Разделы: Лекция |

Антибактериальная терапия у больных с внебольничными пневмониями в амбулаторных условиях

И.Г. Березняков,Харьковская медицинская академия последипломного образования
И.Г. БерезняковПневмония – острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [4]. Инфекционный характер отличает пневмонии от воспалительных заболеваний и поражений легких неинфекционной природы, которые могут быть составной частью клинической картины других болезней (например, системной красной волчанки), развиваться под воздействием ионизирующего излучения (лучевой пневмонит), лекарственных средств (ЛС) (например, при длительном употреблении амиодарона) и т.д. В Международной классификации болезней, травм и причин смерти X пересмотра (1992) собственно пневмонии обособлены также от инфекционных поражений легких, которые вызываются облигатными для человека патогенами бактериальной или вирусной природы (возбудителями чумы, туляремии, Q-лихорадки, кори и др.). Последние рассматриваются в рамках соответствующих нозологических форм.
Из приведенного выше определения следует, что каждый случай пневмонии рассматривается как новое («острое») заболевание. Поэтому в диагнозе определение «острая» перед словом «пневмония» указывать излишне. По современным представлениям, хронический воспалительный процесс в альвеолах легких невозможен (за исключением пневмосклероза).
У части пациентов пневмонии на протяжении жизни могут возникать неоднократно, иногда в одних и тех же участках легких. Среди возможных причин повторной заболеваемости пневмонией следует упомянуть:
• наличие бронхоэктазов;
• синдром неподвижных ресничек;
• хронический синусит;
• неврологические заболевания;
• наличие трахеопищеводной фистулы;
• иммунодефициты любого генеза и др.
Согласно современным представлениям различают пневмонии:
внебольничные (вызываются некоторыми видами аэробных и факультативно-анаэробных бактерий с предсказуемым уровнем чувствительности к антибиотикам, а также так называемыми атипичными микроорганизмами);
нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные; среди возбудителей преобладают аэробные и факультативно-анаэробные бактерии (главным образом грамотрицательные), зачастую устойчивые к традиционно используемым антибиотикам, причем сразу нескольких классов);
аспирационные (в этиологии заболевания наряду с аэробными и факультативно-анаэробными бактериями существенную роль играют облигатные анаэробы);
у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета (определить круг наиболее вероятных возбудителей затруднительно; в этиологии немалое значение придается «необычным» микроорганизмам: грибам (Pneumocystis jiroveci), атипичным микобактериям (комплекс Mycobacterium avium-intracellulare), вирусам и др.).
Значительное большинство всех случаев заболевания пневмониями приходится на внебольничные пневмонии (ВП). По данным многочисленных исследований, частота выделения возбудителей ВП редко достигает 60% [16]. В реальной же клинической практике частота микробиологического подтверждения ВП не превышает 10-20% [24]. По другим данным, рутинное микробиологическое исследование позволяет установить возбудителя у 15% госпитализированных больных; в амбулаторной практике у больных с нетяжелой ВП это удается еще реже [55]. На частоту выделения тех или иных микроорганизмов влияют разные факторы: характер обследованной популяции, методы идентификации возбудителей (культуральное исследование мокроты, иммунологические анализы, использование инвазивных методов получения материала для микробиологических исследований и пр.), эпидемиологическая ситуация, географический регион, появление новых возбудителей (например, метапневмовирусов, гантавирусов), форма представления полученных результатов (по отношению к числу обследованных лиц или к числу обработанных образцов) и др.
Накопленные до настоящего времени данные позволяют заключить, что основными возбудителями нетяжелых ВП являются четыре микроорганизма: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae.
Первые два из них относятся к типичным (то есть растущим на обычных средах), хотя и «привередливым» бактериям (их культивирование в лабораторных условиях требует строгого соблюдения предписанных процедур). Последние два микроорганизма получили название атипичных: их можно охарактеризовать как внутриклеточные патогены (с некоторой натяжкой в отношении M. pneumoniae), которые растут только на специальных средах; культуральные исследования дорогостоящи и в рутинной клинической практике не проводятся.
У больных с тяжелой ВП наряду с перечисленными возбудителями определенную роль играют Legionella pneumophila (атипичный микроорганизм, внутриклеточный патоген, этиологическую значимость которого в Украине еще предстоит изучить), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, представители семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и др.).

Появление и широкое распространение резистентности клинически значимых возбудителей к традиционно используемым антибактериальным ЛС привело к снижению полезности некоторых из них – вплоть до полной утраты клинического значения. В то же время понятие резистентности к определенному антибиотику не является синонимом его клинической неэффективности. Последняя зависит не только от активности конкретного антибиотика в отношении данного возбудителя, но и от фармакокинетических параметров ЛС (например, его способности проникать в очаг инфекции известной локализации и накапливаться там), состояния собственных защитных сил макроорганизма и других факторов [52]. Высказываются предложения трактовать клиническую резистентность не столько на основании традиционных микробиологических критериев, сколько увязывать ее с неспособностью антибактериального ЛС достигать концентраций в очаге инфекции, достаточно высоких, чтобы ингибировать размножение бактерий, а также с необходимостью назначения второго антибиотика спустя 72 ч от начала антибактериальной терапии (АБТ) из-за ухудшения или незначительного улучшения исходного клинического состояния [54]. Различия между микробиологической резистентностью и клинической эффективностью обусловили эволюцию критериев чувствительности. Наиболее демонстративно эта эволюция проявилась на примере критериев чувствительности пневмококков к β-лактамам (табл. 1. )
Рекомендации по АБТ ВП опираются на результаты микробиологических исследований по определению чувствительности к антибиотикам ключевых возбудителей этой патологии. Такие исследования позволяют отслеживать динамику изменения чувствительности микроорганизмов к основным антибактериальным ЛС и вносить коррективы в стандарты терапии. Как правило, профиль резистентности возбудителей внебольничных инфекций существенно не различается в разных регионах страны, что связано с общими традициями использования антибиотиков в условиях одного государства.
В силу разных причин в Украине отсутствуют достоверные данные о распространенности антибиотикорезистентности среди возбудителей ВП. В связи с географической близостью и общими традициями в использовании антибиотиков наибольший интерес представляют результаты микробиологических исследований, выполненных в России. Поскольку данные, полученные во всех 7 федеральных округах России, существенно не отличались от средних по стране, их можно использовать в качестве ориентира для Украины.
Ключевая роль среди возбудителей ВП принадлежит S. pneumoniae (пневмококкам). В отличие от стафилококков и многих грамотрицательных бактерий, они не вырабатывают β-лактамазы. Основной механизм устойчивости S. pneumoniae к пенициллину связан с модификацией мишени для действия данного ЛС. К сожалению, устойчивость к пенициллину нередко ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу [6].
В соответствии с результатами исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II, чувствительность пневмококков к пенициллину в России составляет 91,9% и лишь 1,2% штаммов являются высокоустойчивыми (минимальная подавляющая концентрация пенициллина > 2 мкг/мл) [3]. С учетом изменения в 2008 г. критериев чувствительности пневмококков к пенициллину следует говорить об уровне устойчивости 1,2%. Наряду с пенициллином высокую активность сохраняют аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторзащищенные (амоксициллин/клавуланат) (уровень чувствительности 99,7%), цефалоспорины III поколения цефтриаксон и цефотаксим (уровень чувствительности 98%) и респираторные фторхинолоны (уровень чувствительности к левофлоксацину, гатифлоксацину и моксифлоксацину – 99,9%). Не составляет пока проблемы и чувствительность к макролидам: 93,4% – к эритромицину, 93,6% – к азитромицину и кларитромицину, 95,5% – к спирамицину. В то же время зарегистрировано значительное снижение чувствительности пневмококков к тетрациклину (29,6% резистентных штаммов) и ко-тримоксазолу (уровень устойчивости – 40,8%) (рис. 1) [3]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что при небольшом уровне резистентности эффективность АБТ не снижается. Однако лечение становится неэффективным, когда количество резистентных штаммов превышает некий пороговый уровень. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот показатель составляет примерно 20-30% [11].
Таким образом, средствами выбора в лечении внебольничных пневмококковых пневмоний остаются β-лактамы (аминопенициллины и цефалоспорины III поколения), макролиды и респираторные фторхинолоны. Напротив, эмпирическое применение тетрациклинов (доксициклина) и ко-тримоксазола при этих инфекциях сопряжено с высоким риском клинических неудач и должно быть по крайней мере приостановлено.
Вторым по значимости возбудителем ВП среди типичных микроорганизмов является Haemophilus influenzae (гемофильная палочка). Основной механизм антибиотикоустойчивости этого возбудителя в странах Европы и США связан с выработкой β-лактамаз [44], модификация мишени для действия антибиотика имеет меньшее значение.
В настоящее время в России нечувствительность (умеренная резистентность + резистентность) H. influenzae к ампициллину составляет 5,2%; амоксициллину/клавуланату, цефотаксиму, ципрофлоксацину и левофлоксацину – 0%; азитромицину – 1,5%; тетрациклину – 5,0%. В то же время к ко-тримоксазолу она достигает 29,8% (рис. 2) [5]. В целом, пока нет оснований отказываться от какого-либо класса антибактериальных ЛС (за исключением ко-тримоксазола), применяемых для лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом.
Резистентность атипичных патогенов к антибиотикам у клинических штаммов не встречается, хотя продемонстрирована в лабораторных условиях. Есть все основания полагать, что в ближайшее время она не станет сколько-нибудь серьезной клинической проблемой.

Диагностика ВП

Диагноз ВП устанавливается на основании клинико-рентгенологических данных. В типичных случаях заболевание характеризуется совокупностью субъективных, объективных, лабораторных и инструментальных признаков, имеющих различное доказательное значение. Характерные жалобы – кашель, отхождение мокроты, боль в грудной клетке, одышка и лихорадка. Ни одна из них, взятая по отдельности или в каком-либо сочетании, не позволяет диагностировать ВП. Среди объективных симптомов на это заболевание определенно указывают только усиление голосового дрожания на стороне поражения и крепитация. Ценность других признаков (укорочение перкуторного тона, бронхиальное дыхание, влажные хрипы и пр.) ограничивается тем, что они либо не являются патогномоничными для ВП, либо встречаются достаточно редко. Типичные лабораторные изменения (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышенная скорость оседания эритроцитов) указывают на наличие воспаления в организме больного, но не дают возможности определить его локализацию.
Обязательным условием верификации диагноза ВП является выявление очаговой инфильтрации легочной ткани по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки (ОГК).

В Британском исследовании больные с ВП, диагностированной клинически на основании жалоб, данных анамнеза и результатов объективного исследования, были направлены на рентгенографию ОГК. Новые очаговые изменения в легких были выявлены только в 39% случаев [56]. В аналогичном исследовании, в котором принимали участие врачи общей практики, клинический диагноз ВП противоречил результатам рентгенологического исследования в 28% случаев. Однако у 10% больных, у которых ВП не была диагностирована клинически, выявлены отклонения, совместимые с рентгенологическим диагнозом этого заболевания [40].
Вместе с тем рентгенологическое исследование не лишено ряда ограничений. Если оно выполнено в первые часы от начала заболевания либо у истощенного и/или обезвоженного пациента, инфильтрация легочной ткани может отсутствовать, что отнюдь не исключает ВП. Имеют значение также квалификация рентгенолога, исправность техники и другие факторы. Наконец, есть и определенные пределы возможностей данного метода исследования. Например, исследования с использованием компьютерной томографии свидетельствуют, что до 25% пациентов с клиническим диагнозом ВП, не подтвержденным при рентгенологическом обследовании ОГК, в действительности больны пневмонией [51].
В соответствии с современными представлениями, ВП диагностируется по наличию (1) очаговой инфильтрации легочной ткани на рентгенограммах и (2) не менее двух из нижеследующих признаков:
• острое начало заболевания с температурой тела > 38 °C;
• кашель с выделением мокроты;
• притупление звука или тупой звук при перкуссии;  ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
• лейкоцитоз (> 10 ´ 109/л) или палочкоядерный сдвиг (> 10%) [4].

Соблюдение этих критериев диагностирования имеет принципиальное значение, поскольку в противном случае у каждого пятого взрослого пациента, госпитализированного в стационар, диагноз ВП не подтверждается при последующем наблюдении [14]. При отсутствии рентгенологического подтверждения клинический диагноз ВП рассматривается как неточный/неопределенный, хотя и имеет право на существование.

Где лечить пациента?

Большинство больных с ВП могут лечиться амбулаторно, что обеспечивает удобство и комфорт для пациента, возможность перорального приема антибиотиков, а также меньшую стоимость лечения для системы здравоохранения в целом (по данным зарубежных исследований, лечение больных с ВП в госпиталях обходится в 20-25 раз дороже, чем в домашних условиях [32, 42]). Важное условие амбулаторной терапии – минимальный риск неблагоприятного исхода (замедленного выздоровления, развития осложнений и/или смерти). Соответственно основными кандидатами на лечение в домашних условиях будут больные с нетяжелой ВП.
Для решения вопроса о месте лечения пациента предлагается использовать несколько шкал, среди которых наиболее известны PSI и CURB-65. Шкала PSI (Pneumonia Severity Index – индекс тяжести пневмонии) насчитывает 20 параметров, включающих в себя демографические факторы, наличие ряда сопутствующих заболеваний, объективных признаков и лабораторных данных. Каждому из параметров присваивается определенное количество баллов. В зависимости от суммы баллов, подсчитанных в процессе обследования, пациент относится к одному из 5 классов риска неблагоприятного исхода. Больные I и II классов риска по шкале PSI имеют самую низкую вероятность неблагоприятного исхода и могут лечиться в домашних условиях [26].
Основные недостатки шкалы PSI:
громоздкость: врач вынужден учитывать большое количество критериев и должен быть уверен, что не забыл чего-либо и не ошибся в подсчете баллов. Использование же с этой целью компьютеров пока недостижимо в большинстве лечебно-профилактических учреждений Украины;
трудоемкость: включение в шкалу ряда лабораторных признаков обусловливает зависимость врачебного решения от результатов работы других, нередко нескольких, медицинских работников;
невозможность принятия быстрого решения: ожидание результатов лабораторных исследований может растянуться на несколько часов и даже дней, в течение которых судьба пациента остается неопределенной;
непригодность для большинства лечебно-профилактических учреждений Украины, в которых целый ряд лабораторных исследований (например, определение pH или содержания кислорода в артериальной крови) не относится к числу рутинных;
шкала PSI изначально разрабатывалась для оценки риска смерти от ВП, а не для решения вопроса о месте лечения пациента [1].
Более того, шкала PSI оценивает риск смерти, но не риск осложнений [50], а низкий риск смерти по PSI не обязательно соответствует низкому риску осложнений. Так, в проспективном обсервационном исследовании исходов у 3065 больных с ВП (I или II классы риска по шкале PSI), поступивших в приемные отделения нескольких больниц в Эдмонтоне (Канада), установлено, что, несмотря на низкий класс риска, 19% пациентов были госпитализированы [38]. Мультивариантный анализ выявил следующие способствующие госпитализации факторы:
• частота дыхательных движений > 28/мин;
• женский пол;
• осмотр в больнице, находящейся в бедном районе;
• сниженное преморбидное функциональное состояние (в особенности неспособность самостоятельно ходить);
• злоупотребление алкоголем, наркотиками;
• психическое заболевание;
• сопутствующие заболевания, течение которых может ухудшаться при наличии пневмонии;
• рентгенологическое подтверждение пневмонии.
Более высокая вероятность госпитализации отмечалась также у больных с ознобами, тошнотой и рвотой. Осложнения во время госпитализации имели место у 19% больных. На 5-й день пребывания в стационаре или перед выпиской 34% пациентов все еще не могли адекватно питаться.
Таким образом, почти в каждом пятом случае у больных низкого риска врачи при решении вопроса о госпитализации руководствуются клиническим суждением, а не величиной PSI. Даже в группе низкого риска у многих пациентов наблюдаются осложнения [38]. Поэтому при решении вопроса о госпитализации следует учитывать дополнительные обстоятельства, включая длительность заболевания, социальные факторы и др. [50].
Для практического использования более удобной по сравнению со шкалой PSI представляется шкала CURB-65. Данная аббревиатура расшифровывается так: Confusion (спутанность сознания), Urea ([азот] мочевины > 7 ммоль/л), Respiratory rate (частота дыхательных движений > 30/мин), Blood pressure (снижение систолического артериального давления < 90 мм рт. ст. или диастолического артериального давления < 60 мм рт. ст.), 65 – возраст > 65 лет. Больному присваивают по одному баллу при наличии каждого из вышеперечисленных признаков, после чего подсчитывают сумму баллов. Если итоговая сумма равна 0 или 1, риск смерти от ВП низкий и больные могут лечиться дома. У больных с 2 баллами по шкале CURB-65 риск смерти повышен. Их можно госпитализировать на краткий срок либо лечить в амбулаторных условиях под контролем врача стационара. Если сумма >; 3 баллам, больной относится к группе высокого риска смерти и его следует лечить как пациента с тяжелой ВП в стационаре [34].
Следует иметь в виду, что показатель содержания азота мочевины представляет собой частное от деления величины концентрации мочевины в крови (ммоль/л) на коэффициент 2,14. Если в условиях данного лечебно-профилактического учреждения определение азота мочевины невозможно или затруднительно, можно использовать шкалу CRB-65 (вариант описанной выше шкалы, без определения плазменной концентрации мочевины) [18]. Критерии интерпретации суммы баллов – те же, что и для шкалы CURB-65.
В отличие от шкалы PSI, шкала CURB-65/CRB-65 разрабатывалась специально для определения места лечения пациента. Простота и удобство последней позволяют рекомендовать ее к использованию в Украине. В то же время ряд вопросов нуждается в дальнейших исследованиях:
возраст: средняя продолжительность жизни в развитых странах Западной Европы и Северной Америки выше, чем в Украине. Возможно, возрастной критерий (старше 65 лет) следовало бы снизить, например до 60 лет;
спутанность сознания: целесообразно дать детальное описание термина, например: «смятение, нарушение ориентации во времени, пространстве или в собственной личности, которое может сопровождаться расстройством сознания»;
• наконец, целесообразно накопить и проанализировать опыт использования этой шкалы в отечественных условиях, провести соответствующие пилотные и/или многоцентровые исследования [1].
Тем не менее даже при наличии такого удобного инструмента для решения вопроса о месте лечения пациента, как шкала CURB-65/CRB-65, окончательное решение во многих случаях будет целиком зависеть от клинического суждения врача. Вот только некоторые примеры:
осложнения ВП: присоединение абсцесса легких или эмпиемы плевры является веским основанием для госпитализации больного, даже если сумма баллов по шкале CURB-65/CRB-65 < 2;
обострение сопутствующих заболеваний: нетяжелая ВП может стать причиной декомпенсации сахарного диабета, ухудшения клинического течения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), хронических сердечной или почечной недостаточности. Во всех перечисленных и им подобных случаях также оправдана госпитализация пациента;
невозможность приема антибиотиков внутрь и/или адекватной организации медицинской помощи на дому: у больных с тошнотой и рвотой, у лиц с синдромом мальабсорбции (нарушенного всасывания в кишечнике) любой этиологии, у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта с резекцией желудка и/или начальных отделов тонкого кишечника, предпочтение следует отдавать парентеральному введению антибиотиков в условиях стационара. Целесообразно госпитализировать и больных, нуждающихся в уходе (пациентов с психическими либо неврологическими заболеваниями, лиц с нарушенной памятью или интеллектом, инвалидов, одиноких граждан преклонного возраста и др.), в случае невозможности организации адекватной медицинской помощи на дому. Так же рекомендуется поступать и с лицами без определенного места жительства;
настояние пациента: больных с ВП, не желающих лечиться в домашних условиях, следует направлять в стационар даже при нетяжелом течении заболевания;
наличие множественных факторов риска, не включенных в прогностические шкалы: аргументами в пользу госпитализации пациента могут быть артериальная гипоксемия (насыщение кислородом артериальной крови < 90%), развившаяся вследствие ВП; шок; неэффективность предшествующей адекватной АБТ; истощение; наркомания (с внутривенным введением наркотиков); наличие среди сопутствующих заболеваний редких болезней (серповидноклеточная анемия, нейромышечная патология и др.).

Насколько значимо для лечения больных с ВП наличие у антибиотиков активности в отношении атипичных патогенов?

С учетом этиологической значимости в возникновении ВП как типичных (S. pneumoniae, H. influenzae), так и атипичных (M. pneumoniae, C. pneumoniae) микроорганизмов следовало бы ожидать, что оптимальными антибиотиками для лечения ВП будут ЛС, охватывающие весь спектр предполагаемых возбудителей. В целом этому критерию удовлетворяют макролиды, тетрациклины (доксициклин) и респираторные фторхинолоны. Именно эти антибиотики рекомендуются для монотерапии больных с ВП в домашних условиях экспертами Американского общества по инфекционным заболеваниям/Американского торакального общества (IDSA/ATS) [37], причем ЛС первых двух классов рассматриваются в качестве средств первого ряда, а респираторные фторхинолоны – как альтернативные. Американские эксперты особый акцент делают на активности перечисленных классов антибиотиков в отношении атипичных возбудителей. Вместе с тем в согласительных документах, изданных во многих европейских странах (в том числе в Великобритании, Франции, России, Украине) [4, 10, 12, 35], средствами выбора для лечения больных с нетяжелыми ВП без сопутствующих заболеваний и модифицируемых факторов являются β-лактамы (амоксициллин) и макролиды. При этом амоксициллин превосходит макролиды по активности в отношении S. pneumoniae, но не действует на атипичные бактерии. Данный недостаток, по мнению специалистов, нивелируется тем обстоятельством, что ВП, вызванные атипичными микроорганизмами, склонны к спонтанному разрешению, а основная угроза неблагоприятных исходов ассоциируется с пневмококковыми пневмониями.
Таким образом, налицо два различных подхода к лечению одинаковых категорий пациентов с одним и тем же заболеванием. Первый – условно говоря, «американский» – в качестве средств выбора предлагает антибиотики, активные в отношении атипичных микроорганизмов: макролиды, респираторные фторхинолоны, доксициклин. Второй – «европейский» (принятый и в нашей стране) – исходит из того, что β-лактамы не исчерпали своих возможностей в амбулаторной терапии больных с ВП.

Эффективность β-лактамов и антибиотиков, активных в отношении внутриклеточных возбудителей, у больных с рентгенологически верифицированной ВП в возрасте > 18 лет, получавших лечение в амбулаторных условиях, проанализирована в недавнем метаанализе [36]. В окончательный анализ вошли 13 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, результаты которых были опубликованы в 1988-2002 гг. (всего 3402 человека, из них 53% мужчин, средний возраст пациентов – 49 лет). Исследования, включенные в окончательный анализ, были проведены а) у больных, лечившихся амбулаторно, б) у пациентов, получавших лечение как в домашних условиях, так и в стационаре, но при условии возможности извлечения данных об амбулаторных больных. Частота излечения и клинического улучшения в проанализированных исследованиях составила в среднем 90%, смертность – 0,7%.
Первичной целью анализа было сравнение эффективности антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, и β-лактамов. Установлено, что по клинической эффективности антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, не отличались от β-лактамов: относительный риск (ОР) 0,98; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 0,93-1,04 (см. рис. 3).
Вторичной целью анализа стало сравнение эффективности различных классов антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов (фторхинолонов и макролидов), и разных β-лактамов (цефалоспоринов и ингибиторзащищенных β-лактамов). Показано, что по клинической эффективности сравниваемые классы антибиотиков не различались:
• макролиды против фторхинолонов: ОР 1,00; 95% ДИ 0,97-1,03;
• цефалоспорины против ингибиторзащищенных β-лактамов: ОР 1,01; 95% ДИ 0,95-1,08 (см. рис. 3).
Различия в смертности при амбулаторной терапии больных с ВП были доступны анализу при сравнении антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, и β-лактамов, а также при сравнении макролидов с фторхинолонами. Как следует из рисунка  4), достоверных различий между сравниваемыми классами антибиотиков выявлено не было [36].
В качестве возможных объяснений отсутствия различий между сравниваемыми группами авторы метаанализа выдвинули несколько версий. Во-первых, это недостаточная мощность анализируемых исследований. Если исходить из 90% клинической эффективности в контрольной группе, для обнаружения разницы в 2% между контролем и группой вмешательства (92% эффективность) в каждую из групп пришлось бы включить более 3200 больных, а для обнаружения разницы в 1% – более 13 000. Исходя из смертности в 0,7%, для обнаружения снижения риска в 2 раза (в абсолютном исчислении – на 0,35%), в каждую из групп пришлось бы включить > 6700 больных. Эти расчеты базируются на методе двух пропорций [17].
Другим вероятным объяснением может быть то обстоятельство, что у значительной части больных с нетяжелой ВП заболевание вызывается вирусами и склонно к самоизлечению [46]. Нельзя исключить, что атипичные бактерии могут быть копатогенами, при том что возбудителей ВП уничтожают β-лактамы [21]. Возможно также, что антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, ускоряют выздоровление пациентов с ВП, вызванными атипичными бактериями, однако сроки выздоровления трудно анализировать в связи с ограниченностью доступных данных [36].
Собственно, именно это обстоятельство (сроки наступления выздоровления) следовало бы оценивать у данной категории больных. Заболевание у большинства пациентов протекает не тяжело и склонно к самоизлечению, а целью АБТ во многих случаях является предупреждение осложнений (включая необходимость в госпитализации) и сокращение длительности болезни.
К недостаткам данного метаанализа следует отнести возможность учета только первоначальной АБТ. В отсутствие улучшения и в случаях ухудшения клинического состояния пациента выбор антибиотика следует пересмотреть.
Вывод, к которому пришли авторы исследования, сводится к тому, что исходы нетяжелых ВП, леченных в амбулаторных условиях, обычно хорошие – независимо от того, активен ли антибиотик в отношении атипичных патогенов, но при условии, что он активен в отношении S. pneumoniae. Поэтому выбор антибиотика в подобных случаях должен, по-видимому, базироваться на профиле нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), стоимости терапии, предпочтениях врача и пациента, учете риска индукции резистентности [36].

    Что такое «пациент-специфичная ротация     антибиотиков»?

Предшествующая нынешнему заболеванию АБТ β-лактамами, макролидами и респираторными фторхинолонами (как минимум в последние 3 мес) может приводить к появлению резистентности к этим антибиотикам. Поэтому при последующем заболевании ВП следует применять антибиотик, отличный от использованного ранее, даже если тот оказывался до настоящего времени эффективным. Эта концепция получила название «пациент-специфичной ротации антибиотиков». На первый взгляд она представляется вполне логичной. Тем не менее до настоящего времени она не тестировалась в проспективных исследованиях. Если истинность положений этой гипотезы найдет подтверждение в клинических исследованиях, следует отказаться от поиска какого-либо одного антибиотика (или класса антибиотиков), который бы всегда превосходил другие при лечении инфекций дыхательных путей. Напротив, оптимальной клинической практикой станет назначение антибиотиков различных классов [41].

Какова длительность лечения больных с ВП в амбулаторных условиях?

Оптимальная продолжительность АБТ у больных с ВП остается предметом дискуссий.
Согласно действующим рекомендациям, лечение антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела, в среднем 7-10 дней [4]. Негативными последствиями неоправданно длительной терапии могут быть увеличение стоимости лечения, возрастание риска НЛЯ и антибиотикорезистентности, снижение приверженности лечению [45].

Общеизвестно, что риск инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, связан с близким и длительным контактом с носителем инфекции, а также с недавней (< 3 мес до возникновения нынешнего заболевания) антимикробной терапией. Последнее обстоятельство связывают с селективным давлением антибиотиков, которое играет одну из важных ролей в развитии резистентности. В частности, использование β-лактамных антибиотиков рассматривается в качестве фактора риска колонизации и развития инфекции, вызванной пенициллинустойчивыми штаммами. Так, у детей фарингеальное носительство пенициллинрезистентных пневмококков ассоциировалось с приемом β-лактамных антибиотиков в предшествующие 30 дней (отношение шансов (ОШ) 3,0; 95% ДИ 1,1-8,3), особенно если доза β-лактамов была ниже обычно рекомендуемой (ОШ 5,9; 95% ДИ 2,1-16,7) либо длительность лечения превышала 5 дней (ОШ 3,5; 95% ДИ 1,3-9,8) [27]. Данные о значении длительности АБТ подтверждены и в другом исследовании: при 5-дневном курсе лечения амоксициллином риск фарингеального носительства резистентных пневмококков в течение месяца после завершения терапии был ниже, чем при 10-дневном (ОР 0,77; 95% ДИ 0,60-0,97, p = 0,03) [49].
Длительная АБТ угрожает не только возникновением и распространением резистентности среди клинически значимых патогенов, но и снижением приверженности больных назначенному лечению [31], что, в свою очередь, повышает риск клинических неудач и обусловливает потребность в дополнительных курсах АБТ. Наряду с длительностью АБТ на приверженность лечению влияет и кратность приема ЛС [19]. Даже при непродолжительной АБТ комплайенс выше в случае приема антибиотика 1 раз в день. Этот эффект наблюдается по отношению как к дозам ЛС, так и ко времени его приема [30]. С учетом изложенного, азитромицин представляет собой интригующую альтернативу традиционно используемым антибиотикам, поскольку он не только официально разрешен к применению краткими курсами (3-5 дней), но и принимается 1 раз в сутки.
Эффективность кратких курсов АБТ у больных с нетяжелой ВП нашла подтверждение в недавно опубликованном метаанализе [33]. В работе обобщаются результаты сравнительных исследований разных по длительности курсов монотерапии ВП у взрослых:< 7 дней и > 7 дней. В окончательный анализ вошли данные 15 рандомизированных клинических исследований, включавших 2796 пациентов. В группе краткосрочной АБТ в 10 исследованиях тестировался азитромицин, в 2 – β-лактамы, еще в 2 – фторхинолоны, в 1 – кетолиды. В группе традиционного использования антибиотиков в 3 исследованиях тестировалось то же самое ЛС, еще в 9 – антибиотик того же класса, что и в группе краткосрочной терапии. Результаты исследования ( рис. 5 ) свидетельствуют об отсутствии различий в смертности, риске клинических неудач и частоте эрадикации возбудителей при сравнении кратких и традиционных (более длительных) курсов АБТ у больных с нетяжелыми ВП. Более того, анализ по подгруппам выявил тенденцию к благоприятной клинической эффективности для всех классов антибиотиков при условии их использования краткими курсами [33]. К таким же выводам пришли авторы еще одной работы [48]. По их мнению, краткие курсы АБТ у больных с ВП сопоставимы по клинической и бактериологической эффективности с традиционными более длительными курсами (7-14 дней). При этом уменьшение экспозиции к антибиотикам ослабляет селективное давление и формирование резистентных штаммов, способствует повышению комплайенса и, вероятно, снижению риска НЛЯ.
В настоящее время в Украине зарегистрирована специальная форма азитромицина в микросферах, предназначенная для лечения пациентов с нетяжелой ВП посредством однократного приема 2,0 г ЛС внутрь. Клиническая эффективность подобных режимов терапии, по данным двух рандомизированных клинических исследований, составляет 89,7-92,6% и не уступает таковой 7-дневных курсов лечения средствами сравнения (левофлоксацином, кларитромицином) в стандартных дозах (93,7-94,7%) [22, 23]. Тем не менее в действующем в нашей стране протоколе оказания помощи больным с ВП данная лекарственная форма азитромицина не упоминается [4].

Когда начинать лечение?

Оптимальное время введения первой дозы антибиотика после постановки диагноза ВП остается неизвестным. В двух крупных ретроспективных исследованиях у госпитализированных больных было показано, что введение первой дозы антибиотика в первые 8 ч [39] или 4 ч после постановки диагноза ВП [29] сопровождается снижением смертности. В частности, в одном из исследований было продемонстрировано снижение не только внутригоспитальной смертности, но и смертности в течение 30 дней от начала заболевания ВП, а также длительности пребывания в стационаре у больных старше 65 лет. Требование о неотложном назначении антибиотиков пациентам с ВП, госпитализированным в отделения реанимации и интенсивной терапии, содержится и в действующем в Украине протоколе оказания помощи больным с ВП [4].
Объяснений тому, что небольшая разница во времени введения первой дозы антибиотика приводит к различиям в исходах заболевания у больных с ВП, пока нет [53]. Много лет назад было показано, что для реализации эффекта антибиотиков на исходы у больных с пневмококковой ВП требуется несколько дней [16]. Среди вероятных объяснений можно упомянуть: (1) недоучет при ретроспективном анализе неких факторов, влияющих на смертность, а также (2) возможность того, что время введения первой дозы антибиотика представляет собой суррогатный маркер качества лечения.
Вопрос о времени введения первой дозы антибиотика у больных с нетяжелой ВП пока еще далек от разрешения. Сам по себе критерий «время от постановки диагноза ВП» не представляется бесспорным. На сроки обращения за медицинской помощью влияют многие обстоятельства: тяжесть начальных проявлений заболевания, эффективность самолечения антибиотиками и неантибактериальными ЛС, прежний опыт пациента и др. В свою очередь, время постановки диагноза ВП будет зависеть от загруженности врача (очередь перед кабинетом, количество вызовов) и доступности рентгенологического исследования (время суток, исправность техники и т.д.). На время введения первой дозы ЛС будет влиять и неопределенность с диагнозом ВП, которая может быть связана либо (1) с атипичной клиникой заболевания, когда поводом для обращения за медицинской помощью были не характерные для пневмонии симптомы (боль в животе, неврологические расстройства и др.), а ВП была выявлена в процессе клинико-инструментального исследования, либо (2) с наличием у пациента респираторных симптомов, объяснить которые можно не только ВП, но и хронической сердечной недостаточностью, обострением ХОЗЛ и др.
В настоящее время накапливаются данные, что назначение антибиотиков больным с ВП до госпитализации в стационар ассоциируется со снижением летальности [29]. По-видимому, оптимальным местом для введения первой дозы антибиотика (внутрь или парентерально) следует считать кабинет врача в поликлинике (или другое приспособленное помещение) сразу после верификации диагноза ВП либо приемный покой стационара.

Ведение больных с ВП в амбулаторных условиях

Всех больных с ВП, которые могут лечиться амбулаторно, принято делить на две группы ( табл.2 ). В первую группу входят лица с нетяжелой ВП любого возраста, не имеющие сопутствующих заболеваний и так называемых модифицируемых факторов. Основными возбудителями ВП у таких пациентов оказываются S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae с предсказуемым уровнем чувствительности к традиционно используемым антибиотикам. Средствами выбора являются амоксициллин и макролиды, которые назначают внутрь в стандартных дозах. Среди макролидов наиболее предпочтительны новые ЛС – азитромицин и кларитромицин, а также спирамицин. Все они хорошо переносятся, а их эффективность была многократно подтверждена в клинических исследованиях. Может назначаться и джозамицин, хотя этот антибиотик не имеет доказанных преимуществ перед упомянутыми выше ЛС. Область использования эритромицина в последние годы сокращается, что связано с необходимостью частого приема, неудобством дозирования и неоптимальной его переносимостью. Применение мидекамицина оправдано при инфекциях верхних дыхательных путей; данные о микробиологической активности в отношении атипичных возбудителей и о клинической эффективности у больных с ВП ограничены.
Назначение больным І группы ингибиторзащищенных аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата) неразумно, поскольку (1) не превосходит по эффективности антибиотики выбора, (2) увеличивает стоимость лечения и (3) сопровождается худшей (из-за наличия клавулановой кислоты) переносимостью. При аллергии на аминопенициллины и макролиды, а также в случае, если антибиотики этих групп назначались пациенту по любому поводу в течение 3 мес, предшествующих нынешнему заболеванию ВП, следует использовать респираторные фторхинолоны.
Эффективность стартовой АБТ оценивают спустя 48-72 ч. Целесообразно связаться с пациентом по телефону на следующий день после начала терапии. Основными критериями эффективности лечения в эти сроки будут снижение температуры тела, уменьшение выраженности симптомов интоксикации и других проявлений заболевания [7]. При ВП, вызванной атипичными возбудителями,  амоксициллин оказывает недостаточный эффект. В подобных случаях вместо этого антибиотика может применяться макролид или доксициклин. При неэффективности стартовой терапии макролидом можно использовать амоксициллин или респираторный фторхинолон.
Ко второй группе относятся больные с нетяжелой ВП любого возраста с сопутствующими заболеваниями и/или модифицируемыми факторами. Под сопутствующими заболеваниями понимают:
• ХОЗЛ;
• хроническую почечную недостаточность;
• хроническую сердечную недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания;
• новообразования;
• сахарный диабет;
• хронические заболевания печени разной этиологии;
• психические расстройства;
• хронический алкоголизм [2].
В некоторых рекомендациях к перечню добавляют также наркоманию и дефицит массы тела [9].
Под модифицируемыми понимают факторы, которые влияют на риск инфицирования некоторыми, нередко множественноустойчивыми, возбудителями. Так, риск инфицирования антибиотикорезистентными S. pneumoniae возрастает у больных:
• старше 65 лет;
• получавших лечение β-лактамами на протяжении 3 мес, предшествовавших заболеванию ВП;
• страдающих хроническим алкоголизмом, иммунодефицитными состояниями (в том числе получающих лечение системными глюкокортикоидами);
• имеющих множественные сопутствующие заболевания внутренних органов.
Факторами риска инфицирования Enterobacteriaceae являются:
• сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания;
• множественные сопутствующие заболевания внутренних органов;
• АБТ по поводу других заболеваний;
• пребывание в домах престарелых.
Возможную этиологическую роль P. aeruginosa следует учитывать при:
• наличии структурных заболеваний легких (например, бронхоэктатической болезни, муковисцидоза);
• длительном лечении системными глюкокортикоидами (приеме преднизолона в дозе 10 мг/сут и более);
• терапии антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней на протяжении последнего месяца;
• истощении [2].
Пациентам ІІ группы антибиотики также назначают внутрь. В связи с возрастанием этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов, в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности, средствами выбора выступают ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил). Альтернативными ЛС, как и у больных І группы, являются респираторные фторхинолоны.
В рекомендациях IDSA/ATS [37] в качестве альтернативного лечения предлагается комбинация β-лактама и макролида. Возможность подобной комбинированной АБТ допускается и в нашей стране – в случае неэффективности стартовой терапии β-лактамами и предполагаемой этиологической роли атипичных патогенов [4]. Это предложение не имеет под собой должного научного основания [15, 47]. В частности, до настоящего времени не проведено ни одного проспективного рандомизированного клинического исследования, в котором было бы продемонстрировано преимущество данной комбинации над монотерапией β-лактамами [47].
В ряде случаев допускается использование антибиотиков для парентерального введения. Среди факторов, побуждающих использовать такие лекарственные формы, можно выделить (1) снижение абсорбции ЛС в желудочно-кишечном тракте; (2) отсутствие лекарственной формы антибиотика для перорального приема; (3) наличие определенных (сопутствующих) заболеваний и/или их тяжесть; (4) настояние пациента [25, с изменениями].

Основными причинами снижения абсорбции антибиотиков в пищеварительном тракте являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и рвота. Эти симптомы могут быть как проявлениями различных заболеваний (язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушений кишечного всасывания любой этиологии, неспецифического язвенного колита, болезни Крона и др.), так и следствием частого приема пероральных антибиотиков. Например, анализ данных о безопасности и переносимости перорального приема амоксициллина/ клавуланата у 32 000 пациентов установил, что 10% из них испытывали желудочно-кишечные расстройства [43]. Вследствие этого снижается не только биодоступность антибиотиков, но и приверженность больных лечению, а в конечном итоге – ухудшаются исходы терапии.
Некоторые классы антибиотиков и отдельные представители разных классов не имеют лекарственных форм для приема внутрь (либо они не зарегистрированы в Украине). В их числе аминогликозиды, карбапенемы, гликопептиды, цефалоспорины III (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон) и IV (цефепим) поколений.
Из-за высокого риска ранних осложнений парентеральная АБТ назначается сразу после постановки диагноза инфекционного эндокардита, остеомиелита, менингита. Обычно антибиотики для парентерального применения резервируются для лечения более тяжелых инфекций, причем выбор парентерального способа введения, как правило, ассоциируется с госпитализацией. В то же время распространенным заблуждением (и не только в Украине) является переоценка возможностей парентеральной терапии в сравнении с внутренним приемом ЛС. Например, доля инъекционных антибиотиков в амбулаторной терапии инфекций нижних дыхательных путей в Италии составляет 53%, тогда как в Великобритании – только 0,2% [20] ( рис. 6 ).
В России в 2003 г. в ходе крупного фармакоэпидемиологического исследования в 14 городах было проанализировано 2174 случая лечения амбулаторных пациентов с ВП. Частота применения парентеральных антибиотиков в разных регионах варьировала от 4 до 42% и составляла в среднем 29%. Чаще других для стартовой парентеральной терапии ВП использовались ампициллин, цефотаксим и гентамицин [8].
В настоящее время парентеральный способ введения антибиотиков для лечения ВП в амбулаторных условиях не имеет доказанных преимуществ перед пероральным. Он может использоваться в единичных случаях:
• в случае предполагаемого низкого комплайенса при приеме пероральных антибиотиков;
• при отказе от своевременной госпитализации или ее невозможности [8].
 Средством выбора в подобных случаях является цефтриаксон ( табл.3 ), который вводится внутримышечно или внутривенно, преимущественно в виде монотерапии.
Всех больных, перенесших ВП, следует повторно осматривать через 6 нед после выписки. Повторное рентгенологическое исследование показано медленно выздоравливающим пациентам, а также лицам из группы повышенного онкологического риска (курящие, люди старше 50 лет) [28].
 

Выводы

1. Пневмония – острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации. Каждый случай заболевания рассматривается как «новый».
2. Поражения легких неинфекционной природы, а также инфекционные поражения, которые вызываются облигатными для человека патогенами (возбудителями чумы, туляремии, Q-лихорадки, кори и др.), относятся к другим нозологическим единицам.
3. Различают внебольничные, нозокомиальные, аспирационные пневмонии и пневмонии у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета. Значительное большинство всех случаев заболевания приходится на долю ВП.
4. Основными возбудителями нетяжелых ВП являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. У больных с тяжелой ВП наряду с перечисленными микроорганизмами определенную роль играют Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, представители семейства Enterobacteriaceae.
5. В 2008 г. Институт клинических и лабораторных стандартов США пересмотрел критерии чувствительности пневмококков к пенициллину. Если минимальная подавляющая концентрация пенициллина по отношению к S. pneumoniae < 1,0 мг/л, такие штаммы рассматриваются как чувствительные, если >; 2,0 мг/л – как резистентные.
6. Эмпирическое применение тетрациклинов (доксициклина) и ко-тримоксазола при пневмококковых инфекциях сопряжено с высоким риском клинических неудач в связи со значительным снижением чувствительности пневмококков к этим антибиотикам.
7. Пока нет оснований отказываться от какого-либо класса антибактериальных ЛС (за исключением ко-тримоксазола), применяемых для лечения инфекций, вызванных H. influenzae.
8. Резистентность атипичных патогенов (M. pneumoniae и C. pneumoniae) к антибиотикам у клинических штаммов не встречается.
9. Больные с ВП в типичных случаях предъявляют жалобы на кашель, отхождение мокроты, боль в грудной клетке, одышку и лихорадку. Среди объективных симптомов на ВП определенно указывают усиление голосового дрожания на стороне поражения и крепитация.
10. Обязательное условие верификации диагноза ВП – выявление очаговой инфильтрации легочной ткани по данным рентгенологического исследования ОГК.
11. В реальной клинической практике частота микробиологического диагностирования ВП не превышает 10-20%.
12. Диагноз ВП устанавливают в случае наличия очаговой инфильтрации легочной ткани при рентгенологическом исследовании ОГК и не менее двух клинико-лабораторных признаков.
13. При отсутствии рентгенологического подтверждения клинический диагноз ВП рассматривается как неточный/неопределенный, хотя и имеет право на существование.
14. Большинство больных с ВП могут лечиться в амбулаторных условиях антибиотиками для приема внутрь. Для решения вопроса о месте лечения пациента целесообразно использовать шкалу CURB-65/CRB-65. Окончательное решение во многих случаях будет зависеть от клинического суждения врача. В частности, может потребоваться госпитализация больных с нетяжелой ВП при наличии множественных факторов риска, не включенных в прогностические шкалы, либо при возникновении осложнений; в случае обострения сопутствующих заболеваний вследствие ВП; при невозможности приема антибиотиков внутрь и/или адекватной организации медицинской помощи на дому; по настоянию пациента.
15. В терапии больных с нетяжелой ВП β-лактамы не уступают антибиотикам, активным в отношении атипичных микроорганизмов.
16. Если в предшествующие заболеванию ВП 3 мес пациент получал по любому поводу β-лактамы, макролиды или респираторные фторхинолоны, ему следует назначать антибиотик другого класса, даже если использованное ранее ЛС оказалось эффективным.
17. В амбулаторных условиях лечение больных с ВП антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела, в среднем 7-10 дней. Единственное исключение – азитромицин, для которого доказана эффективность кратких (3-5 дней) курсов АБТ.
18. Средствами выбора для амбулаторного лечения больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицируемых факторов выступают амоксициллин и макролиды. У больных с нетяжелой ВП, имеющих сопутствующие заболевания и/или модифицируемые факторы, предпочтение следует отдавать β-лактамам: амоксициллину/клавуланату или цефуроксиму аксетилу. Альтернативными ЛС в перечисленных клинических ситуациях являются респираторные фторхинолоны. Как правило, антибиотики применяются в лекарственных формах для приема внутрь.
19. Парентеральный способ введения антибиотиков для лечения ВП в амбулаторных условиях не имеет доказанных преимуществ перед пероральным. Он допускается в некоторых случаях, прежде всего при снижении абсорбции антибиотиков в желудочно-кишечном тракте и предполагаемой низкой комплайентности при приеме пероральных антибиотиков. Средством выбора в подобных случаях является цефтриаксон.
20. Оптимальным местом введения первой дозы антибиотика (внутрь или парентерально) следует считать кабинет врача в поликлинике (или другое приспособленное помещение) сразу после постановки диагноза ВП либо приемный покой стационара.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип