Разделы: Обзор |

Церебропротекция: возможности медикаментозной защиты ишемизированного мозга

В.И. Мамчур, С.Н. Дронов, В.И. Жилюк, Днепропетровская государственная медицинская академия

Эпидемиологические и экономические аспекты проблемы острых нарушений мозгового кровообращения
Радикальные изменения экономической, социальной и экологической ситуации в развитых странах «подарили» населению существенный рост числа заболеваний нерв-ной системы, ведущее место среди которых занимают сосудистые поражения головного мозга. Проблема своевременной патогенетической терапии этой патологии является важнейшей в клинической неврологии в связи с широкой распространенностью, высоким уровнем летальности, значительными инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших ее пациентов.
Вершиной «айсберга» цереброваскулярных заболеваний являются инсульты и острые церебральные сосудистые кризы [5]. Несмотря на достижения последних лет в области интенсивной терапии, неврологии и фармакологии, летальность вследствие острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), наиболее частой разновидностью которых является инсульт [11, 14], занимает одно из ведущих мест в структуре смертности, составляя 21,4%. ОНМК прочно удерживают первое место среди всех причин нетрудоспособности [3, 41] и первичной инвалидизации – 3,2 случая на 10 тыс. населения [19]. По данным Б.С. Виленского [8], Е.И. Гусева и В.И. Скворцовой [16], В.А. Шахнович [38], Е.Н. Пономаревой и соавт. [22], C.J.L. Мurray, A.D. Lopez [71], инсульт – вторая по частоте причина смерти в мире. В странах Европы инсульт занимает третье место в структуре общей смертности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [10]. Ежегодно инсульт поражает 0,2% населения [80]. Половина выживших становятся инвалидами [45]. Инсульт чаще встречается среди женщин (53,6%) в сравнении с мужчинами (46,3%) [19, 40]. Правда, это соотношение варьирует в разных возрастных группах: в возрасте до 60 лет превалируют мужчины, в возрасте старше 60 лет – женщины [18]. В Украине регистрируется около 110-125 тыс. инсультов ежегодно, при этом показатели смертности от них в 2,5 раза превышают аналогичные показатели в странах Запада [5]. 
Инсульт относится к числу заболеваний, диагностика и лечение которых сопряжены с высокими экономическими затратами. Характерно, что затраты на лечение в острый период инсульта составляют лишь 14% от общей стоимости терапии с момента развития заболевания до смерти больного [66]. Основные же экономические расходы приходятся на период реконвалесценции и адаптации к жизненным условиям. По данным Е.И. Гусева и соавт. [18], летальность от инсульта составляет 40,8%: наиболее высока она при геморрагической его разновидности (61,45%), наименее – при ишемической (21,85%). Специфической особенностью летальных исходов при инсультах является нередко (в 6% случаев) их внезапность [47, 77].
Об актуальности проблемы инсульта свидетельствует большое число регулярно и с завидной частотой созываемых форумов различного уровня, в том числе международного. В программе работы XVII Всемирного конгресса неврологов, проходившего в Лондоне 17-21 июня 2001 г., как и в программе VIII Всероссийского съезда неврологов (Казань, 21-24 мая 2001 г.), особый акцент был сделан на проблеме ОНМК [12, 13]. Аналогичные вопросы рассматривались на I Российском международном конгрессе «Церебральная патология и инсульт», особое внимание на котором было уделено патогенезу инсульта, ведению и лечению больных в острый его период [23].
Остается дискутабельным вопрос об оптимальном варианте организации стационарного лечения больных инсультом [43]. К сожалению, большая часть пациентов госпитализируется в неврологические стационары, имеющие слабую (с точки зрения современных требований) реанимационную службу или не имеющие таковой вовсе, и все вопросы лечебно-диагностической тактики возлагаются на невролога [37]. В этой связи большой интерес представляет сообщение А.А. Скоромца и соавт. [31] об опыте работы специализированного отделения для больных с инсультом в Санкт-Петербурге. Автор ратует за создание в крупных городах специализированных инсультных блоков с мультидисциплинарным подходом к лечению. Такой же точки зрения придерживаются G.J. Hankey, C.P. Warlow [65], М. Brainin et al. [46], М. Kaste et al. [67], J. Bogousslavsky et al. [44], акцентируя при этом внимание на ведущей роли невролога в организации лечебно-диагностического процесса.
Сложность лечения острых нарушений мозгового кровообращения заключается в том, что лишь для очень небольшого количества вмешательств достоверно доказано их влияние на исход заболевания и летальность. Так, при ишемическом инсульте в повседневной практике используется множество лекарственных средств (ЛС), исходя из убеждения, что они эффективны, однако эффект ни одного из них не доказан в рандомизированных контролируемых испытаниях [51].

Факторы риска
В патогенезе инсульта серьезный удельный вес занимают факторы риска, ведущими из которых являются аневризмы мозговых сосудов, артериальная гипертензия, артериовенозные мальформации [36, 39, 49, 50, 55], вторичное тромбообразование, обусловленное комплексом биохимических и патофизиологических изменений [54, 72], эндогенная интоксикация [33], генетические факторы, в частности гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, причастные к возникновению кризов [20, 34, 48]. В развитие инсульта вносят вклад и гены, регулирующие функцию эндотелия и метаболизм липидов, а также гены программированной клеточной смерти [15, 26, 27]. Нельзя игнорировать и роль сопутствующей патологии, в первую очередь сахарного диабета, тромбофлебита вен нижних конечностей, нарушений сердечного ритма и многих других [75, 83].

Механизмы повреждения мозговой ткани при ишемии
Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их «включения». В течение первых 3 ч с момента развития ОНМК максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3-6 ч – глутаматная эксайтотоксичность, нарушения кальциевого гомеостаза и лактатацидоз, угасающие к концу первых суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2-3-м часу, достигают максимума через 12-36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (на протяжении нескольких месяцев), способствуя прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии) в постинсультный период [1, 26, 27].
Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Область с наиболее выраженной олигемией (менее 10-15 мл на 100 г массы мозга в минуту) становится необратимо поврежденной очень быстро, в течение 6-8 мин с момента развития ишемии («сердцевина», или «ядерная» зона ишемии) [76].
В течение нескольких часов вокруг центрального «точечного» инфаркта формируется зона, кровоснабжение которой ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, но выше 10-15 мл/100 г/мин (критического порога необратимых изменений) – «ишемическая полутень», или пенумбра (penumbra) [42]. Нервные клетки в зоне «ишемической полутени» на протяжении определенного времени могут сохранять свою жизнеспособность, поэтому развитие необратимых изменений в них можно предотвратить восстановлением адекватного кровотока и применением нейропротективных ЛС. Именно пенумбра является главной мишенью терапии инсульта в первые часы и дни заболевания.
Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного и определяет границы временного периода, внутри которого с наибольшей эффективностью могут проводиться лечебные мероприятия (так называемое терапевтическое окно). Формирование большей части инфаркта мозга заканчивается через 3-6 ч с момента появления первых симптомов инсульта. «Доформирование» очага в среднем продолжается 2-3 дня, но в некоторых случаях продлевается до 7 дней, что определяется не только компенсаторными возможностями сосудистого русла, но и доинсультным состоянием метаболизма мозга и реактивностью единой нейроиммуноэндокринной системы [28, 58, 59].
Следовательно, в кратчайший срок после развития инфаркта мозга возникает каскад взаимосвязанных патобиохимических преобразований, приводящих к повреждению нейронов ишемизированной ткани и формирующих последовательные этапы повреждения паренхимы мозга (рис. 1).
При снижении мозговой перфузии ниже верхнего ишемического порога (кровоток менее 20 мл/100 г/мин) возникает дефицит энергии для клеток ишемизированной ткани. Поскольку энергетически нейроны полностью зависят от адекватного поступления из кровотока глюкозы и кислорода, в цитоплазме нервных клеток включается анаэробный путь расщепления глюкозы, что вызывает повышенное образование молочной кислоты и ацидоз. Возникает резкое снижение концентрации глюкозы в очаге ишемии и ее возрастание на периферии [60]. Лактатацидоз в сочетании с гипоксией нарушает функцию ферментной системы, управляющей транспортом ионов, что приводит к выходу ионов К+ во внеклеточное пространство и перемещению ионов Na+ и Са2+ в клетку (нарушение ионного гомеостаза клетки) (рис. 2).
Острая ишемия обусловливает чрезмерную продукцию нейронами глутамата и аспартата и избыточное высвобождение их из аксональных терминалей. В здоровой ткани мозга нейроны и клетки нейроглии поглощают «лишний» глутамат из межклеточного пространства; у клеток же «ишемической полутени» для этого недостаточно энергии. Недостаточность обратного захвата глутамата и аспартата астроглией способствует перевозбуждению ионотропных рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), метаболотропных и AMPA-рецепторов, что обусловливает раскрытие контролируемых ими кальциевых каналов и приводит к дополнительному притоку ионов Са2+ в нейроны. Избыточное накопление ионов кальция внутри клетки активирует энзимы (липазы, протеазы, эндонуклеазы), вызывает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усиливает процессы катаболизма. Кроме того, осмотическим путем нейроны абсорбируют воду, возникает цитотоксический отек ткани мозга, нарушаются механизмы синаптической передачи, что на этом этапе еще имеет обратимый характер.
Уменьшение мозговой перфузии ниже критического порога необратимых изменений (кровоток менее 10 мл/100 г/мин) приводит к снижению продукции высокоэнергетических фосфатов и нарушению функции ионных насосов энергозависимых клеточных мембран, что обусловливает дополнительное массивное поступление внутрь клеток ионов кальция, натрия и хлора из внутриклеточных депо и внеклеточного пространства. Распад фосфолипидов в мембранах внутриклеточных органелл и наружной клеточной мембране усиливает перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов. Нарушение баланса между продукцией реактивных форм кислорода и способностью системы антиоксидантной защиты их элиминировать приводит к развитию оксидантного стресса нейронов – одного из универсальных механизмов повреждения ткани мозга. Взаимодействие избытка кальция с оксидом азота (NO) способствует гидролизу фосфолипидов клеточных мембран до арахидоновой кислоты, цикл которой катализируется ферментом циклооксигеназой. Каскад этих превращений обусловливает избыточную продукцию высокореактивного супероксиданионрадикала, пероксинитрита, простагландинов, тромбоксана А2, лейкотриенов, провоспалительных цитокинов, что приводит к расщеплению внутриклеточных структур, разрушению цитоскелета и необратимому повреждению нейронов.
Активированные ишемией микроглия, астроциты, нейроны усиливают секрецию провоспалительных цитокинов. Развивается вторичная реакция локального воспаления, опосредованная также экспрессией генов, кодирующих соответствующие факторы. Воспаление приводит к микроциркуляторным расстройствам, тромбообразованию и расширению зоны инфаркта мозга [79]. Провоспалительные цитокины повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, интенсивность миграции активированных лейкоцитов из сосудистого русла в очаг ишемии, что усиливает реакцию местного воспаления. Оксидантный стресс клеток и воспалительные реакции достигают максимума через 12-36 ч [17].
Активируются гены, отвечающие за развитие апоптоза – запрограммированной смерти клеток «ишемической полутени». Зона инфаркта мозга в таком случае расширяется за счет участка пенумбры. Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий. Следовательно, чем раньше он прерывается, тем эффективнее могут оказаться результаты терапии. Поэтому на современном этапе определены два основных подхода к лечению пациентов с острым ишемическим инсультом, действующие синергически: 
1) восстановление кровотока в ишемизированном участке мозга; 
2) нейропротекция «ишемической полутени». 

Роль и место нейропротекции в лечении инсульта
Безусловно, для восстановления функционирования нейронов в области пенумбры наиболее эффективным является возобновление мозговой перфузии в ишемизированном участке путем тромболизиса. Однако проблема терапевтической реперфузии чрезвычайно сложна. Реперфузия при острой фокальной ишемии мозга наиболее эффективна в первые минуты после развития инсульта. Чем длительнее дореперфузионный период, тем меньше шансы быстро нормализовать микроциркуляцию в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения мозга в связи с высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов, включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, нарастанием цитотоксического отека вследствие избытка воды и осмотически активных веществ. По экспериментальным данным, целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в пределах 3-6 ч; в более поздние сроки значительно возрастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Кроме того, применение активной терапевтической реперфузии (системный и селективный тромболизис) безопасно только после определения характера инсульта по результатам магнитно-резонансной или компьютерной томографии.
Сказанное оттеняет преимущества другого направления терапии острого ишемического инсульта – предупреждения развития фокальной ишемии на клеточном и молекулярном уровнях или коррекции ее последствий [56]. Такой подход к лечению называют нейропротекцией – увеличением времени выживания нейронов в условиях токсического и/или ишемического повреждения. Своевременное вмешательство в формирование ишемического каскада в случае применения нейропротекторных средств может предотвратить или замедлить процессы, приводящие к гибели нейронов в участке ишемизированной ткани мозга.

Приведенные направления терапии ишемического инсульта проистекают из основных рекомендаций Европейской инициативы по изучению инсульта [63]:
• коррекция и стабилизация жизненно важных функций;
• специфическая терапия: реканализация закупоренного сосуда или предупреждение развития процессов, приводящих к гибели нейронов в ишемизированной ткани головного мозга (нейропротекция);
• профилактика и лечение осложнений: неврологических (вторичная геморрагия, отек мозга, судороги) или терапевтических (аспирация, инфекции, пролежни, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия легочной артерии);
• вторичная профилактика раннего повторного инфаркта мозга;
• ранняя реабилитация.

Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, раннее применение нейропротективных ЛС позволяет увеличить долю транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди ОНМК ишемического типа (за счет сокращения числа осложненных инсультов), значительно уменьшить размеры инфаркта мозга, продлить период «терапевтического окна» (расширяя тем самым возможности для тромболитической терапии), осуществлять защиту от реперфузионного повреждения [17, 57]. 
Практически для каждого этапа патобиохимического каскада, развивающегося при локальной церебральной ишемии, найдено нейропротективное ЛС, эффективность которого показана в экспериментальных исследованиях, однако пока не существует ни одного ЛС, эффективность которого была бы строго доказана в мультицентровых контролируемых испытаниях [7, 35]. 

Разнообразие механизмов формирования инфаркта мозга позволяет достаточно условно выделить два основных направления нейропротективной терапии. Первичная нейропротекция должна быть начата с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно – в первые 12 ч. Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии, т.е. на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, усиление трофического обеспечения, временное торможение апоптоза. Она может быть начата спустя 3-6 ч после развития инсульта и должна продолжаться по меньшей мере 7 дней.

Первичная нейропротекция ишемизированного мозга
Основным направлением первичной нейропротекции является прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем, а также активация естественных тормозных процессов. 
С учетом важной роли Са2+-индуцированной эксайтотоксичности в повреждении нервной ткани при ишемическом инсульте обосновано применение антагонистов кальция (АК). АК угнетают сократительные свойства клеток гладкой мускулатуры, особенно мозговых артерий. Кроме того, АК могут предохранять нейроны от повреждающего действия избытка кальция при ишемии [64]. Однако эффективность наиболее изученного АК нимодипина (4-10 мг внутривенно капельно (через инфузомат) медленно со скоростью 12 мг/ч) при его применении в первые часы и через 1-2 сут после развития ишемической катастрофы не доказана. Более того, назначение этого ЛС способствует развитию дозозависимой гипотензии, коррелирующей с частотой неблагоприятных последствий инсульта и повышением летальности [82]. В настоящее время доказана эффективность нимодипина только как средства профилактики церебрального спазма и ишемического повреждения при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Есть основания предполагать, что эффект от лечения нимодипином обусловлен не столько уменьшением вазоспазма, сколько протективным действием на нейроны, так как в нескольких испытаниях нимодипина не было обнаружено разницы между группами лечения и контроля в отношении частоты сужения артерий при повторной ангиографии [73, 74].
Анализ применения других АК (дародипина, исрадипина, цереброкраста) при ишемии мозга свидетельствует об отсутствии существенного нейропротективного действия этих ЛС. Более того, вазодилатирующие свойства указанных АК и преходящая артериальная гипотония являются ограничением для их назначения в первые часы после развития ишемического инсульта [81]. 
Применение антагонистов NMDA-рецепторов уменьшает поток ионов Ca2+ в клетки через агонистзависимые кальциевые каналы. Они были первыми нейропротективными ЛС, которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны «ишемической полутени». Однако на сегодняшний день единственными безопасными и эффективными неконкурентными антагонистами NMDA-рецепторов являются препараты магния, регулирующие кальциевый ток через потенциалчувствительные и агонистзависимые каналы. При церебральной ишемии снижается содержание GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре головного мозга, что вызывает перевозбуждение или даже гибель нейронов, так как потеря этих субъединиц приводит к повышению проницаемости мембран нейронов для ионов кальция и уменьшению митохондриального пула ионов магния. Кроме того, магний как микроэлемент участвует в формировании каталитических центров и стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нейронов и глии; в процессах синтеза и деградации нейромедиаторов (катехоламинов, ацетилхолина) и нейропептидов в головном мозге; в формировании пространственной конфигурации и внутримолекулярной стабилизации эндорфинов, гипоталамических рилизинг-факторов, вещества Р, нейропептида Y. В ходе испытаний препаратов магния при остром инсульте показаны их безопасность, отсутствие значимых побочных эффектов, снижение 30-дневной летальности на 10% и ранней летальности на 5,7% [25]. Описаны антиагрегантная активность магния, его способность потенцировать эффекты ацетилсалициловой кислоты и тромболитиков [6]. 
Другие ЛС этой группы, являющиеся низкоаффинными антагонистами NMDA-рецепторов и обладающие способностью ингибировать потенциалзависимые кальциевые каналы (дизолципин, ремацемид, аптиганел), нецелесообразно применять при ишемическом инсульте, так как они оказывают, в частности, выраженное нефротоксическое действие [70]. 
Во 2-й фазе клинических испытаний, проведенных у больных с острым ишемическим инсультом, были показаны безопасность и хорошая переносимость лубелузола. При его применении начиная с первых 6 ч и в течение 5 дней (в дозе 10 мг/сут) летальность была на 10% меньше, чем в группе плацебо, на 7% возрастало число пациентов с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (полное восстановление или минимальные остаточные явления) через 3 мес после инсульта. Лубелузол – соединение бензотиазола, являющееся блокатором натриевых каналов. Препарат предотвращает пресинаптическое высвобождение глутамата, снижает концентрацию нейротрансмиттера во внеклеточном пространстве периинфарктной зоны мозга, а также тормозит глутаматиндуцированную нейротоксичность NO, снижая активность фермента NO-синтазы. Однако результаты повторных исследований этого антагониста глутаматных рецепторов и модулятора азотноокислительных путей достоверно значимо не подтверждают его положительного влияния при ишемическом инсульте [53].
Предложен также другой путь устранения эффекта возбуждающих аминокислот, не связанный с блокадой рецепторов глутамата. Этот путь связан с ингибированием фермента NAALADазы, который осуществляет гидролиз нейропептида NAAG (N-ацетил-аспартил-глутамата) до N-ацетил-аспартата и глутамата. Ингибитор NAALADазы 2-PMPA показал нейропротективный эффект в культуре нейрональных клеток и при экспериментальной модели ишемии мозга у крыс с временной окклюзией среднемозговой артерии. Использование 2-PMPA сопровождалось повышением уровня NAAG и снижением уровня глутамата, что способствовало защите нейронов от ишемического повреждения [78].
Для устранения или уменьшения нейротрансмиттерного дисбаланса у больных с ишемическим инсультом, а также для уменьшения глутаматной эксайтотоксичности применяют естественный активатор тормозных нейромедиаторных систем – ЛС глицин, содержащий в качестве активного вещества одноименную аминокислоту. Наряду с нейротрансмиттерным глицин оказывает также общеметаболическое действие, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии. Сублингвальное применение глицина в первые дни инсульта в дозе 20 мг/кг (в среднем 1,0-2,0 г/сут) полностью безопасно и позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния. Использование глицина положительно влияет на клинический исход заболевания, снижая показатель 30-дневной летальности, ускоряет регресс расстройств сознания и других общемозговых симптомов, признаков отека мозга, очагового дефекта, улучшает восстановление нарушенных неврологических функций. Полимодальный нейрофизиологический мониторинг продемонстрировал достоверное позитивное действие глицина на функциональное состояние специфических (двигательных, в меньшей степени – чувствительных) и неспецифических структур мозга, проявляющееся не только его нормализацией, но и предотвращением формирования стойкого функционального дефицита. Результаты иммунобиохимических исследований подтвердили комплексное нейропротективное влияние этого ЛС, направленное на устранение дисбаланса между возбуждающими и тормозными медиаторными системами (снижение глутаматной эксайтотоксичности, стимуляция естественных защитных тормозных систем мозга), уменьшение выраженности процессов оксидантного стресса (снижение концентрации вторичных продуктов перекисного окисления липидов) [17, 24].

Основная стратегия вторичной нейропротекции ишемизированного мозга
С учетом современных представлений о возможности выживания ткани мозга в зоне пенумбры в течение как минимум 48-72 ч после развития ОНМК особое значение приобретает разработка новых эффективных методов вторичной нейропротекции, направленных на прерывание процессов, приводящих к смерти клеток (отдаленных последствий ишемии): избыточного синтеза NO, оксидантного стресса, активации микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и проницаемости гематоэнцефалического барьера, трофической дисфункции и апоптоза. Эти процессы не только участвуют в «доформировании» инфаркта мозга, но и вызывают долговременную перестройку единой нейроиммуноэндокринной системы, способствуют прогрессированию атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии) на протяжении многих месяцев после перенесенного инсульта. Вторичная нейропротекция может быть начата относительно поздно – через 6-12 ч после сосудистого инцидента и должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых 7 сут заболевания. Важно отметить не только ее терапевтическое, но и профилактическое значение. Коррекция отдаленных последствий ишемии замедляет развитие церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультный период.

К основным направлениям вторичной нейропротекции относятся: 
• антиоксидантная терапия;
• торможение местной воспалительной реакции;
• улучшение трофического обеспечения мозга (нейротрофины);
• нейроиммуномодуляция (нейропептиды);
• регуляция рецепторных структур (ганглиозиды).

Одним из направлений вторичной нейропротекции является применение антиоксидантов – ЛС, уменьшающих выраженность реакций оксидантного стресса. В 1980-х годах установлено, что в самый ранний период острой фокальной ишемии мозга целесообразно использование ловушек свободных радикалов и ЛС с сульфидными и тиоловыми группами, разрушающих перекиси: унитиола, тиосульфата натрия и др. Вслед за этим показано назначение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы окисления и инактивирующих синглетный кислород. За последние десятилетия стало традиционным включение в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта унитиола и токоферола (витамина Е), в том числе в комбинированных формах (Аевит).
Высокую эффективность в терапии ишемического инсульта продемонстрировали эмоксипин и мексидол [11].
Эмоксипин – производное 3-гидроксипиридина, структурный аналог витамина В6. Основными эффектами эмоксипина являются торможение липидной пероксидации и активация антиоксидантной системы; изменение активности мембраносвязанных ферментов; модификация метаболической, рецепторной и транспортной функций клеточных мембран. ЛС стабилизирует Са2+-зависимую аденозинтрифосфатазу саркоплазматического ретикулума в условиях денатурации сарколеммы и препятствует повреждению мембраны клетки. При его применении (внутривенно капельно по 15 мл 1% раствора в течение 10 дней, а затем внутримышечно по 5 мл 1% раствора на протяжении 14 дней) показано благоприятное воздействие на регресс неврологических нарушений и нормализацию паттерна электроэнцефалограммы.
Антиоксидантом нового поколения является мексидол – соль эмоксипина и янтарной кислоты. Это ЛС тормозит свободнорадикальные процессы, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона, активирует эндогенную антиоксидантную систему супероксиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатионзависимых ферментов (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы), в результате чего достоверно уменьшается выраженность процессов оксидантного стресса. Причиной антигипоксического эффекта мексидола выступает прямое окисление сукцината, входящего в его состав, о чем свидетельствует усиление эндогенного дыхания, сопровождающееся восстановлением флавинопротеинов. Мексидол не только оказывает метаболическое воздействие, но и улучшает мозговое кровообращение: вызывает обратное развитие атеросклеротических изменений в артериях, обладает гиполипидемической активностью (снижает уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности), нормализует реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов. При этом ЛС достоверно не влияет на показатели гемодинамики, а также лишено выраженных побочных эффектов [11].
Важной стратегией вторичной нейропротекции являются разработка и внедрение в клиническую практику ЛС с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами. Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, наиболее предпочтительны для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаративными свойствами, а также положительным влиянием на пролиферацию. Поскольку полипептидные естественные факторы роста не проникают через гематоэнцефалический барьер, их клиническое использование ограничено. В связи с этим большое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов. Эти соединения свободно проникают в мозг, оказывают многостороннее действие на центральную нервную систему, характеризуются высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень низкой концентрации в организме.
На основании результатов исследований по безопасности и эффективности нейропептидных нейропротективных ЛС в острый период ишемического инсульта на сегодняшний день могут быть рекомендованы к применению семакс, церебролизин и кортексин.
Нейропептид семакс, созданный на основе фрагмента адренокортикотропного гормона (4-7), представляет собой гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), лишенный гормональной активности. Противовоспалительные, антиоксидантные, нейротрофические и антиапоптозные эффекты семакса могут быть связаны с его влиянием на молекулярные триггерные механизмы отдаленных последствий ишемии.
Использование препарата в суточной дозе 12-18 мкг/кг (по 3 капли 1% раствора семакса в каждый носовой ход 4-6 раз в сутки) в течение 10 дней приводит к достоверному снижению уровня 30-дневной летальности, ускорению регресса общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, улучшению функционального восстановления состояния больных. Наиболее значимые эффекты семакса проявляются при его назначении в самые ранние сроки заболевания (первые 6 ч) независимо от тяжести инсульта [30].
Применение нейропептидного ЛС кортексина в острый период ишемического инсульта способствует регрессу очаговой неврологической симптоматики и улучшению клинического состояния пациентов. Эффект кортексина зависит от времени начала терапии: чем раньше начато лечение, тем сильнее выражен его результат. Это создает предпосылки для использования кортексина в первые часы после развития инсульта в условиях скорой помощи и в отделениях нейрореанимации. ЛС назначают в дозе 20 мг/сут внутримышечно в течение 10 дней, в первые 6 ч после появления симптомов инсульта. Состав кортексина имеет оптимальное соотношение между возбуждающими (глутаминовая кислота, аспартат, глутамин) и тормозными (глицин, таурин, фрагменты γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), серин) аминокислотными нейромедиаторами. Механизм действия кортексина связан с его метаболической активностью: он регулирует соотношение указанных тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое влияние, обладает антиоксидантной активностью и способностью восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга [17, 35].
Одним из наиболее известных ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью является Церебролизин – пептидергический препарат, обладающий нейротрофическим, нейропротекторным и нейропластическим действием. Церебролизин представляет собой белковый гидролизат вытяжки из головного мозга свиней, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов и свободных аминокислот, способных проникать через гематоэнцефалический барьер в фармакодинамически значимых концентрациях. Протекторные эффекты Церебролизина на ткани мозга включают оптимизирующее действие на энергетический метаболизм и гомеостаз кальция, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка и стабилизацию нейронального цитоскелетного белка, замедление процессов глутаматной эксайтотоксичности, воспаления и перекисного окисления (рис. 3). На современном этапе наиболее активно изучаются возможности влияния препарата на процессы нейрогенеза, нейропластичности и апоптоза, так как именно они определяют уровень восстановления постинсультных пациентов. Наличие в Церебролизине активных фрагментов таких нейротрофических факторов, как фактор роста нервов (NFG), цилиарный и глиальный факторы (CNTF и GDNF), инсулиноподобные факторы роста первого и второго типа (IGF-1, IGF-2), определяет большой выбор мишеней, через которые осуществляются коррекция процесса апоптоза, активация нейрогенеза и механизмов синаптической и нейрональной пластичности.
Вероятно, именно таким многоуровневым воздействием на каскад повреждения и возможностью влиять на процессы восстановления объясняется доказанная в клинических исследованиях эффективность Церебролизина у пациентов с инсультом. В рекомендациях Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) по раннему лечению ишемического инсульта у взрослых (2007) эксперты приводят данные исследования 2005 г. (G. Ladurner et al.), подтверждающие нейропротекторное и нейротрофическое действие Церебролизина, применение которого безопасно и может улучшать исходы инсульта. Терапия Церебролизином способствует более быстрому и полному функциональному восстановлению больных с ишемическим инсультом, а также увеличивает количество пациентов с хорошим функциональным восстановлением к концу острого периода заболевания. В острейший период инсульта наиболее эффективно раннее начало терапии Церебролизином (в первые 3 ч от начала развития заболевания), что позволяет использовать препарат в пределах «терапевтического окна» на этапе оказания скорой медицинской помощи и в блоках интенсивной терапии. Продолжительность терапии в острый период составляет от 10 до 21 дня, суточная доза препарата может варьировать от 10 до 50 мл (наличие дозозависимого эффекта Церебролизина определяет большую эффективность высоких доз). В восстановительный период инсульта Церебролизин может использоваться в суточной дозе от 5 до 10 мл в течение как минимум 20 дней с повторением курсов 3-4 раза в год. Препарат хорошо переносится больными, не обладает токсичностью и значимыми побочными эффектами.

Место и роль рацетамов в нейропротекции ишемизированного мозга
Наиболее изученными нейропротекторными ЛС, широко применяемыми в клинике, являются ноотропные ЛС, выделенные в отдельную группу в начале 80-х годов ХХ века. Эти ЛС способны улучшать когнитивную функцию путем модуляции скорости запоминания и продолжительности хранения полученной информации, а также защищать мозг от повреждения при гипоксии или действия других неблагоприятных факторов [2, 61].
К ноотропам-«долгожителям» относится пирацетам (Ноотропил), который считают базовым рацетамом – «золотым стандартом» метаболических церебропротекторов. Ноотропил оказывает комбинированное фармакологическое воздействие на сосуды и клеточные механизмы повреждения ишемизированной ткани мозга, т.е. обеспечивает нейрональный и сосудистый эффекты. Целесообразность применения Ноотропила в качестве нейропротекторного препарата подтверждена результатами неоднократных экспериментальных и клинических исследований [4, 32, 68]. Данные Европейского мультицентрового плацебо-контролированного исследования PASS I (Piracetam in Acute Stroke Study I) свидетельствуют, что применение пирацетама снижает интенсивность развития ишемических процессов [52].
48Ноотропил также корригирует последствия ишемического каскада: восстанавливает сниженную пластичность и функционирование энергозависимых клеточных мембран, активирует ферментные системы и метаболизм в митохондриях, ускоряет превращение аденозиндифосфата в аденозинтрифосфат, ингибирует продукцию свободных радикалов и способствует их инактивации. Кроме того, препарат эффективно влияет на сосудистое звено ишемического каскада: нормализует функцию сосудистого эндотелия, уменьшает адгезию эритроцитов, улучшает их способность к деформации, препятствует склеиванию эритроцитов, противодействует агрегации тромбоцитов, снижает уровень фибриногена, нормализует вязкость крови, стимулирует синтез фермента простациклинсинтазы. Пирацетам способствует передаче информации между полушариями головного мозга, модулирует серотонин-, дофамин-, норадреналин- и глутаматергическую системы головного мозга [21] (рис. 4).
Следовательно, применение Ноотропила в ранние сроки после развития острого ишемического инсульта обеспечивает два важных направления терапии: нейропротекцию – восстановление структуры и функции нейронов, предотвращение процессов, приводящих к гибели нейронов «ишемической полутени»; сосудистые эффекты, благодаря которым улучшаются реологические свойства крови, микрогемоциркуляция и церебральная перфузия ишемизированной ткани мозга, снижается вероятность развития повторного тромбообразования в сосудах. 
Ноотропил следует назначать в ранние сроки после развития инфаркта мозга при условии отсутствия отека мозговой ткани. Наиболее эффективным является внутривенное капельное введение препарата в высоких дозах [32]. Результаты Европейского мультицентрового плацебо-контролированного исследования PASS ІІ свидетельствуют, что в случае развития ишемического инсульта пирацетам целесообразно назначать в дозе 12 г/сут внутривенно капельно в течение 4 сут, затем – по 12 г/сут перорально на протяжении 4 нед, а с 5-й по 12-ю недели – по 4,8 г/сут перорально [52].

Выводы
В настоящее время достигнуты существенные успехи в понимании механизмов возникновения и развития инсульта, позволяющие совершенствовать методы диагностики и лечения этой тяжелейшей патологии, хотя об успешном решении проблемы говорить пока не приходится. Тем не менее инсульт следует рассматривать не как роковое событие, а как неотложное состояние, требующее принятия соответствующих экстренных лечебно-диагностических и организационных мер [62]. Как справедливо отмечалось на VI Международной конференции по проблеме инсульта (Монако, 12-15 марта 2003 г.), «в предстоящие 30 лет инсульт из существующего сейчас поля диагностических поисков и терапевтического бессилия переместится в поле адекватной терапии» [9].

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип