Разделы: Лекция |

НПВЛС и фармакотерапия хронической боли: проблемы эффективности и безопасности

страницы: 37-46

А.П. Викторов, ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины»,ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины», г. Киев
Untitled
Продолжение. Начало в № 4 (17) 2010 г.

Характеристика отдельных НПВЛС и близких к ним препаратов

При выборе нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВЛС) для лечения боли следует руководствоваться индивидуальным подходом, так как нет данных, демонстрирующих преимущество одного препарата над другим
Таблица 4. Применение НПВЛС для купирования боли
Лекарственное средство
Средняя анальгетическая доза для приема внутрь, г
Интервал между приемами, ч
Максимальная суточная доза, г
Ацетилсалициловая кислота
0,6
4-6
4-6
Ибупрофен
0,2-0,4
4-6
3,2
Напроксен
0,5 (начальная)
0,25 (поддержив.)
12
1,25
Индометацин
0,025
8-12
0,15
Сулиндак
0,115-0,2
12
0,4
Мефенамовая
кислота
0,5 (начальная)
0,25 (поддержив.)
6
1
Диклофенак натрия
0,05-0,1
6-12
0,2
Пироксикам
0,01
12
0,03
Таблица 5. Сравнительная характеристика анальгезирующего действия ацетилсалициловой кислоты и других НПВЛС (Drug of Choice from the Medical Letter, 1995)
Препарат
Разовая доза
Интервал, ч
Максимальная суточная доза, мг
Примечание
Ацетилсалициловая кислота
Внутрь 500-1000 мг
4-6
4000
Продолжительность действия после однократного приема – 4 ч
Парацетамол
Внутрь 500-1000 мг
4-6
4000
По эффективности равен ацетилсалициловой кислоте; 1000 мг обычно эффективнее, чем 650 мг; продолжительность действия – 4 ч
Дифлунизал
Внутрь 1-я доза 1000 мг, далее – по 500 мг
8-12
1500
500 мг дифлунизала > 650 мг ацетилсалициловой кислоты или парацетамола, примерно равны комбинации парацетамол/кодеин; действует медленно, но продолжительно
Диклофенак
Внутрь 50 мг
8
150
Сравним с ацетилсалициловой кислотой, более длительное действие
Этодолак
Внутрь 200-400 мг
6-8
1200
200 мг примерно равны 650 мг ацетилсалициловой кислоты. 400 мг > 650 мг ацетилсалициловой кислоты
Фенопрофен
Внутрь 200 мг
4-6
3200
Сравним с ацетилсалициловой кислотой
Флурбипрофен
Внутрь 50-100 мг
6-8
300
50 мг > 650 мг ацетилсалициловой кислоты; 100 мг > комбинации парацетамол/кодеин
Кетопрофен
Внутрь 25-75 мг
4-8
300
25 мг равен 400 мг ибупрфена и больше 650 мг ацетилсалициловой кислоты; 50 мг > комбинации парацетамол/кодеин
Кеторолак
Внутримышечно 30-60 мг
6
120
Сравним с 12 мг морфина, более длительное действие, курс – не более 5 дней
Мефенамовая
кислота
Внутрь 1-я доза 500 мг, далее – по 250 мг
6
1250
Сравнима с ацетилсалициловой кислотой, но более эффективна при дисменорее, курс – не более 7 дней
Напроксен
Внутрь 1-я доза 500 мг, далее – по 250 мг
6-12
1250
250 мг примерно равны 650 мг ацетилсалициловой кислоты; более медленное, но длительное действие; 500 мг > 650 мг, скорость достижения эффекта такая же, как у ацетилсалициловой кислоты

Механизм действия НПВЛС заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), под влиянием которой образуются простагландины, участвующие в процессах возникновения боли, воспаления и повышения температуры. Угнетается синтез простагландинов, они понижают чувствительность нервных окончаний и препятствуют распространению болевых сигналов. Болеутоляющий эффект отчасти связан и с противовоспалительным действием, поскольку, уменьшая отек тканей в очаге воспаления, они ослабляют тем самым механическое сдавливание ноцицепторов в нем. Как группа препаратов НПВЛС имеют сравнительно большой спектр побочных эффектов, таких как язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечения, нарушение функции почек, усугубление сердечной недостаточности (СН) и гипертензия. Риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) вследствие приема НПВЛС в общей популяции составляет 1%, для людей старше 60 лет – 3-4%, для людей, которые имели в анамнезе ЖКК – 9%. Сопутствующее назначение мисопростола, антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонной помпы и антацидов только частично снижает риск возникновения ЖКК и может использоваться для профилактики осложнений.
Сравнительно новым открытием является то, что применение НПВЛС может способствовать развитию застойной СН у пациентов пожилого возраста. В одном исследовании (Pege J., Henry D., 2000) доказано, что пациенты, употреблявшие НПВЛС (за исключением аспирина), госпитализировались с признаками застойной СН в 2 раза чаще обычного. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, употреблявшие НПВЛС, имели признаки СН в 6 раз чаще обычного. Авторы сделали заключение, что «отягощение заболевания НПВЛС-индуцированной СН может превышать риск поражения ЖКТ».
Еще одним представителем этой группы ЛС, нашедшим широкое применение в лечении болей различной интенсивности, является кетопрофен (кетонал) – производное пропионовой кислоты. Он обладает одним из наиболее сильных анальгетических эффектов среди представителей НПВЛС, обезболивающее действие которого сопоставимо с морфином. По противовоспалительной и жаропонижающей активности кетонал сравним с классическими НПВЛС. При приеме внутрь препарат быстро и максимально полно абсорбируется в ЖКТ, биодоступность составляет 90%, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 15-30 мин при парентеральном, 1-2 ч – при пероральном и 2,4-4 ч – при ректальном введении. Мощный болеутоляющий эффект кетонала обусловлен периферическим и центральным механизмами действия. Кетонал ингибирует синтез простагландинов и лейкотриенов, тормозит активность фермента ЦОГ, и таким образом угнетает синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, ингибирует синтез брадикинина и стабилизирует лизосомальные мембраны.
Центральное действие реализуется на уровне задних рогов спинного мозга. Кроме того, препарат оказывает непосредственное влияние на таламические центры болевой чувствительности. Препарат хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительную ткань. Кетонал обладает коротким периодом полураспада и быстро выводится из организма. Эти свойства позволяют рекомендовать препарат пожилым больным без боязни повышения риска побочных реакций. Кроме того, разнообразие лекарственных форм кетонала (ампулы, свечи, капсулы, таблетки ретард, форте) позволяет эффективно подобрать дозировку и выбрать наиболее оптимальный путь введения препарата. На сегодняшний день появилась новая форма препарата – кетонал дуо, которая отличается от обычных капсул способом высвобождения активного вещества. Кетопрофен высвобождается из белых пеллет, обеспечивая максимально быстрое начало действия препарата. Из желтых пеллет высвобождение происходит медленно, что обусловливает пролонгированное действие на 24 ч.
В начале 80-х годов XX в. Всемирная организация здравоохранения сформулировала основные требования к современному ЛС: эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента; соотношение польза/риск является главным критерием при проведении рациональной индивидуальной фармакотерапии согласно принципам доказательной медицины.
Введение в медицинскую практику одного из ярких представителей группы НПВЛС – кеторолака трометамина – уже вполне соответствовало эти принципам.
По своим фармакологическим свойствам этот препарат обладает выраженным анальгетическим действием (по анальгезирующей активности сопоставим с морфином). По химической структуре близок к индометацину и толметину. Кеторолак воздействует на циклооксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты, ингибируя биосинтез простагландинов, медиаторов боли и воспаления. Тормозит агрегацию тромбоцитов (на срок до 1-2 суток) и может увеличивать время кровотечения. Обладает слабовыраженной антихолиненергической и ?-адреноблокирующей активностью.
Он имеет сходный фармакологический профиль при пероральном и парантеральном введении. Быстро и полностью всасывается, биодоступность при приеме внутрь колеблется от 80 до 100%. Максимальная концентрация в плазме крови после в/м и перорального введения достигается, соответственно, через 30-60 мин и 60 мин. Анальгезирующее действие после в/м введения наступает приблизительно через 10 мин и сохраняется в течение 6-8 ч, после приема кеторолака внутрь – через 30-60 мин и сохраняется в течение 6-8 ч. Более 99% кеторолака связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения – 3,5-9,2 ч, у лиц в возрасте старше 65 лет он удлиняется до 4,7-8,6 ч. Фармакокинетика после разового и многократного введения носит линейный характер. Равновесие концентрации в плазме крови достигается при регулярном введении каждые 6 ч. У больных с нарушением функции почек выведение кеторолака замедляется (период полувыведения достигает 10 ч). У больных с нарушениями печени значительных изменений фармакокинетики кеторолака не наблюдается, хотя время достижения максимальной концентрации в плазме крови и период полувыведения могут несколько увеличиваться. Метаболизм в печени путем глюкуронизации или гидроксилирования с образованием р-гидроксикеторолака, анальгезирующая активность которого составляет менее 1% от исходного вещества. Кеторолак и его метаболиты экскретируются преимущественно с мочой (около 91%), остальное количество выводится с калом.
Используют для кратковременного применения при умеренном и сильно выраженном болевом синдроме (преимущественно в послеоперационном периоде). Вводят глубоко внутримышечно медленно.
Кеторолаку присущи побочные реакции, которые, как и у большинства НПВЛС, носят системный характер:
  • со стороны ЖКТ – диспепсия, тошнота, рвота, боль в области живота (13%), запор, метеоризм (1-3%), пептическая язва, ЖКК, перфорация кишечника (менее 1%);
  • со стороны крови – тромбоцитопения, анемия (редко), транзиторная азотемия и повышение уровня креатинина в крови (2-3%);
  • со стороны почек – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (менее 1%), папиллярный некроз, гематурия, нефротоксический синдром (крайне редко), протеинурия;
  • со стороны печени – повышение активности печеночных ферментов (15%), гепатотоксическое действие (1%);
  • периферические отеки (3-9%);
  • кожно-аллергические проявления – крапивница, макулопапулярная сыпь (1-3%), буллезная сыпь, токсический эпидермальный некроз (крайне редко).
Кеторолак не предназначен для длительного применения, не рекомендуется использовать его для премедикации и анальгезии в акушерской практике, с осторожностью применяют у больных с нарушениями функции почек или печени, СН и артериальной гипертензией, гипокальциемией. Однако он может усиливать анальгетическое действие других ЛС, что нередко используется в практике обезболивания и терапии хронической боли. При взаимодействии с другими ЛС препарат не всегда приводит к позитивным последствиям
Таблица 6. Взаимодействие кеторолака с другими ЛС (Л.В. Деримедведь и др., 2001; В.Н. Коваленко, А.П. Викторов, 2007; Л. Вудли, А. Уэлан, 1995; Б.Г. Катцунг, 1998; Л. Ланс и др., 2000)
Взаимодействующие ЛС
Результаты взаимодействия
Антиагреганты
Повышение риска развития кровотечения
Гипотензивные ЛС
Ослабление гипотензивного эффекта
Диуретики
Ослабление диуретического эффекта за счет снижения синтеза простагландинов
Препараты золота
Увеличение риска развития поражения почек
Инсулины
Усиление гипогликемического действия (необходим перерасчет дозы)
ЛС, блокирующие канальцевую секрецию
Снижение клиренса кеторолака и повышение его концентрации в плазме
ЛС, конкурирующие за связь
с белками плазмы
Повышение концентрации ЛС из-за связывания с белками плазмы (фармакокинетическое взаимодействие)
ЛС, обладающие нефротоксическим
действием
Усиление выраженности нефротоксического действия
Пероральные антикоагулянты
Повышение риска развития кровотечений
Пероральные гипогликемические ЛС
Усиление гипогликемического действия (необходим перерасчет дозы)
Вальпроат натрия
Нарушение агрегации тромбоцитов при совместном назначении
Верапамил
Повышение концентрации в плазме верапамила
Кортикотропин
Повышение риска образования язв ЖКТ и развития ЖКК
Моксалактам
Повышение риска развития кровотечений
Нифедипин
Повышение концентрации в плазме нифедипина
Опиоидные анальгетики
Потенцирование эффекта
Пробенецид
Увеличивается период полувыведения кеторолака и повышается его концентрация в плазме
Трамадол
Фармацевтическая несовместимость
Цефамадол, фефоперазон, цефотетан
Повышение риска развития кровотечений
Этанол
Повышение риска образования язв ЖКТ и развития ЖКК
, поэтому следует учитывать возможные негативные результаты.
Современные НПВЛС, селективно ингибирующие ЦОГ-2, оказывают более высокий анальгетический эффект по сравнению с традиционными. Несмотря на известное их преимущество – низкую токсичность для ЖКТ, вопрос о безопасности их применения оказывается темой дискуссий.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут вызывать риск сердечно-сосудистых осложнений. По данным Виокского научного исследования гастроинтестинальных последствий, риск развития тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений при лечении рофекоксибом по сравнению с напроксеном составил 2,38, при этом значительной разницы в возникновении кардиоваскулярных осложнений между целекоксибом и другими НПВЛС при лечении артрита не было обнаружено. Однако пациенты в этом исследовании принимали аспирин, что могло изменить процент кардиоваскулярных осложнений.
Из всей группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 можно выделить два наиболее безопасных препарата относительно ЖКТ и сердечно-сосудистой системы: мелоксикам и нимесулид. Они во множестве исследований по кардиоваскулярным осложнениям были безопаснее коксибов, а по гастроинтестинальным опережали неселективные ингибиторы ЦОГ.
Стоимость лечения ингибиторами ЦОГ-2 выше, чем стандартными НПВЛС, но кратность приема и вероятность побочных реакций (ПР) при этом ниже, чем при применении неселективных ЦОГ-2.
Представитель группы оксикамов и селективных ингибиторов ЦОГ-2 – мелоксикам – отвечает принципам безопасности, эффективности и длительного действия. Он имеет длительный период полувыведения – 20 ч, связывается с белками плазмы на 99%, при внутримышечном введении обезболивающий эффект наступает через 30 мин, при пероральном – через 1 час. Мелоксикам обладает хорошей способностью проникать через гистогематические барьеры; его обнаруживают в суставной жидкости в концентрации, равной 50% от концентрации препарата в плазме. Он показан для применения как однократно, для снятия острой боли, так и для лечения хронических заболеваний с болевым, воспалительным синдромами.
Нимесулид – препарат из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2, обладающий мощным жаропонижающим, противовоспалительным действием и являющийся безопасным для той группы пациентов, у которых есть индивидуальная непереносимость к аспирину (аспириновая триада: бронхиальная астма, назальные полипы, индивидуальная непереносимость ацетилсалициловой кислоты). Кроме того, он обладает длительным периодом полувыведения – 10-12 ч и находится в доступной большинству пациентов ценовой нише.
Для лечения болевых синдромов, длящихся несколько суток или месяцев, необходимы длительно действующие НПВЛС. Даже ретардные формы, содержащие одну дозу, поделенную на быстро и медленно выделяющиеся части, не могут обеспечивать необходимую терапевтическую концентрацию препарата в организме больного в течение суток.
Применять безопасные препараты с длительным периодом выведения, высоким обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектами полезно и с точки зрения комплаентности терапии, то есть пациент не откажется и не забудет принять 1-2 таблетки в день.
В последнее время накапливается все больший опыт использования анальгетического действия высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы коксибов. Так, при сравнении обезболивающего действия целекоксиба и диклофенака при пероральном приеме после пластики промежности (S.S. Lim et al., 2008) установлено, что целекоксиб проявляет более выраженный обезболивающий эффект и лучше переносится пациентами по сравнению с диклофенаком (S.S. Lim, P.Ch. Tan, J.K. Sockalingman, Aust NZ J Obstet Gynaecol, 2008). Введение парекоксиба при окончании оперативных вмешательств так же эффективно, как и в начале (L.H. Lee et аl., 2007), при этом препарат оказывает выраженный анальгезирующий эффект, который усиливается в комбинации с опиоидами. Результаты исследования (M.C. Snabes et аl., 2007) позволяют утверждать, что многократный режим введения парекоксиба в течение нескольких дней хорошо переносится и позволяет эффективно устранять болевой синдром после гинекологических операций.
Согласно рекомендациям группы PROSTECT, селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют высокий доказательный уровень в отношении эффективности и безопасности ведения периоперационной боли при абдоминальных хирургических вмешательствах, а также при таких сложных ортопедических операциях, как тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов:
  • Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 в предоперационном периоде при проведении гистерэктомии имеет уровень доказательности А.
  • В послеоперационном периоде при гистерэктомии селективные ингибиторы ЦОГ-2 используют с целью усиления анальгетического эффекта (уровень В). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 следует комбинировать с сильнодействующими опиоидами при боли высокой интенсивности (уровень А) и слабыми опиоидами при боли средней и низкой интенсивности (уровень D).
  • Селективный ингибитор ЦОГ-2 парекоксиб в дозе 20-40 мг усиливал общий анальгетический эффект по сравнению с плацебо в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании у пациенток после гинекологических операций (Tang, 2002).
  • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 рекомендованы к применению для снижения уровня послеоперационной боли при тотальном протезировании тазобедренного сустава (уровень А).
  • Эффективность парекоксиба в дозе 20-40 мг/сут была сопоставима с таковой кеторолака в дозе 30 мг/сут относительно выраженности анальгетического действия у пациентов после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава.
  • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 рекомендованы к применению у пациентов с тотальным эндопротезированием коленного сустава для снижения послеоперационной боли (уровень А).
  • При использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 в пред- и послеоперационном периоде при всех вышеперечисленных хирургических вмешательствах следует учитывать индивидуальный риск пациента: наличие кардиоваскулярных заболеваний, гастродуоденальной язвы в анамнезе, снижение почечной и печеночной аспирин-индуцированной астмы (уровень Б).
  • Результаты рандомизированных исследований с использованием эндоскопических методов обследования свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 достоверно снижает риск развития гастроинтестинальных осложнений по сравнению с другими нестероидными противовоспалительными препаратами при краткосрочном применении (Stoltz, 2002).
  • Результаты исследования с участием 1062 пациентов, посвященного изучению безопасности использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 парекоксиба и вальдекоксиба у пациентов, перенесших различные виды хирургических вмешательств (абдоминальных, урогенитальных, ортопедических, торакальных, за исключением операций на сердце), указывают на то, что применение этих препаратов не повышает риск развития тромбоэмболических, гастроинтестинальных, почечных и хирургических осложнений по сравнению с плацебо.
  • Результаты исследований с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не усиливают агрегацию тромбоцитов по сравнению с плацебо (Greenberg, 2000; Leese, 2000; Noveck, 2004; Wiener, 2002).
Сопоставление анальгезирующей активности НПВЛС в практике обезболивания показало:
– 10 мг кеторолака трометамина превосходят или совпадают по силе действия с 650 мг аспирина, 600 мг парацетамола, 400 мг ибупрофена, 100 мг фенилбутазона, 50 мг диклофенака и 10 мг морфина (при в/м введении);
– кетопрофен превосходит в ряде случаев действие анальгина, диклофенака и других НПВЛС, и комбинированного анальгетика баралгина, и сопоставим с действием морфина;
– парацетамол сравним с ацетилсалициловой кислотой: 1000 мг эффективнее, чем 650 мг ацетилсалициловой кислоты; продолжительность действия – 4 ч;
– 500 мг дифлунизала эффективнее 650 мг ацетилсалициловой кислоты или парацетамола, примерно равны комбинации парацетамол/кодеин; действует медленно, но продолжительно;
– диклофенак сравним с аспирином, но имеет более длительное действие (200 мг примерно равны 650 мг ацетилсалициловой кислоты);
– не уступают по свойствам ацетилсалициловой кислоте неацетилированные салицилаты (магния салицилат, трилисат, др.);
– 50 мг этодолака активнее 650 мг ацетилсалициловой кислоты, 100 мг превышает анальгетическую активность комбинации парацетамол/кодеин;
– 25 мг кетопрофена равны по эффективности 400 мг ибупрофена, превосходят 650 мг ацетилсалициловой кислоты; 50 мг превосходят комбинацию парацетамол/кодеин;
– мефенамовая кислота сравнима с ацетилсалициловой кислотой, но более эффективна при дисменорее, курс лечения не более 7 дней.
– у больных остеоартрозом 200 мг целекоксиба примерно равны 1000 мг напроксена. У больных ревматоидным артритом 400 мг целекоксиба эффективнее диклофенака SТ (150 мг);
– зачастую клинические данные свидетельствуют, что при боли воспалительного генеза: индометацин = ибупрофен = наркотические анальгетики.
В качестве примера следует привести современные подходы к методам терапии остеоартрита (ОА) – одной из самых распространенных форм артрита и одной из ведущих причин боли и нетрудоспособности, снижения качества жизни во всем мире.
При ОА, как правило, поражаются коленные и тазобедренные суставы, однако вовлечение других суставов (кисти, позвоночника) тоже происходит очень часто. В Европе и США боль в коленных и тазобедренных суставах является главным фактором, нарушающим ходьбу и передвижение по ступенькам у пожилых пациентов. В многочисленных исследованиях было показано, что от симптомов ОА страдают до 40% лиц старше 65 лет. Факторы риска ОА подразделяют на три категории: генетические, институциональные и биохимические (рис. 2). Однако проблемой номер один для большинства пациентов с ОА является боль. Острая или хроническая боль становится наиболее распространенной причиной обращения к врачу.
В целом методы лечения ОА можно разделить на фармакологические, нефармакологические и хирургические.
ЧтобыпомочьпрактикующимврачамвведениипациентовсОА, Европейская антиревматическая лига (EULAR) (К.М. Jordan еt а1., 2003; W. Zhaug еt а1., 2005) и Международное общество по изучению остеоартрита (OARSI) (W. Zhaug еt а1., 2007, 2008) совместно разработали и опубликовали соответствующие рекомендации. Во всех этих документах приоритеты в лечении ОА расставлены таким образом: обучение, консультирование и предоставление качественной информации пациентам; снижение веса; физические упражнения; регулярный прием парацетамола; регулярный прием парацетамола и топических НПВЛС + ингибиторы протонной помпы; другие анальгетики (капсаицин, опиоиды); чреcкожная электростимуляция нервов; внутрисуставное введение кортикостероидов; программы ведения боли; эндопротезирование суставов (рис. 3).
Поэтому очевидно, что оптимальное ведение ОА должно включать комбинацию различных подходов. Дополнительные меры у пациентов с ОА включают также: регулярный телефонный контакт с пациентом; использование вспомогательных приспособлений для ходьбы, ортопедических стелек; акупунктуру.
Необходимо отметить отсутствие доказательств структурно-модифицирующих эффектов пищевых добавок (в том числе глюкозамина, хондроитина и неомыляющих жиров сои и авокадо), которые в ряде стран промотируются как ЛС.
Для большинства видов терапии главная цель состоит в облегчении боли, при этом лечение должно быть индивидуальным и учитывать особенности пациента (тяжесть заболевания, сопутствующую патологию, предпочтения пациента), эффективность, безопасность, показатель «стоимость/эффективность» и доступность лечения. В качестве примера можно представить данные о количестве препаратов, которые назначались в Украине с целью «покрытия» последствий ПР при медикаментозном применении НПВЛС. Естественно, что затраты на лечебные мероприятия в целом при этом возрастали
Таблица 7. Количество ЛС, которые использовали для «покрытия» ПР при приеме НПВЛС в 2003-2007 гг.
Количество ЛС
Львовская обл.
Ивано-Франковская обл.
Тернопольская обл.
Украина
Количество случаев, %
1 ЛС
11,1
18,2
26,3
22,4
2 ЛС
38,9
18,2
26,3
21,9
3 ЛС
27,8
18,2
15,8
23,0
4 ЛС
22,2
27,3
15,8
19,2
5 ЛС
0
18,2
15,8
7,3
Больше
0
0
0
6,1
.
Основу фармакотерапии пациентов с ОА составляют НПВЛС. Наиболее частыми ПР, ограничивающими применение НПВЛС, являются осложнения гастроинтестинальные, со стороны сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Профили переносимости и безопасности различных НПВЛС не одинаковы, особенно они отличаются у неселективных НПВЛС по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому при выборе НПВЛС в каждом конкретном случае необходимо тщательно взвешивать все «за» и «против» такого лечения.
Традиционно ведущими показаниями к применению НПВЛС и других ненаркотических анальгетиков является хронический болевой синдром, возникающий при заболеваниях костно-суставного и мышечного аппарата. Однако в последние десятилетия показания значительно расширились
Таблица 8. Фармакотерапия некоторых хронически протекающих болевых синдромов разного генеза
Вид боли
Принцип коррекции
Боль при воспалительных заболеваниях височно-нижнечелюстного сустава (остеоартрит, ревматоидный артрит, миофасциальные дисфункции)
Мелоксикам (7,5 мг в день) или другие НПВЛС, которые не повреждают суставную ткань (парацетамол, диклофенак, нимесулид, тиапрофеновая кислота)
Боль при воспалительных заболеваниях поверхностных вен (флебит, тромбофлебит)
Нимесулид 100 мг 2 раза в сутки после еды, суппозитории (ректально) 200 мг 1 раз в сутки. Бутадиеновая мазь – локально на кожу над пораженными венами 2-3 раза в сутки
Боль гинекологическая, урологическая, воспалительные процессы в области малого таза
Нимесулид по 100 мг 2 раза в сутки после еды, суппозитории по 200 мг 1 раз в сутки; реопирин 750 мг в/м или 750-1500 мг внутрь
Боль на фоне диабетической нейропатии (М.Н. Балаболкин, В.М. Креминская, 2000)
Комплексное лечение:
1. Анальгетики ненаркотические (ацетилсалициловая кислота, баралгетас, парацетамол)
2. Разные анальгетики: кодеин, трамадол, декстрометорфан
3. Ингибиторы альдоредуктазы (олрестатин, сорбинил, изодибут)
4. Вазодилататоры (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, нитраты)
5. Антиоксиданты (пробукол, витамин Е, ?-липоевая кислота, ?-каротин)
6. Трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин)
7. Трициклические антидепрессанты в комбинации с фенотиазинами (флуфеназин)
8. Антисудорожные препараты (карбамазепин, вальпроат натрия, габапентин)
9. Мембраностабилизирующие вещества (лидокаин)
10. Капсаицин в виде мази
Болевой синдром, обусловленный мышечным напряжением
Ненаркотический анальгетик (любой) с препаратами, обладающими миорелаксирующим действием (мепробамат, феназепам, мидокалм или комбинированные средства, сочетающие свойства анальгетика и миорелаксанта
Боль при периферическом облитерирующем эндартериите
1. Мидокалм 100 мг в/в 1 раз в сутки или в/м 2 раза в сутки, через 2 недели – 50-150 мг 3 раза в сутки внутрь
2. Пентоксифиллин 600-1200 мг в сутки
3. Аспирин 100-300 мг или тиклопидин, простагландины (илопрост) в адекватных дозах
Боль при остеоартритах, бурситах, ревматоидном артрите, тендинитах
Нимесулид 100 мг 2 раза в сутки после еды, суппозитории 200 мг 1 раз в сутки
Боль при острых невралгиях, невритах, корешковых болях, опоясывающем лишае
1. Кеторол (или кетанов) – 30 мг в/м, затем от 15 до 30 мг в/м каждые 4-6 ч, не превышая суточной дозировки 120 мг
2. Кеторол внутрь в разовой дозе 10 мг. Максимальная суточная доза 40 мг
3. Метамизол (анальгин) в/м в сочетании с кодеином, этилморфином, димедролом, тизерцином
Боль при терминальной стадии злокачественных опухолей в области головы и шеи
Комбинация из 4 препаратов: метадона гидрохлорид, трилисат (или ацетаминофен), трициклический антидепрессант и гидроксизин через питательную трубку
Боль в спине, артрозы и артриты
1. Мелоксикам в суточной дозе 7,5-15 мг
2. Кеторол, ацетаминофен (в адекватных дозах)
3. Реопирин 750-1500 мг в сутки
Боль в спине (вертеброгенный болевой синдром)
Мидокалм в/в 100 мг 1 раз в день или в/м 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней, затем 150 мг 3 раза в день в течение 2 недель
Болевые синдромы в терапевтической стоматологии (парадонтит)
Диклофенак 25 мг 3 раза в день, артротек 1 таблетка (содержат 50 мг диклофенака и 200 мг мизопростола) 2 раза в день, мовалис 7,5 мг 2 раза в день, найз по 100 мг 2 раза в день, кеторолак 10 мг 3 раза в день
Боль хроническая различного генеза
Ненаркотические анальгетики длительной продолжительности действия (набуметон-ретард, диклофенак-ретард, солпафлекс, мовалис, нимесулид, целекоксиб) в адекватных дозах
Вертеброгенный корешковый синдром
1. Мидокалм + доналгин (нифлумовая кислота) или анальгетики
2. Витаминотерапия, дегидратация, физиотерапия
3. Мануальная терапия
Грыжа межпозвоночного диска
1. Анальгетики (при крайне выраженном болевом синдроме – наркотические) в адекватных дозировках
2. Препараты с миорелаксирующим эффектом (мидокалм, сирдалуд)
3. После стихания острых болей – контролируемая специалистом лечебная физкультура, физиотерапия, ношение пояса или корсета
Диабетическая полинейропатия
1. Мильгамма (комплекс витаминов В1 и В6) 3 табл. в день 1,5-4 мес.
2. Ненаркотические анальгетики
Дисменорея вторичная (как следствие нарушений в половой системе)
1. Выбор терапевтических средств обусловлен характером основного заболевания
2. Ликвидация болевого синдрома включает психотерапию, транквилизаторы, аутотренинг, акупунктуру
3. Возможно оперативное вмешательство (пресакральная симпатэктомия)
Вид боли
Принцип коррекции
Каузальгия на фоне травматического повреждения периферических нервов (срединного и седалищного)
1. Транквилизаторы (элениум 5-10 мг внутрь 3 раза в день, седуксен 5-10 мг внутрь или 2 мл 0,5% р-ра в/м)
2. Сочетание транквилизаторов с антидепрессантами (фрамекс 20-40 мг 1 раз в сутки, амитриптилин 12,5-25 мг 3 раза в день), нейролептиками (аминазин 0,025 г 3 раза в день либо дроперидол 2 мл 0,25% р-ра в/м)
3. Охлаждение конечности (погружение в воду или покрытие ее мокрой тканью)
4. Каффетин (содержит кофеин, кодеина фосфат, парацетамол, пропифеназон) 1 табл. 3 раза в день – 10 дней
5. Физиотерапия, акупунктура, чрескожная электромиостимуляция, физические упражнения
Лицевой болевой синдром периферического генеза при травматических нейропатиях тройничного нерва
1. Нимесулид 100 мг 2 раза в сутки 5-8 дней
2. Пирацетам (суточная доза варьирует в диапазоне 30-60 мг/кг массы тела)
3. Нейровитан (комплексный витаминный препарат) 1 табл. 3 раза в сутки
Миалгия, связанная с функциональными нарушениями позвоночника (грыжа межпозвоночного диска, остеоартрит бедра)
1. Мидокалм (толперизон) 50-150 мг 3 раза в день внутрь или 100 мг 2 раза в день в/м, сирдалуд (тизанидин) 2-4 мг 3 раза в сутки
2. Неопиоидные анальгетики (парацетамол, нимесулид и др.)
Невралгия постгерпетическая
Сочетание метамизола, парацетамола и др. с левомепромазином (тизерцином)
Орофасциальная боль (бруксизм)
1. Амитриптилин в обычной дозировке
2. Кетамин (при онкологической боли)
Остеоартрит
1. Простой анальгетик (ацетаминофен = парацетамол, до 4 г в день) вместе с нефармакологическими методами
2. Если боль сохраняется, то ибупрофен (400 мг 4 раза в сутки), кетонал-ретард (150-300 мг/сут), неацетилированный салицилат или капсаицин
3. Если необходимо, для обезболивания применить полные дозы НПВЛС (ибупрофен 800 мг 3 или 4 раза в день); при наличии факторов риска кровотечения из ЖКТ – добавить мизопростол (200 мкг 2 раза/день) или ингибитор протонной помпы
4. Целесообразно применение селективного ингибитора ЦОГ-2 (целекоксиб 200 мг/день; рофекоксиб 12,5-25 мг/день) или внутрисуставное введение глюкокортикоидного препарата, особенно при накоплении жидкости
Остеопороз:
• первичная боль – связана с костными структурами
• вторичная боль – вызывается рефлекторными изменениями прилежащих групп мышц и сухожилий
А. Казуальная терапия
1. Фармакотерапия: кальцитонин, заместительная гормональная терапия, минералы – прежде всего, кальций, магний, витамин D или его активные метаболиты, бисфосфонаты, фториды и др.
2. Реабилитационная физиотерапия
Б. Симптоматическая терапия (согласно обязательным рекомендациям ІASР):
I ступень анальгезии – неопиатные анальгетики (парацетамол), НПВЛС (диклофенак, напроксен, набуметон, кеторол, метамизол)
II ступень – опиаты с невысокой активностью (трамадол, пентазоцин, дигидрокодеин, пиритрамид) и их комбинации с неопиатными анальгетиками и вспомагательными средствами
III ступень – сильнодействующие опиаты (морфин, бупренорфин, фентанил и вспомогательные средства)
В. Нефармакологические методы лечения (лечебная физкультура, психотерапия, аутогенная тренеровка, акупунктура
Пояснично-крестцовый радикулит
1. Ненаркотические анальгетики (кеторол, ибупрофен, кетонал, реопирин, найз, вольтарен)
2. Миорелаксанты (мидокалм, скутамил-Ц, баклофен)
3. Спазмолитики (но-шпа, новиган, нигексин, никошпан)
4. Новокаиновая блокада с добавлением гидрокортизона и витамина В2
5. Дегидратирующие средства при отеке окружающих тканей (фуросемид, гипотиазид)
6. Витамины группы В
7. Физиотерапия: дарсонвализация, ультрафиолетовое облучение, ультразвук, электрофорез новокаина, эуфиллина, фонофорез гидрокортизона, анальгина
8. Тепловые процедуры (грязе-, парафино-, озокеритолечение)
9. Иглорефлексотерапия
Симптоматическое лечение болей у онкологических больных
1. Эффективно применение кетонала для лечения ХБС умеренной интенсивности (особенно при метастазах в кости и поражении мягких тканей с наличием воспалительного компонента)
2. При сильном ХБС, требующем применения опиоидов, хороший результат достигается при сочетании кетонала с трамадолом или бупренорфином, доза которых при этом снижается в 2-4 раза
3. Трамадол 50-100 мг внутрь (в/м, п/к) 3-4 раза в день (до суточной дозы 400 мг)
4. Анальгетики в сочетании с антидепрессантами (доксепин, амитриптилин, ниаламид и др.)
Спастичность мышц и болевые синдромы, обусловленные рассеянным склерозом
Мидокалм в/м 100 мг 1-2 раза в день в течение 7 дней с последующим переходом на прием внутрь по 50-150 мг 3 раза в сутки
Спондилез
Нестероидные противовоспалительные препараты и физиотерапия. Хирургическое лечение показано при боли, которая рефлекторна к консервативной терапии
Фантомно-болевой синдром, каузальгическая боль
Левомепровазин самостоятельно или в сочетании с анальгетиками и кодеином внутрь; сирдалуд (тизанидин) в адекватных дозах
. Ненаркотические анальгетики более всего проявляют действие при болевых синдромах умеренной интенсивности. Парацетамол назначают при головной и зубной боли, невралгии, радикулите, миалгии, дисменорее и др. Нимесулид эффективен при бурсите, артрите, ревматоидном артрите, травмах, болевых синдромах в послеоперационном периоде. Кеторолак показан для купирования острых болевых синдромов мышечно-скелетного происхождения (острые растяжения, вывихи, переломы), при послеродовых, послеоперационных обострениях таких состояний, как ишиалгия, фибромиалгия, остеоартроз и др. Кетопрофен является эффективным средством лечения боли, в том числе послеоперационной, что позволяет его применять в хирургической, травматологической и онкологической практике. В частности, в онкологии отмечена высокая эффективность кетопрофена при купировании болей, сопровождающих метастазы в кости и поражения мягких тканей с наличием воспалительного компонента. Он может также быть рекомендован для устранения острого приступа мигрени, дисменореи, распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОА, др.) и послеоперационной моноаналгезии малоинвазивных операций на органах брюшной полости.
Большое значение для профилактики имеют селективные и высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб), так как с ними связывают меньшую частоту развития ПР. Местное применение этих ЛС показано при травматических повреждениях мягких тканей, растяжении мышц и сухожилий, при ожогах І и ІІ степени, артритах и артрозах.
Ацетаминофен – анальгетик для лечения слабой умеренной ноцицептивной боли. Рандомизированные исследования показали, что ацетаминофен в дозе 4 г/сут уменьшал боль приблизительно у 30% пациентов с остеоартрозом коленных суставов и был также эффективен, как НПВЛС. Американские коллегия ревматологии, общество проблем боли и гериатрическое общество определили ацетаминофен как препарат первой линии лечения остеоартроза из-за низкой частоты развития ПР, высокой эффективности и сравнительно низкой стоимости. Механизм устранения боли ацетаминофеном не выяснен, но считается, что он блокирует высвобождение простагландина Е2 в спинном мозге и синтез оксида азота, вызванный раздражением N-метил-D-аспартатных рецепторов или субстанцией Р. Он не имеет противовоспалительной активности и должен употребляться с осторожностью у пациентов со скомпрометированной печенью. Обычно максимальная рекомендуемая суточная доза – 4 г в несколько приемов.
Отдельно следует остановиться на производных пирозолона. Наиболее известным препаратом из этой группы, широко применяемым и в настоящее время в Украине, является анальгин (метамизол натрия), обладающий более мощным продолжительным антипирогенным и анальгетическим действием по сравнению с другими анальгетиками-антипиретиками из группы НПВЛС. Вместе с тем следует подчеркнуть, что во многих странах метамизол не разрешен к применению либо показания к его медицинскому применению существенно ограничены (А.Г. Гудман и др., 2006). Метамизол был запрещен или выведен из оборота в США и нескольких странах Европы (Великобритания, Дания, Италия и др.), в 80-х годах XX века его применение было строго ограничено (Австрия, Германия, Украина и др.).
Основанием для этого послужили результаты проведенного еще в 1980-1986 гг. Международного исследования по агранулоцитозу и апластической анемии (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study – IAAAS), обнаружившие высокий риск развития агранулоцитоза при применении метамизола. Кроме того, для анальгина характерны и другие ПР, в частности анафилактический шок и коллапс, связанные с резким снижением температуры тела, а также интерстициальные нефрит, гепатит.
Его не рекомендуется широко и часто применять в связи с возможными повышением судорожной готовности, поражением почек, гипопластической анемией и даже внезапной смертью. Применение анальгина в качестве жаропонижающего не рекомендовано ВОЗ в специальном письме от 18.10.91 г.
Однако в ряде стран Европы, Азии, Южной Америки его продолжают использовать. В 1995 г. это ЛС было вновь разрешено к применению в Швейцарии (на основании фармакоэпидемиологических исследований, показавших крайне низкий риск серьезных ПР и летальных исходов при его применении – такой же как у парацетамола и ниже, чем у препаратов АСК, особенно по частоте в ЖКК).
По своим фармакологическим свойствам анальгин обладает незначительным противовоспалительным и мощным жаропонижающим, анальгезирующим и спазмолитическим (влияние на гладкую мускулатуру мочевыводящих и желчевыводящих путей) эффектами. Анальгезирующее действие складывается из периферического (обусловленного торможением воспаления) и центрального (связанного с торможением синтеза простагландинов, стимулирующего антиноцицептивную неопиатную систему), ингибицией ЦОГ. Жаропонижающее действие связанно с торможением синтеза простагландинов группы Е (нарушением проведения болевых экстра-проприорецепторных импульсов). Противовоспалительный эффект затрагивает уменьшение проницаемости сосудистой ткани, стабилизации клеточных и субклеточных мембран, разобщение окислительного фосфорилирования и т. д.
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в стенке кишечника посредством деметилирования до аминоантипирина, который ацетилируется до ацетиламиноантипирина и выделяется почками. Небольшая часть превращается в гидроксиантипирин, который конъюгируется с глюкуроновой кислотой. В детском возрасте метаболизм препарата происходит медленнее, чем у взрослых. Период полувыведения – 2-3 ч. Связывается белками плазмы крови в 50-60%. Терапевтическая концентрация активного метаболита достигается в крови через 0,5 часа; максимальная – через 1-1,5 ч. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Показаниями к назначению анальгина являются: болевой синдром разного генеза малой и средней интенсивности (желчная, кишечная и почечная колики, невралгия, миалгия, травмы, отеки, головная или зубная боль, дисменорея, радикулит и др.), лихорадочный синдром (воспалительные заболевания, посттрансфузионные осложнения).
Метамизол натрия (таблетки, свечи) назначают по 5-10 мг/кг/прием 3-4 раза в день; чаще же он используется как парентеральный жаропонижающий препарат. Используется 50-25% раствор анальгина по 0,1-0,2 мл/год жизни не чаще 3-4 раз в сутки. Обычно для снижения температуры бывает достаточно монотерапии. При высокой температуре возможно его введение в составе литической смеси.
Внутрь назначают после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Взрослым и подросткам старше 14 лет назначают по 0,25-0,5 г (1/2-1 табл.) 2-3 раза в день. Подросткам от 12 до 14 лет в дозе 0,25 г (1/2 табл.) 2-3 раза в день. Длительность приема не более 3 дней. Взрослым вводят в/м или в/в при болях малой и средней интенсивности по 1-2 мл 25 или 50% р-ра, 2-3 раза в день, но не более 1 г суммарно (однократно) или 2 г в сутки. Подкожные инъекции болезненны. Длительность лечения до 3 суток.
Детям по жизненным показаниям назначают как жаропонижающее и анальгетическое средство (при невритах, менингитах, миозитах и др.): до 15 лет в однократной дозе 5-10 мг/кг массы тела; 0,01-0,02 мл/кг 50% раствора и 0,02-0,04 мл/кг 25% раствора. При необходимости препарат вводят повторно до 3 раз в сутки. При частом введении (чаще чем 4 раза в сутки) у детей возможна кумуляция препарата и интоксикация. Детям до 1 года препарат вводится только в/м. Длительность лечения до 3 суток.
Ректально вводится в возрасте от 6 мес. до 1 года – 1/2 суппозитория по 0,1 г анальгина; от 1 года до 3 лет – 1 суппозиторий по 0,1 г; от 4 до 7 лет – 2 суппозитория по 0,1 г или 1 суппозиторий по 0,25 г. После применения суппозитория ребенку необходимо на протяжении 30 мин находится в положении лежа. Суппозитории применяют от 1-2 до 3-4 раз в сутки, длительностью не более 3 суток. Детям до 3 мес. ректальное введение противопоказано.
Среди системных ПР, вызываемых при медицинском применении метамизола натрия чаще всего встречаются:
– аллергические реакции: крапивница, конъюнктивит, отек Квинке; редко встречаются – синдром Стивенса – Джонса, синдром Лайелла, бронхоспастический синдром, анафилактический шок;
– со стороны мочевыводящей системы: олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание мочи в красный цвет (за счет выделения метаболита);
– гематологические нарушения – гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия;
– со стороны ЦНС – депрессия, бредовое состояние, судороги;
– сердечно-сосудистые осложнения – тахикардия, снижение артериального давления, коллапс;
– местные нарушения – инфильтраты в месте введения.
С особой осторожностью назначают лицам, страдающим гипотензией, при инфаркте миокарда, множественной травме, начинающемся шоке, при заболеваниях почек в анамнезе, хроническом алкоголизме. Риск гиперчувствительности повышен у лиц с аллергическим анамнезом (атопическая бронхиальная астма, поллинозы и др.), при назначении детям в возрасте до 5 лет а также больным, получающим цитостатические ЛС, применение препарата производится только под наблюдением врача. Угроза развития анафилактического шока после в/в введения выше, чем после приема внутрь. Прием препарата может быть причиной развития агранулоцитоза, поэтому при возникновении немотивированного подъема температуры, озноба, боли в горле, затрудненного глотания, стоматита, а также развития явлений ангины или проктита необходимо немедленно отменить препарат. В период применения метамизола следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, требующих повышенной концентрации внимания.
ПР, вызываемые метамизолом натрия, могут провоцироваться или усугубляться при взаимодействии препарата с другими ЛС
Таблица 9. Взаимодействие метамизола натрия с другими ЛС (по Л.В. Деримедведю и др., 2004 г.)
Взаимодействующие ЛС
Результат взаимодействия
Алкогольсодержащие препараты
Повышается седативная активность алкогольсодержащих препаратов
Антагонисты Н2-рецепторов гистамина
Усиливается эффект метамизола натрия
Барбитураты
Усиливается эффект метамизола натрия
Кодеин
Усиливается эффект метамизола натрия
НПВЛС
Усиливается ульцерогенность.
Риск развития кровотечений
Пероральные гипогликемические препараты
Повышается активность пероральных гипогликемических препаратов (высвобождаются из связи с белками крови)
Пропранолол
Усиливается эффект метамизола натрия (замедляется инактивация)
Рацемелфалан
Увеличивается вероятность развития лейкопении
Тиамазол
Увеличивается вероятность развития лейкопении
Циклоспорин
Снижается концентрация циклоспорина в плазме крови

К противопоказаниям назначения этого ЛС относят:
  • гиперчувствительность к производным пирозолона;
  • бронхоспазм (в том числе и «аспириновую астму»);
  • нарушение кроветворения (агранулоцитоз, цитостатическую или инфекционную нейтропению, падение систолического давления ниже 100 мм рт. ст.);
  • выраженные нарушения функции печени и почек;
  • наследственную гемолитическую анемию, обусловленную дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
  • политравму;
  • шок;
  • боль в животе неустановленного генеза;
  • беременность (I и III триместры);
  • кормление грудью;
  • детский возраст до 12 лет.
В Украине в последние годы был принят ряд регуляторных решений относительно некоторых препаратов из этой группы. Так, были исключены из оборота ЛС пероральные препараты фенилбутазона, а в инструкцию для медицинского применения метамизола включены соответствующие ограничения.

Продолжение следует

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип