комбинированной терапии. Через 1 год в исследовании DE019 > 60% пациентов cо среднетяжелым течением артрита достигли нормального популяционного уровня физической активности по шкале HAQ по сравнению с 34% пациентов с тяжелым течением РА. И это отличие сохранялось в течение 5-летнего периода наблюдения. В исследовании PREMIER 70% пациентов со среднетяжелым течением РА и 61% с тяжелым РА достигли нормального функционирования через 1 год. Таким образом, для предупреждения необратимых изменений и сохранения адекватной физической активности, особенно у пациентов с тяжелым РА, необходимо раннее назначение биологической терапии [38]. Относительно длительности применения биологической терапии также проведено немало исследований. В одном из последних изучали поддержание клинической эффективности при применении адалимумаба и метотрексата в течение более 8 лет [20]. Через 8 лет комбинированной терапии 60% пациентов достигли ремиссии РА (индекс по DAS28 < 2,6) и у 55% отмечена остановка прогрессирования болезни по рентгенологическим данным. Произошло также значительное улучшение физических функций.

На последнем Конгрессе Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism – EULAR), проходившем в мае 2011 года в Лондоне, были доложены результаты еще одного исследования – OPTIMA (Optimizing Treatment in Rheumatoid Arthritis), которые презентовали результаты 78-недельного лечения пациентов с применением метотрексата и адалимумаба. В ходе исследования оценивали состояние пациентов с РА на 78 неделе терапии при условии достижения низкого индекса по DAS28 на 26 неделе терапии. Результаты продемонстрировали, что 44% пациентов, получавших комбинированную терапию (алалимумаб + метотрексат), достигли низкой активности болезни через 26 недель, и только 24% достигли низкой активности при монотерапии метотрексатом. Пациенты, которые продолжили лечение адалимумабом и метотрексатом, на 78 неделе достигли хороших клинических, рентгенологических и функциональных показателей. Так, 77% достигли ремиссии по критериям ACR 70 (снижение выраженности симптомов на 70% по критериям Американской коллегии ревматологии [American College of Rheumatology]), 86% – по значению индекса DAS28 (≤ 2,6) и 89% не имели рентгенологической прогрессии. Интересно, что большинство пациентов, которые приостановили лечение адалимумабом и остались на монотерапии метотрексатом, также продемонстрировали хорошие результаты на 78 неделе: 65 и 66% достигли ремиссии по критериям ACR 70 и DAS28 ≤ 2,6, а у 81% отмечено отсутствие рентгенологической прогрессии. Именно это исследование стало знаковым и широко обсуждаемым на прошедшем Конгрессе ревматологов. Во-первых, начальная терапия метотрексатом и адалимумабом способна гарантировать достижение с высокой вероятностью контроля над болезнью и сохранение этого эффекта в течение длительного времени. Во-вторых, стала возможной отмена биологической терапии после 26 недель лечения и достижения низкой активности с поддержанием полученных результатов на монотерапии метотрексатом еще в течение 52 недель. И хотя у пациентов, получавших беспрерывную комбинированную терапию метотрексатом и адалимумабом, можно достичь значительно лучших результатов и большего контроля над болезнью, монотерапия метотрексатом является менее дорогостоящим вариантом лечения. Такие результаты позволяют отменить дорогостоящие биологические препараты через определенный период после достижения ремиссии или низкой активности при условии продолжения терапии метотрексатом. Это позволяет охватить лечением, направленным на достижение ремиссии, большую часть пациентов с РА, которые отказываются от терапии биологическими агентами из-за ограничений финансовых возможностей.

Важность раннего применения биологической терапии при РА подчеркнута еще в одном исследовании – TEAR (The Treatment of Early Aggressive RA). Указывается, что оптимальные терапевтические стратегии не установлены для больных с ранним агрессивным течением РА. Двухгодичное рандомизированное двойное слепое исследование позволило сравнить эффективность 4 стратегий лечения:

  • метотрексат + этанерцепт с одновременным началом;
  • тройная терапия метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин с одновременным началом;
  • переход от монотерапии метотрексатом к комбинации метотрексат + этанерцепт;
  • переход от монотерапии метотрексатом к тройной терапии БПВП.

Это исследование не установило отличий по индексу DAS28 между группами через 48 и 102 недели лечения. Однако пациенты с одновременным началом комбинированной терапии более вероятно достигли ответов по критериям ACR 20/50/70 через 6 месяцев терапии, чем в группе ступенчатой терапии; но через 2 года не было отличий между выбранными стратегиями. Авторы заключают, что в случае раннего РА наиболее оптимальной и рациональной стратегией будет назначение монотерапии метотрексатом с последующим назначением, при необходимости, либо этанерцепта, либо сульфасалазина/гидроксихлорохина [26].

Эффективность биологической терапии продемонстрирована в крупных рандомизированных клинических испытаниях, где их противоревматическая активность сравнивалась с плацебо или с «золотым» стандартом БПВП – метотрексатом. Однако есть несколько крупных рандомизированных исследований, в которых непосредственно сравнивались биологические агенты. Именно такие исследования представляют особую ценность, поскольку высокая стоимость препаратов, различные пути введения, разные профили безопасности, достаточно высокий риск потенциальных осложнений всегда вызывают сомнения у практикующих врачей в правильности выбора биологических препаратов. Знания о преимуществах того или иного лекарственного средства будут способствовать быстрому принятию верных решений.

Недавний анализ датской базы биологической терапии позволил сравнить 3 ингибитора ФНОα – адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб – относительно влияния на такие показатели, как ответ по критерию ACR 70, динамику индекса DAS28, CDAI (клинический индекс активности болезни), а также приверженность пациентов к лечению [16]. В исследование было отобрано 2326 пациентов с РА, получавших ранее терапию БПВП, но не получавших лечение биологическими препаратами. Через 6 мес. ответ на лечение по критериям ACR 70, а также динамика индексов DAS28 и CDAI была достоверно лучшей в группе пациентов, принимавших адалимумаб – 19, 26 и 15% соответственно. Вторую позицию занял этанерцепт – 17, 21 и 10% соответственно, инфликсимаб продемонстрировал более скромные достижения – 11, 17 и 8%. Приверженность к лечению через 48 мес. терапии была наиболее высокой для этанерцепта, вторую позицию занял адалимумаб, наименьшая приверженность к лечению наблюдалась при использовании инфликсимаба.

Анализируя последние рекомендации EULAR/ACR относительно тактики лечения больных РА, особенно по отношению выбора биологической и небиологической терапии, следует отметить, что биологическая терапия ингибиторами ФНОα и метотрексатом рекомендуется при:
• длительно (3-6 мес.) высокой активности болезни;
• высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза.
Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их комбинацией) при:
• низкой или средней активности РА;
• высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза;
• наличии финансовых ограничений.

В то же время практика показывает, что использование даже такой мощной схемы терапии, как комбинация полной дозы метотрексата и антагониста ФНОα, не всегда позволяет удовлетворительно контролировать активность РА. Существует также немало больных с непереносимостью блокаторов ФНОα [1]. На сегодняшний день считается, что гетерогенность течения РА проявляется существованием ФНО-независимых механизмов воспаления, которые преобладают у некоторых пациентов и формируют патогенетическую основу неэффективности или резистентности к анти-ФНОα терапии [5].

Судя по данным национальных регистров биологических препаратов [17], первичная или вторичная неэффективность либо непереносимость ингибиторов ФНОα заставляла менять схему лечения у 20-30% больных, которым их назначали [29]. Появление препаратов с новым механизмом действия, не связанным с блокадой ФНОα, значительно расширило терапевтические возможности при РА, особенно в случае недостаточного ответа на анти-ФНОα терапию. Cреди новых мишеней для лечебных воздействий – ИЛ-6, ИЛ-1 и другие цитокины, а также ассоциированные с клеткой структуры, включая молекулы, экспрессируемые на T- и B-клетках [32]. Некоторые из этих мишеней расположены в патогенетической цепи ниже ФНОα, другие – выше, в т. ч. разрабатываются возможности влияния на события, ведущие к гиперпродукции ФНОα. Сегодня панель альтернативных биологических препаратов представлена тоцилизумабом, ритуксимабом, абатацептом и анакинрой.

Ритуксимаб применяется в гематологии с 1997 г. для лечения неходжкинских лимфом, в 2006 г. он был зарегистрирован для лечения РА. Известно, что основной механизм действия ритуксимаба при РА связан с деплецией (истощением) субпопуляции В-лимфоцитов, несущих на поверхности клетки антиген CD20 (CD20+ В-клетки) [7].

Клиническая эффективность ритуксимаба у больных с неэффективностью как синтетических БПВП, так и ингибиторов ФНОα подтверждена в многочисленных исследованиях, включая такие крупные, как DANCER и REFLEX, и в длительных открытых исследованиях [12, 13, 19]. В упомянутых рандомизированных клинических испытаниях ответ на лечение по критериям ACR составил [25]: ACR 20 – от 51 до 54%, ACR 50 – от 27 до 34%, ACR 70 – от 12 до 20%. Тем не менее, эффективность ритуксимаба была выше при использовании его у пациентов после первой неудачи с использованием анти-ФНОα препарата, чем при переходе на ритуксимаб после смены двух или трех блокаторов ФНОα [22].

Старт лечения с комбинации ритуксимаба и метотрексата при раннем РА значительно улучшает ответ на лечение и прогноз, а также тормозит суставную деструкцию. 30% пациентов с РА на такой комбинации достигли ремиссии в течение 1 года, 18% достигли улучшения по критерию ACR 70 через 6 мес. и у 64% остановлено прогрессирование рентгенологических изменений при артрите [36].

Существуют исследования, помогающие обосновать подходы к прогнозированию эффекта ритуксимаба. По-видимому, препарат наиболее активен у группы больных РА [11], для которых наиболее важны В-лимфоцит-зависимые механизмы иммунного воспаления (аналогично тому, как резистентность к ингибиторам ФНОα может говорить о наличии особой категории пациентов с преобладанием ФНОα-независимого воспаления [7]). Одним из методов прогнозирования эффективности ритуксимаба может быть иммуногистохимический анализ [37], иммунофенотипирование В-лимфоцитов [31], с помощью которого были выявлены определенные различия между субтипами В-клеток у больных РА с разной выраженностью ответа на терапию.

В связи с накоплением результатов исследований и практических данных о применении ритуксимаба встает закономерный вопрос: почему бы не применять данный препарат наряду с ингибиторами ФНОα в качестве биологического препарата первого ряда? В недавно опубликованной работе D. McGonagle et al. [23] сообщили об успешном использовании в клинической практике ритуксимаба у 39 больных РА в качестве первого биологического препарата. В исследование включали пациентов, у которых БПВП были недостаточно эффективны и которым невозможно было по тем или иным причинам назначить лечение ингибиторами ФНОα. К 12 месяцу наблюдения ответ на лечение ритуксимабом был отмечен у 76,7% больных, что позволило сделать вывод о хорошем эффекте одного курса применения этого препарата в качестве первого средства биологической терапии. В то же время очевидно, что опыт лечения РА ритуксимабом существенно меньше, чем опыт применения ингибиторов ФНОα.

Еще одним перспективным направлением биологической терапии является использование препаратов с направленным действием на Т-клетки – селективной модуляцией костимуляции Т-лимфоцитов. Первым и единственным представителем этого класса препаратов является абатацепт. Он подавляет патологическую активацию Т-лимфоцитов, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе, и тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов путем уменьшения секреции воспалительных цитокинов активированными синовиальными макрофагами, а также путем торможения активации клона клеток, продуцирующих аутоантитела (например, ревматоидные факторы).

При исследовании абатацепта в крупных международных трайлах установлено, что добавление его к терапии БПВП в случае неадекватного ответа на анти-ФНОα препарат у пациентов с РА демонстрирует значительно больший эффект, чем плацебо. Через 6 месяцев в группе абатацепта ответ по критериям ACR 20/50/70 составил 50,4, 20,3 и 10,2% соответственно, превосходя значительно группу плацебо (19,5, 3,08 и 1,5% соответственно) [15]. Это улучшение стойко поддерживалось в течение 2 лет терапии абатацептом.

Терапия абатацептом была эффективной в течение 5 лет, что подтверждают результаты исследования AIM (Abatacept in Inadequate Responders to MTX). После отмены ингибиторов ФНОα вследствие недостаточной эффективности и перехода на комбинацию абатацепта и метотрексата пациентов достигли клинической ремиссии, отсутствие рентгенологического прогрессирования и нормализации физических функций; данный эффект удерживался в течение 5 лет [42].

Среди новых мишеней для лечебных воздействий при РА – интерлейкин-6. Тоцилизумаб – первый представитель нового класса инновационных препаратов, обладающих принципиально новым механизмом действия. Тоцилизумаб является гуманизированным моноклональным антителом к рецептору ИЛ-6, подавляющим активность этого важного для развития воспалительного процесса фактора. Новый механизм действия приводит к снижению активности воспалительных процессов в суставах, а также к снижению интенсивности системных проявлений РА.

Тоцилизумаб продемонстрировал превосходство над существующим стандартом терапии (метотрексат): после 6 мес. приема препарата наблюдается более значительное снижение выраженности симптомов заболевания (припухлость и болезненность суставов) у пациентов, страдающих РА. Более того, при использовании тоцилизумаба примерно в 3 раза больше пациентов (по сравнению с метотрексатом) достигли ремиссии (по критериям DAS28 < 2,6) – основной цели терапии этого пока неизлечимого заболевания. Этот результат чрезвычайно важен, поскольку РА является длительным инвалидизирующим заболеванием, и существующие лекарственные средства дают лишь небольшую надежду на выздоровление [6].

Исследование AMBITION было предпринято для оценки эффективности и безопасности тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг) по сравнению с метотрексатом у пациентов с активным РА. Исследование показало, что при лечении тоцилизумабом значительно больше пациентов достигли критериев эффективности ACR 20 после 24 недели лечения, чем при использовании метотрексата (70 против 53%). Другие биологические препараты не демонстрируют преимуществ по сравнению с метотрексатом по этому важному клиническому параметру. Кроме того, при лечении тоцилизумабом в режиме монотерапии ремиссия достигалась примерно в 3 раза чаще (34% против 12% случаев), чем у пациентов, получавших только метотрексат [18].

Эти результаты делают тоцилизумаб первым и единственным биологическим препаратом, превосходящим по эффективности метотрексат. Такой исход лечения чрезвычайно важен, поскольку РА является продолжительным инвалидизирующим заболеванием и существующие в настоящее время лекарственные средства дают лишь небольшую надежду на достижение ремиссии или излечение – по существу, срочно необходимы новые варианты терапии этого заболевания.

В мета-анализе Кокрановской базы косвенно сравнивались преимущества и безопасность 6 биологических препаратов – абатацепта, адалимумаба, анакинры, этанерцепта, инфликсимаба и ритуксимаба [33]. Более современные голимумаб, цертолизумаб и тоцилизумаб не были включены в этот мета-анализ, хотя и получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA). В мета-анализ были включены все исследования по биологической терапии при РА, имеющиеся в Кокрановской библиотеке и выполненные в соответствии с требованиями. Преимущества терапии оценивалось по критериям ACR 50 в оценке пациента и врача, безопасность – по количеству сообщений об отмене препаратов вследствие развития побочных реакций. Результаты продемонстрировали, что препарат анакинра был менее эффективен, чем другие биологические агенты, хотя статистически достоверные отличия установлены только по сравнению с адалимумабом и этанерцептом. Наибольшее количество побочных эффектов зарегистрировано у пациентов, которые получали инфликсимаб и анакинру.

Современные подходы к тактике лечения РА в соответствии с рекомендациями Европейской противоревматической лиги схематически представлены на рисунке 2 [34].

Анализ последних исследований эффективности небиологической и биологической терапии и выработки стратегии медикаментозной терапии больных РА позволил сделать следующие ключевые выводы:
•Парентеральное применение метотрексата является оптимальным методом его применения (исследование CATCH).
•Монотерапия метотрексатом также эффективна, как и комбинация метотрексата с другими БПВП (исследование TEAR).
•Монотерапия метотрексатом у пациентов с низкой активностью РА может сдерживать рентгенологическую прогрессию заболевания (исследование SWEFOT).
•Добавление дополнительных БВПВ не изменяет результатов лечения (исследования SWEFOT, TEAR).
•Добавление биологической терапии эффективно улучшает прогноз у пациентов, которые не достигли приемлемых результатов лечения (исследования COMET, AGREE).

Таким образом, спектр препаратов для активного подавления РА обогатился новыми высокоэффективными фармакологическими агентами, которые изменили представление о сущности этого заболевания, позволили эффективно контролировать отдельные его проявления (симптоматический эффект) и рентгенологическое прогрессирование, а также существенно изменили его течение и возможный прогноз. В заключение следует отметить, что имеющийся в настоящее время арсенал медикаментозных и немедикаментозных методов лечения достаточно широк и для большинства больных вполне достаточен, чтобы добиться приемлемого уровня контроля над течением РА. Главное – своевременно и в полном объеме воспользоваться этим арсеналом [9].

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип