Профилактические аспекты антитромбоцитарной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях

страницы: 59-65

В.В. Бугаенко, ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев
Современные принципы лечения хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) преследуют две основные цели – улучшение прогноза за счет снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и улучшение качества жизни больных за счет ликвидации или уменьшения выраженности клинических симптомов.
Относительно положительного влияния на прогноз больных хронической ИБС наибольшую доказательную базу (класс I, уровень доказательности А) имеют четыре группы лекарственных средств:
  • антитромбоцитарные;
  • статины;
  • β-адреноблокаторы;
  • ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ), при наличии дополнительных показаний для их назначения, таких как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка сердца, сахарный диабет.
Что такое доказательная медицина?
В 1990 г. канадский ученый из университета МакМастер впервые предложил термин evidence based medicine, который в настоящее время получил исключительно широкое распространение [1]. Перевод этого термина различен: «доказательная медицина», «медицина, основанная на доказательствах», «лечение, основанное на доказательствах». Последние два определения конкурируют между собой, поскольку английское слово medicine может переводиться и как «медицина», и как «лечение». Будем придерживаться термина «доказательная медицина».
Существуют различные определения этого понятия. В соответствии с одним из них, доказательная медицина – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного [3].
С приходом в медицину статистических методов и созданием отдельной дисциплины – биостатистики – удалось создать методику и дизайн проведения таких исследований. В настоящее время считается законом положение, согласно которому всякий новый метод диагностики и лечения, прежде чем будет рекомендован для практического применения, должен пройти достаточно масштабные многоцентровые рандомизированные клинические исследования. Именно они создают фундамент для современной доказательной медицины.
Результаты проведенных исследований входят в основу международных или национальных клинических рекомендаций по диагностике или лечению того или иного заболевания. При этом рекомендации для проведения той или иной терапии или процедуры делятся на три класса.
Класс I: имеются доказательства и общее согласие, что данная терапия или процедура полезна и эффективна.
Класс II: есть противоречивые доказательства и мнения относительно полезности и эффективности данной терапии или процедуры.
Класс IIa: большая часть доказательств или мнений в пользу процедуры или лечения.
Класс IIb: меньше данных о полезности процедуры/лечения.
Класс III: получены доказательства и общее согласие, что данная процедура/лечение неэффективна и может быть вредной.
Сами доказательства делятся на три уровня и базируются:
  • уровень А – на данных многоцентровых рандомизированных исследований или мета-анализа (объединенного анализа нескольких исследований);
  • уровень В – на материалах одного рандомизированного исследования или нескольких нерандомизированных исследований;
  • уровень С – только на консенсусе мнений экспертов.
В исследованиях последних лет показана сложность и многофакторность патогенеза атеросклероза и ИБС, который выходит далеко за пределы гиперхолестеринемии и нарушений обмена липидов и липопротеинов крови. Установлено, что к числу важнейших механизмов возникновения и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистой системы на всех этапах его развития относятся системное воспаление и связанные с ним нарушения в системе гемостаза. В настоящее время атеросклероз рассматривается многими исследователями как хронический системный воспалительный процесс низкой градации с преимущественным поражением сосудистой стенки.
Результаты исследований, проведенных как в экспериментальных условиях, так и в условиях клиники, свидетельствуют о неразрывной связи воспаления и свертывающей системы крови. Активированные макрофаги экспрессируют тканевой фактор и запускают процесс коагуляции крови по внешнему пути, фермент фосфолипаза А2, ассоциированная с липопротеинами крови, гидролизует фосфатидилхолин клеточной мембраны с образованием в конечном итоге PAF – фактора активации тромбоцитов.
Выяснение значимости тромбоцитов стимулировало разработку множества лекарственных препаратов, показавших свою эффективность в широкомасштабных исследованиях у больных с ИБС, острыми коронарными синдромами, а также при чрескожных реваскуляризационных процедурах.
Открытие важной роли тромбоцитов в патогенезе сердечно-сосудистых (СС) заболеваний в определенной мере обязано удачному стечению обстоятельств. Ацетилсалициловая кислота (АСК) была открыта немецким химиком Хоффманом, работавшим на предприятии «Байер», еще в XIX ст. День патентования нового лекарственного средства в Кайзеровском патентном ведомстве, 6 марта 1899 г., стал днем «рождения» препарата Аспирин®. С годами исследователи раскрывают все новые и новые грани его действия. Лишь через пятьдесят лет после внедрения в практику АСК в качестве анальгетического и противовоспалительного препарата были обнаружены ее антиагрегационные свойства, позволившие начать ее использование для предупреждения тромбозов. Предположение, что регулярный прием АСК может снизить риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти вследствие коронарных причин, было высказано еще в 1950-х годах. В 1971 году Джон Вейн получил Нобелевскую премию за описание механизма действия АСК: путем угнетения активности ферментов циклооксигеназ АСК уменьшает синтез тромбоксана А2 (ТхА2) – мощного медиатора агрегации тромбоцитов – активированными тромбоцитами. Несмотря на то, что ранее тромбоциты считались лишь пассивным звеном гемокоагуляционного каскада (как безъядерные клетки с кратковременным периодом жизни), в наше время они рассматриваются как источник активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления.
Особое значение эти факторы приобретают при дестабилизации атеросклеротического процесса, являясь как причиной, так и следствием развития острого коронарного синдрома. При этом содержание в крови маркеров и медиаторов воспаления значительно увеличивается еще до развития некроза миокарда и продолжает возрастать вследствие инфаркта.
АСК действует путем прямого вмешательства в биосинтез ТхА2, простагландина I2 (PGI2) и других цитокинов. Этот процесс происходит благодаря ферментному окислению арахидоновой кислоты, которая образуется из мембранных фосфолипидов и преобразуется с помощью изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2. АСК обеспечивает антитромбоцитарный эффект путем необратимого связывания ацетилрадикала с активным центром фермента ЦОГ-1 в тромбоцитах. Таким образом, АСК блокирует механизм образования ТхА2, который оказывает агрегационное и вазоконстрикторное действие. Поскольку тромбоциты являются безъядерными клетками, они не могут вновь синтезировать ЦОГ, поэтому антитромбоцитарный эффект АСК сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней). Это объясняет, почему препарат с 20-минутным периодом полужизни в системном кровотоке активен как антитромбоцитарный агент при однократном суточном приеме. В невысоких дозах АСК демонстрирует и другие благоприятные кардиоваскулярные эффекты – например, улучшение эндотелиальной функции (очевидно, благодаря продуцированию оксида азота [NO]). АСК также снижает степень активации тромбоцитов нейтрофилами. В присутствии АСК нейтрофилы существенно ингибируют тромбининдуцированную активность тромбоцитов, предположительно благодаря NO-циклогуанозинмонофосфатному метаболическому пути. АСК в несколько раз увеличивает образование ферритина – железосодержащего белка, который защищает клетки от оксидативного повреждения. АСК также оказывает противовоспалительный эффект в сосудах. Высокий уровень С-реактивного белка ассоциируется с увеличением риска ИМ и инсульта. Данные клинических исследований свидетельствуют, что после лечения АСК отмечено снижение риска развития первого ИМ в 56% случаев у пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка по сравнению с 14% снижением риска у пациентов с низким его уровнем.
По результатам проведенных клинических исследований (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial – SAPAT; Antiplatelet Trialists’ Collaboration – ATC) назначение АСК позволяет снизить риск ССО в среднем на треть. Классический мета-анализ антитромбоцитарных средств, в который вошли результаты 11 клинических исследований, продемонстрировал 33% снижение вероятности серьезных осложнений (таких как ИМ, инсульт и кардиальная смерть) у больных со стабильной стенокардией, принимавших аспирин, в сравнении с плацебо (9,9 против 14,1% соответственно). Аналогичные результаты были получены у пациентов, которые перенесли ИМ. Так, по данным упомянутого мета-анализа, у больных с постинфарктным кардиосклерозом прием АСК снижал смертность и частоту нефатального ИМ на 31%, а нефатального инсульта – на 42%. Мета-анализ данных 287 исследований (ATC, 2002), в которых участвовали 212 000 пациентов с высоким риском ССО, показал, что длительный прием АСК в дозе 75-325 мг/сут снижает относительный риск смерти вследствие СС причин на 25%, нефатального ИМ – на 33%, нефатального инсульта – на 25%.
Данные международных регистров свидетельствуют, что назначаемость АСК кардиологическим пациентам остается наиболее высокой в сравнении с другими средствами, улучшающими клинический прогноз (β-адреноблокаторы, статины, ИАПФ). Так, по данным регистра Euro Heart Survey II (2004 г.), АСК назначалась в целом по Европе с целью вторичной профилактики ИБС в 93% случаев. При этом в сравнении с предыдущим регистром Euro Heart Survey I частота ее назначения возросла на 10% (в 2000 году – 83%). Наряду с высокой профилактической эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, ведущая роль АСК в превентивной кардиоваскулярной терапии во многом определяется ее большей экономической доступностью по сравнению с тиенопиридинами. Экспертами США подсчитано, что затраты на сохранение и поддержание приемлемого качества одной условной жизни больного ИБС (показатель продолжительности жизни с поправкой на ее качество [Quality Adjusted Life Years – QALY]) при условии, что всем таким пациентам будет назначаться аспирин, являются в 3 раза меньшими в сравнении с ситуацией, при которой всего у 5% больных вместо аспирина используется клопидогрель.
В исследовании CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin Patients at Risk of Ichaemic Events) показано, что снижение риска СС катастроф от применения клопидогреля в сравнении с аспирином составило всего 8,7% (показатель p = 0,0043). Столь скромное преимущество клопидогреля, принимая во внимание его более высокую стоимость, делает длительное регулярное (по существу – многолетнее) применение данного препарата в качестве альтернативы АСК малооправданным.
В среднем около 5% пациентов не переносят АСК или имеют безусловные противопоказания к ее приему. Принимая во внимание сравнительные данные доказательной медицины, касающиеся эффективности и безопасности различных антитромбоцитарных средств и экономический аспект их длительного использования, следует считать обоснованным и целесообразным ограничение применения клопидогреля с целью плановой вторичной профилактики ИБС и использование его главным образом в случаях непереносимости АСК
Таблица 1. Рекомендации по применению антитромбоцитарных средств при разных клинических проявлениях заболеваний сосудов (Рекомендации Европейского общества кардиологов по применению антитромбоцитарных препаратов, 2004 г.)
Клиническое состояние
Рекомендации
Примечания
Градация
Хроническая ишемическая болезнь сердца
Аспирин
1A
Клопидогрель
Как альтернатива аспирину
1C+
Острый коронарный синдром без элевации сегмента с ЧКВ
Аспирин
1A
Клопидогрель + аспирин
Эффективнее, чем только аспирин
1A
В/в ингибиторы ГП IIb/IIIa
Применение в связи с процедурой (во время вмешательства)
1A
Острый коронарный синдром без элевации сегмента без ЧКВ
Аспирин
1A
Клопидогрель + аспирин
1A
В/в ингибиторы ГП IIb/IIIa
Тирофибан или эптифибатид
2A
Острый инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST c первичной ЧКВ
Аспирин
1A
В/в ингибиторы ГП IIb/IIIa
Абциксимаб
1A
Перенесенный инфаркт миокарда
Аспирин
1A
Клопидогрель
Как альтернатива аспирину
1A
После операции аортокоронарного шунтирования
Аспирин
1A
Плановые ЧКВ
Аспирин
1A
Клопидогрель
В случаях имплантации стентов
1A
Тиклопидин
В случаях имплантации стентов
1A
В/в ингибиторы ГП IIb/IIIa
Градация 2 у стабильных больных
2A
Острый ишемический инсульт
Аспирин
1A
Ранее перенесенный инсульт
Аспирин
1A
Клопидогрель
Как альтернатива аспирину
1A
Заболевания периферических сосудов
Аспирин
1C+
Клопидогрель
Как альтернатива аспирина
1A
Первичная профилактика в группах высокого риска
Диабет
Аспирин
2B
Гипертония
Аспирин
2A
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)
Аспирин
У лиц с промежуточным риском или у больных высокого риска, которые не являются кандидатами к приему аспирина
1A
Заболевания клапанов сердца
Аспирин
Ревматическое заболевание митрального клапана у больных, которые не являются кандидатами к приему аспирина
1B
Операции на клапанах сердца
Аспирин
В комбинации с варфарином у больных с механическими клапанами
2B
Примечания: 1 и 2 – градации рекомендаций антитромботических средств (Guyatt G, Schunemann H, Cook D, et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents. Chest, 2001); ГП – гликопротеиновые рецепторы; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство.
[4].
Следует отметить, что во всех крупных мультицентровых исследованиях, выполненных в формате доказательной медицины и легших в основу ныне действующих рекомендаций по вторичной кардиоваскулярной профилактике, использовалась оригинальная форма АСК. Поэтому, назначая любую другую форму АСК из имеющихся на рынке препаратов с целью профилактики СС событий, мы не знаем в какой мере результаты ее применения будут соответствовать полученным при использовании оригинальной формы АСК, определившей место препарата аспирин в современной кардиологии.
Если же говорить о безопасности различных лекарственных форм АСК, то использование ее кишечнорастворимой формы (Аспирин Кардио) имеет безусловное преимущество, доказанное в ряде клинико-фармакологических и чисто клинических исследований. В отличие от других форм АСК, благодаря своей кислотоустойчивой оболочке Аспирин Кардио растворяется не в желудке, а в щелочной среде верхнего отдела тонкого кишечника, где и абсорбируется. Таким образом достигается не только гастропротекторный эффект, но и уменьшается выраженность системного влияния препарата с сохранением должного антитромбоцитарного эффекта. В исследовании на здоровых добровольцах с использованием эндоскопического метода было продемонстрировано отсутствие эрозий слизистой желудка после 5 дней приема как плацебо, так и Аспирина Кардио в дозе 300 мг – против 18 случаев развития эрозии, сопровождавших лечение обычной («незащищенной») формой АСК в дозе 300 мг. Лечение обычной формой АСК даже в дозе 75 мг было небезопасным (2 случая развития эрозий) по сравнению с плацебо и Аспирином Кардио в дозе 300 мг. В исследовании показано, что выраженность подслизистых кровоизлияний у здоровых добровольцев, по данным эндоскопии, на фоне применения Аспирина Кардио в дозе 325 мг в сутки была минимальной (0-1 балл по условной 4-балльной шкале оценки), в отличие от «простого» аспирина в аналогичной дозе (2,5-3,5 балла) и в дозе 500 мг (3-4 балла).
В относительно недавно выполненном крупном исследовании (1570 больных) с 2-летним сроком наблюдения было показано, что после перехода с обычной формы АСК (аспирин) на Аспирин Кардио в дозе 100 мг отмечено уменьшение частоты обращений к врачу по поводу желудочно-кишечных жалоб на 58%, госпитализаций по поводу желудочно-кишечных расстройств на 64% с соответствующим сокращением количества дней нетрудоспособности на 78%.
До настоящего времени не утихают споры об оптимальной дозе и длительности применения АСК с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов [5].
Многочисленные многоцентровые исследования по применению аспирина при ИБС часто терпели неудачу. Это можно объяснить тем, что применяемые в некоторых исследованиях высокие дозы аспирина способны подавлять синтез как ТХА2, так и PGІ2, а в условиях коронарного атеросклероза, при котором наблюдается сдвиг соотношения ТХА2/PGІ2 влево, это приводит к еще большему преобладанию ТХА2. Шестилетнее исследование, проведенное с участием здоровых мужчин-врачей, получавших АСК в дозе 500 мг/сутки, выявило снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10%, однако влияние препарата на частоту возникновения ИМ было не столь выраженным. АСК в дозе 325 мг через день, который получали 11 037 врачей на протяжении в среднем 60,2 мес., снижал риск развития ИМ по сравнению с контрольной группой на 44%. Вместе с тем не отмечалось влияния аспирина на частоту возникновения стенокардии. Тем не менее, препарат в дозе 325 мг через день долгое время был официально рекомендован в США как средство первичной и вторичной профилактики ИБС.
Впечатляют результаты большого числа рандомизированных исследований с применением низких доз аспирина. Согласно данным мета-анализа 287 исследований, которые включали 212 тыс. пациентов с СС заболеваниями с высоким риском сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов АТС, длительный прием антитромбоцитарных препаратов (в 2/3 случаев аспирина) снижает риск нефатального ИМ на 1/3, нефатального инсульта – на 1/4, сосудистую смерть – на 1/6, а суммарную частоту серьезных сосудистых событий – на 25%. Согласно мета-анализу АТС, длительный прием аспирина (75-325 мг в сутки) предупреждает СС события у 36 из 1000 пациентов, леченных на протяжении 2 лет после ИМ, инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА); у 38 и 9 из 1000 пациентов соответственно, леченных в течение месяца после острого ИМ и ишемического инсульта и у 22 пациентов из 1000, леченных на протяжении 2 лет, имеющих высокий риск вследствие нестабильной стенокардии, поражений периферических сосудов, фибрилляции предсердий. В каждой из групп абсолютная польза от применения аспирина значительно превышала потенциальный риск геморрагических осложнений [8].
К настоящему моменту с классом и уровнем доказательств IA АСК рекомендована при следующих состояниях:
– стабильная стенокардия;
– острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, острый ИМ);
– постинфарктный период;
– период после аортокоронарного шунтирования;
– при плановых чрескожных коронарных вмешательствах;
– при остром ишемическом инсульте, ТИА;
– после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий (см. табл. 1) [6].
Назначение АСК позволяет снизить риск развития серьезных ССО примерно на одну четверть: на фоне применения АСК в дозе 500-1500 мг – на 19%, 160-325 мг – на 26% и 75-150 мг – на 32%. В то же время на фоне применения АСК в дозе < 75 мг в сутки отмечен меньший эффект – снижение риска на 13%. Следовательно, наибольший эффект обеспечивает прием АСК в стандартной классической дозе 100 мг в сутки. В острых клинических ситуациях, таких как нестабильная стенокардия, ИМ или ишемический инсульт, для обеспечения быстрого и полного угнетения TxА2-зависимой агрегации тромбоцитов начальная доза АСК должна составлять 160-325 мг
Таблица 2. Антитромбоцитарная эффективность различных доз аспирина (The Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002)
Доза
(мг/сут)
Количество исследований
Частота сердечно-сосудистых событий в группах (%)
Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий (%)
Аспирина
Плацебо
500-1500
34
14,5
17,2
-19
160-325
19
11,5
14,8
-26
75-150
12
10,9
15,2
-32
< 75
3
17,3
19,4
-13
Не
стандартизована
65
12,9
16,0
-23
Применение АСК оправдано и у многих больных группы среднего риска (т. е. ежегодный риск ССО около 1-3%). При отсутствии ИМ и инсульта в анамнезе существуют два состояния, при которых отмечается средний риск развития основных сосудистых событий, – сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность. Поэтому Американская диабетологическая ассоциация рекомендует назначение антиагрегантов, и в первую очередь АСК, всем больным сахарным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ишемической болезнью сердца, мозга или атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей).
У пациентов с низким риском без явных признаков атеросклероза, у которых ежегодный риск сосудистых исходов обычно составляет около 1% или менее, до недавнего времени не было точно установлено, в каких случаях польза терапии перевешивает риск. В феврале 2007 г. Американской ассоциацией сердца обнародованы Рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. В обновленных рекомендациях, в значительной степени основанных на результатах исследования женского здоровья WHS (Women’s Health Study, 2005), предлагается в стандартном порядке рассматривать терапию АСК в низких дозах у женщин 65 лет и старше независимо от степени риска кардиоваскулярных событий. Важно, что в настоящее время у женщин любого возраста с высоким уровнем риска рекомендуемая доза АСК составляет до 325 мг в сутки (предлагаемая ранее доза – 162,5 мг в сутки). В рекомендациях отмечено, что положительные эффекты применения АСК у большинства пациентов с повышенным риском развития СС эпизода, в том числе и у женщин, в целом перевешивают возможные риски при ее продолжительном использовании.
Следует подчеркнуть, что в последнее время в литературе появились сообщения о низкой эффективности стандартных доз АСК (150-325 мг) у больных ИБС с дислипидемией. Было установлено, что существует корреляционная связь между уровнем атерогенных фракций липопротеинов и чувствительностью к АСК.
У обследованных пациентов с нормальным уровнем общего холестерина сыворотки – ≤ 5,2 ммоль/л – антиагрегационное действие АСК было более выраженным, тогда как у лиц с высоким содержанием уровнем (> 5,2 ммоль/л) выявили резистентность к стандартным дозам аспирина. Поэтому пациентам с дислипидемиями необходимо назначать более высокие дозы АСК.
Влияние АСК в дозе 325 мг/сут на СС события и смертность от любых причин у пациентов высокого риска было изучено в мета-анализе, включавшем шесть исследований с участием более 6 тыс. пациентов. Было показано, что применение аспирина обусловливает не только существенное снижение риска ИМ, инсульта и других СС катастроф, но и достоверное уменьшение смертности от любых причин (на 18%). Таким образом, у больных высокого кардиоваскулярного риска эффект в отношении предупреждения СС событий доминирует
Таблица 3. Коэффициент польза/риск при применении аспирина в различных клинических ситуациях
(Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents, ESC, 2004)
Клиническая ситуация
Польза*
Риск**
Соотношение
Стабильная стенокардия
10
1-2
Польза явно превышает риск
Перенесенный инфаркт миокарда
20
1-2
Нестабильная стенокардия
50
1-2
*Число больных, у которых удается избежать одного сосудистого осложнения, на 1000 в год (по данным рандомизированных исследований).
**Число больных, у которых развиваются серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, на 1000 в год.
.
Сегодня АСК однозначно рекомендуют как препарат первой линии для вторичной профилактики кардиоваскулярных событий и смерти у кардиологических пациентов высокого риска.
Современные международные рекомендации по лечению различных категорий кардиологических пациентов высокого риска классифицируют применение АСК на уровне рекомендаций I класса (безусловно доказанная полезность данного терапевтического подхода) и уровня доказательности А (эффективность и безопасность препарата при данных клинических состояниях доказана минимум в двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях).
Попытки комбинировать АСК с другими антитромбоцитарными препаратами не продемонстрировали существенных преимуществ в эффективности, напротив отличаясь небезопасными тенденциями. Так, исследование CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance, 2006), включившее более 15 тыс. больных с высоким риском ИБС, инсультов, СС смерти, показало, что комбинированная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем не сопровождалась достоверными различиями в частоте развития кардиоваскулярной смерти, ИБС и инсульта, но характеризовалась достоверно более высоким риском среднетяжелых и тяжелых кровотечений. Целесообразность применения такой комбинации однозначно была доказана ранее лишь для отдельных категорий пациентов – с острым коронарным синдромом или у перенесших операцию реваскуляризации коронарных сосудов (стентирование).
Следует отметить, что антитромбоцитарный эффект АСК при ИМ зависит от концентрации креатинфосфокиназы в крови: при значительном повышении уровня фермента доза АСК 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию тромбоцитов и синтез TxА2, чем при средних величинах содержания креатинфосфокиназы в крови.
У пожилых пациентов также труднее получить антитромбоцитарный эффект препарата.
У больных, перенесших пересадку сердца, данный препарат оказывается неэффективным, несмотря на высокую агрегационную активность тромбоцитов.
В случаях дестабилизации ИБС вследствие изменения характера течения стенокардии говорят о развитии острого коронарного синдрома (ОКС), к которому относятся нестабильная стенокардия, ИМ с элевацией и без элевации сегмента ST.
ОКС с элевацией сегмента ST. В первых рандомизированных исследованиях (1970-е – начало 1980-х годов) определенных успехов в назначении АСК по сравнению с плацебо у пациентов с острым ИМ продемонстрировано не было [13, 14, 27]. К тому же это были преимущественно небольшие и часто не имеющие статистической силы исследования. Во II Международном исследовании выживаемости при ИМ (Second International Study of Infarct Survival – ISIS-2) были рандомизированы 17 187 пациентов, у которых ИМ развился в течение последних 24 часов. Лечение проводилось стрептокиназой и АСК (по 162,5 мг/сут в течение 30 дней) [20]. К концу 5 недели АСК снижала риск смерти на 23%, нефатального ИМ и инсульта – на 49 и 46%, без увеличения количества крупных и внутричерепных кровотечений. Положительное влияние АСК на выживаемость больных с острым ИМ наблюдалось при сопутствующем назначении гепарина, а также при введении стрептокиназы [23]. Опубликованные недавно данные о длительном периоде наблюдения за больными, рандомизированными в исследовании ISIS-2, свидетельствуют о сохранении эффекта АСК даже по истечении 10 лет [9, 24, 25].
Эффективность АСК – как дополнение к тромболитической терапии и в качестве длительного лечения пациентов с ИМ – недавно было проанализировано в АТС [8]. У более чем 19 000 больных, рандомизированных в 15 исследованиях, проводилось сравнение данных по группе антитромбоцитарной терапии с данными по группе плацебо либо контрольной группе. Назначение препарата в течение одного месяца после острого события приводило к снижению на 30% вероятности развития инсульта, повторного ИМ и сосудистой смерти (10,4 против 14,2%; р < 0,001). В 12 исследованиях (более 12 000 пациентов с ИМ) сравнение антитромбоцитарной терапии показало преимущество аспирина над плацебо и нелеченными больными в течение 27 месяцев. Вероятность инсульта снизилась на 25%, повторного ИМ и сосудистой смерти – на 13,5 против 17% (р < 0,001).
В Руководствах Американской коллегии кардиологов/Американской Ассоциации сердца по ведению больных с острым ИМ (1999) АСК рекомендуется всем пациентам в дозе 160-325 мг/сут, уже с первого дня ИМ и в течение неопределенно длительного периода [26].
Клопидогрель или другой пероральный антитромбоцитарный препарат (например, тиклопидин) уместен как альтернатива АСК – в случае противопоказаний к ee назначению либо непереносимости пациентом.
ОКС без элевации сегмента ST. В проведенных рандомизированных исследованиях подтверждается успех назначения АСК при ОКС без элевации сегмента ST по сравнению с плацебо и нелеченными больными [16-22]. АСК (в дозе 75-1300 мг/сут) к концу 1-го года наблюдения уменьшал на 30% прогрессирование стенокардии [21], а к концу 2-го года снижал риск ИМ на 50% [18-20, 22].
В мета-анализе АТС применение антитромбоцитарной терапии у более чем 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46% вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с плацебо и нелеченным контролем (8,0 против 13,3%; p < 0,001).
Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ИБС как можно раньше следует назначать комбинацию АСК и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний). Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на венечных сосудах, поскольку кровотечения в основном имеют обратимый характер. АСК назначают на неопределенно долгий период, а лечение клопидогрелем рекомендуется продолжать 9-12 мес. [28], а возможно и дольше – в зависимости от оценки врачом риска для пациента.
Исходя из вышесказанного, можно прийти к заключению, что при острых СС катастрофах необходимо использовать обычную форму АСК, пиковая концентрация которой в плазме крови отмечается через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам АСК.
Повышенный интерес вызывают вопросы эффективности и безопасности применения АСК для первичной и вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения. Согласно данным экспертов АТС, среди 18 270 пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе терапия АСК способствовала предотвращению серьезных СС событий, в том числе нефатального инсульта. Кроме того, назначение препарата 1000 больных с инсультом или ТИА в анамнезе дало возможность избежать у них 6 нефатальных ИМ. Это особенно актуально для пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и для тех, кто курит. Более того, у пациентов, принимавших АСК до инсульта, шансы на выживание в два раза выше.
Достаточно долго не утихали споры относительно использования АСК для первичной профилактики инсульта у женщин. Широкомасштабное десятилетнее рандомизированное исследование WHS [10] с использованием низких доз аспирина (100 мг через день), в котором приняли участие здоровые женщины 45 лет и старше, убедительно доказало эффективность препарата для профилактики первичного инсульта. Так, низкие дозы АСК достоверно снижали риск первичного ишемического инсульта на 24%, ТИА – на 22%, нефатального острого ишемического инсульта – на 19%, при этом не повышая риск геморрагического инсульта.
Пожилой возраст является важнейшим фактором риска СС заболеваний у женщин. В связи с этим тем более ценны результаты применения низких доз АСК в исследовании WHS у женщин старше 65 лет: в этой группе наблюдали снижение риска первого СС события на 26%, первого острого ИМ и острого ишемического инсульта соответственно на 34 и 30%. В ранее прведенном исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) профилактическая целесообразность назначения аспирина при АГ была доказана у мужчин, а данные WHS подтвердили необходимость использования препарата у женщин с целью первичной профилактики острого ишемического инсульта.
Несколько неоднозначна ситуация с применением АСК у больных артериальной гипертензией. Эффективность и безопасность низких доз АСК у женщин и мужчин с АГ оценивали в рамках контролируемого исследования НОТ. Предварительные результаты исследования, которое продолжалось 3,8 года и охватывало 18 790 больных АГ, у которых на фоне гипотензивной терапии в сравнении с плацебо оценивалась эффективность АСК в суточной дозе 75 мг, были опубликованы в 1998 г. Согласно результатам исследования НОТ, частота главных СС событий и смертность от них у больных, принимавших АСК, была ниже, чем в контрольной группе. Так, риск развития острого ИМ снизился на 36%, а всех СС событий – на 15%, при этом АСК не увеличивала риск фатальных кровотечений, хотя для больших и малых кровотечений риск вырос в 1,8 раза [17]. Эти данные стали основанием для рекомендаций более широкого назначения низких доз АСК больным с контролируемой АГ. Через 2 года были представлены результаты данного исследования в подгруппах больных. Если у мужчин терапия АСК предотвращала возникновение ИМ, то у женщин она была неэффективной. На основании этих данных был рекомендован прием АСК в дозе 75 мг в комбинации с гипотензивными препаратами только у мужчин не старше 65 лет с высоким риском развития ИБС. Тем не менее, с некоторыми оговорками низкие дозы АСК рекомендованы при АГ с целью первичной профилактики.
Показано, что антитромбоцитарная терапия, в частности, АСК в низких дозах (75-100 мг/день), может сократить риск возникновения инсульта и/или ИМ у некоторых групп населения – как у лиц среднего возраста с низким СС риском без симптомов, так и у больных с установленным кардиоваскулярным заболеванием. Риск серьезных сосудистых осложнений снижается приблизительно на 25%. При этом длительная терапия низкими дозами АСК вдвое увеличивает риск внечерепных кровотечений. Однако среди больных с установленным СС заболеванием, принимающих низкие дозы АСК, число тех, у кого не развивается тяжелое сосудистое осложнение, значительно превышает количество тех, у кого могут возникнуть осложнения, связанные с кровотечениями.
Превышает ли польза от приема АСК pиск кровотечений у лиц с низким риском – остается неясным. Поэтому решение добавлять АСК пациентам с АГ должно быть обосновано с учетом суммарного СС риска. Детальный анализ данных подгрупп исследования НОТ определил подгруппы больных АГ, которым такая терапия приносит больше пользы, чем вреда. К таким пациентам относятся больные с уровнем креатинина в сыворотке >115 ммоль/л (>1,3 мг/дл): наблюдалось значительное сокращение частоты ССО и ИМ (на 13 и 7 событий/1 тыс. пациентов/год соответственно), а риск кровотечения достоверно не увеличивался. Позитивный баланс между пользой и вредом АСК также был отмечен при анализе подгруппы пациентов с повышенным общим СС риском и с более высоким систолическим (САД) или диастолическим артериальным давлением (ДАД), в то время как у больных АГ с более низким уровнем риска вначале исследования риск уравновесил пользу. Эти данные соответствуют данным нескольких метаанализов исследований эффективности АСК для первичной профилактики, включающих также лиц без AГ, согласуются с результатами Women Prevention Study, полученными в большой когорте лиц с очень низким риском, где показано только небольшую пользу от приема АСК. Поэтому лечение низкими дозами АСК имеет благоприятные соотношения польза/риск, только если оно используется у пациентов с уровнем риска выше определенного порога (суммарный СС риск 15-20% за 10 лет).
Таким образом, назначение АСК показано больным АГ:
  • с умеренным увеличением креатинина в сыворотке;
  • старше 50 лет или
  • тем, у кого имеется высокий или очень высокий суммарный СС риск, либо
  • тем, у кого выявляются более высокие исходные значения АД.
При этом следует подчеркнуть, что в исследовании НОТ прием низких доз АСК не взаимодействовал со снижением АД вследствие сопутствующей антигипертензивной терапии и наибольшую пользу наблюдали у больных с эффективным контролем АД (фактически все пациенты имели ДАД < 90 мм рт. ст.). Возможно, что такой контроль давления способствовал профилактике внутрицеребральных кровотечений. Следует подчеркнуть, что у гипертензивных пациентов с высоким или очень высоким риском АСК может быть введена в лечение только после достижения эффективного контроля АД.
Установлено, что наличие АГ воздействует на антитромбоцитарную активность АСК. Следовательно, у больных с АГ достижение целевого уровня АД влечет за собой снижение вероятности возникновения толерантности к аспирину [17].
Не так давно уже переименованный Antithrombotic Trialists’ Collaboration (АТС) обновил свой мета-анализ, включив в него исследования, в основном посвященные применению АСК [12]. При этом был сделан вывод, что показания к применению АСК должны распространяться и на популяции пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических артерий, стенозом каротидных артерий и конечными этапами патологии почек, требующими проведения гемодиализа. Это уместно для данной категории пациентов независимо от того, перенесли ли они ранее ишемические осложнения. Роль АСК в первичной профилактике для других популяций больных остается в определенной мере спорной [7, 18, 19]. Несмотря на то, что анализ АТС акцентировал внимание на комбинированных исходах ишемических осложнений (сочетание сосудистой смерти и ИМ или инсульта), его результаты позволили прийти к выводу, что у категорий пациентов пожилого возраста с наличием ИБС применение АСК ассоциируется с более низким показателем общей смертности [15].
Анализ АТС показал, что применение АСК в дозах, превышающих 75 мг, не приводит к более выраженному эффекту в снижении частоты клинически значимых тромботических осложнений [11].

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип