Блокатор 5-липоксигеназы корвитин: влияние на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных с острым инфарктом миокарда

А.Н. Пархоменко, С.Н. Кожухов, А.А. Мойбенко, Т.И. Гавриленко

Кардиоваскулярные заболевания, в первую очередь острый инфаркт миокарда (ОИМ) и ишемический инсульт, – основная причина смертности как в Украине, так и в западных странах [11]. 
ОИМ представляет собой сложный комплекс патологических изменений в результате тесного взаимодействия приобретенных в процессе жизни и генетических факторов. У подавляющего большинства пациентов коронарный атеросклероз и активация провоспалительных факторов являются предпосылками для развития ОИМ, когда вследствие механической нестабильности бляшки (трещина, надрыв) происходит тромбообразование [33]. 
На сегодняшний день понимание основных патофизиологических механизмов развития и течения ОИМ только с позиции теории «открытой коронарной артерии» является недостаточным. B ряде случаев применение общепринятой медикаментозной терапии, соответствующей рекомендациям ESC/ACC/AHA, не дает ожидаемых результатов [8]. Методы как фармакологической (тромболитическая терапия), так и механической (перкутанная транслюминальная коронарная ангиопластика со стентированием) реканализации коронарной артерии хоть и позволили значительно улучшить прогноз у больных с ОИМ, однако не лишены недостатков и не всегда достаточно эффективны [7]. Поэтому для улучшения клинического течения ОИМ на протяжении последних десятилетий усилия ученых направлены на изучение молекулярных основ патогенеза заболевания и возможности реализации на уровне клеток защитных механизмов при ишемии и реперфузии миокарда.
Особое значение придается липоксигеназам, в первую очередь ферменту 5-липоксигеназе (5-ЛО). 5-Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты отвечает за продукцию лейкотриенов (ЛТ), моногидроксиэйкозатетраеновых кислот и липоксинов – провоспалительных белковых медиаторов [15]. Первым шагом в процессе синтеза ЛТ является окисление арахидоновой кислоты посредством 5-ЛО, в результате чего 5-ЛО подвергается быстрому Са2+-зависимому перемещению из цитозоля к ядерной мембране, где она взаимодействует с 5-ЛО-активирующим протеином (5-ЛОАП). В экспериментальных исследованиях последних лет показано, что преимущественная локализация 5-ЛО и 5-ЛОАП – ядерная оболочка, в которой и происходит внутриклеточный синтез ЛТ [31]. Вначале образуется нестабильный и неактивный ЛТА4, гидролиз которого приводит к формированию ЛТВ4 с последующей биотрансформацией в ЛТС4, D4 и Е4 [26]. 
ЛТ обладают выраженным коронароконстрикторным, проагрегантным, аритмогенным и хемоаттрактантным действием, способствуют образованию свободных радикалов, аккумуляции полиморфноядерных нейтрофилов – клеток со значительным прооксидантным, липоксигеназным и протеолитическим потенциалом [13].
Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что антилейкотриеновые свойства различных соединений лежат в основе разработки новых подходов к лечению кардиоваскулярных заболеваний [18, 20]. 
Предпосылками данной работы явились теоретические обоснования и экспериментальные исследования внутривенной формы блокатора 5-ЛО кверцетина (Корвитина), в которых было показано, что препарат существенно уменьшает как выраженность гемодинамических нарушений, так и объем некротического повреждения (кардиопротекторная активность) при острой ишемии и реперфузии сердца [16]. Этот эффект обусловлен мембраностабилизирующим действием Корвитина, о чем свидетельствуют резкое торможение деградации мембранных фосфолипидов и уменьшение накопления свободных жирных кислот в ишемизированном миокарде, а также снижение активности ЛО и антиоксидантный эффект [1-3].
С патофизиологической точки зрения важным фактором, определяющим кардиопротекторные свойства Корвитина, является его способность повышать содержание оксида азота (NO) в тканях сердца. Этот феномен был подтвержден в опытах на культуре эндотелиоцитов пупочной вены человека и в экспериментах in vivo с прямым определением содержания NO в миокарде и стенке сосудов кролика, а также в исследованиях in vivo с моделированием ишемии/реперфузии миокарда у собак с определением стабильного метаболита NО – NО2 [1, 23].
Цель настоящей работы – изучение влияния блокады 5-ЛО на уровень маркеров системного воспаления (ЛТС4 и С-реактивного белка [СРБ]) и маркера эндотелиального повреждения/дисфункции (фактора Виллебранда [ФВ]) у больных с ОИМ.

Материалы и методы исследования
Обследованы 198 пациентов с ОИМ в возрасте от 21 до 72 лет, госпитализированных в первые 12 ч от момента развития заболевания (из них 85,6% – в первые 6 ч). Диагноз устанавливали на основании клинических, электрокардиографических и биохимических критериев [32]. Всем больным проведено базисное лечение, включавшее в себя назначение дезагрегантов, β-адреноблокаторов, антикоагулянтов, нитратов. Тромболитическая терапия проведена 46% больных, перкутанная транслюминальная коронарная ангиопластика – 23,7%; у 30,3% пациентов реваскуляризация миокарда не выполнялась по различным причинам. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента принимали 74,8% больных. При наличии показаний использовали диуретики, наркотические анальгетики, антиаритмические лекарственные средства.
Методом случайной выборки (в порядке последовательного поступления) сформировано две группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии. Основная (І) группа состояла из 93 человек, которым дополнительно к базисной терапии сразу после госпитализации внутривенно капельно в течение 30-45 мин вводили Корвитин согласно разработанной нами схеме [6]; контрольную (ІІ) группу составили 105 больных, получавших базисное лечение.
В процессе исследования изучали содержание ЛТС4 в плазме крови исходно и через 2, 24, 96, 120 и 216 ч после начала обследования или введения Корвитина (в среднем через 4,2 ч от развития ОИМ). Уровни СРБ, ФВ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) определяли в периферической крови при поступлении и на 10-е сутки ОИМ. Количество лейкоцитов в периферической крови анализировали при госпитализации пациентов. Статистический анализ материала осуществляли с использованием критерия t Стьюдента и парного критерия Вилкоксона (SPSS-12). Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение
В основе патогенеза ишемического (обратимого и необратимого) повреждения клеток при ОИМ лежит нарушение мембранных механизмов – активация фосфолипаз и оксигеназ (ЛО, циклооксигеназ), которые способствуют деградации фосфолипидного бислоя мембран, что ведет, с одной стороны, к нарушению их проницаемости, а с другой – к образованию биологически активных веществ мембранного происхождения, в том числе производных арахидоновой кислоты [19]. Особую роль при этом играет активация ЛО и образование их производных – ЛТ.
В ходе испытаний, проведенных сотрудниками отдела экспериментальной кардиологии Института физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины под руководством акад. А.А. Мойбенко совместно с нашим отделом, в клинических условиях доказана способность Корвитина тормозить активность ЛО, что проявляется в стойком снижении уровня ЛТС4 на протяжении всего периода наблюдения и уменьшает патологическое воздействие ишемии и реперфузии на миокард (рис. 1).
Ингибиторы ЛО, помимо влияния на образование ЛТ, подавляют дегрануляцию нейтрофильных гранулоцитов, синтез простагландинов в микросомах, образование супероксиданионрадикала и фосфорилирование специфических белков нейтрофильных гранулоцитов; они ингибируют активность ксантиноксидазы, ксантиндегидрогеназы и миелопероксидазы нейтрофилов человека, а также угнетают пролиферацию лимфоцитов [25].
Из 198 обследованных были отобраны 58 пациентов с уровнем лейкоцитов в периферической крови ≥ 9,5х109/л. Очевидно, такие больные относятся к группе высокого риска развития осложнений, поскольку повышенный лейкоцитоз является маркером как степени поражения миокарда (реакция организма на массивное асептическое повреждение), так и выраженности стрессорной активации организма при этом. Известно, что чрезмерная миграция лейкоцитов в зону некроза чревата замедлением репаративных процессов и, как следствие, ухудшением прогноза [12, 24].
У 29 пациентов, которые получали Корвитин, по данным ультразвукового исследования конечно-диастолический индекс не изменялся (–0,5%), конечно-систолический индекс достоверно уменьшился на 9,8%, а фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) увеличилась на 10,1% (p < 0,05). У пациентов контрольной группы (29 больных) отмечалось увеличение конечно-диастолического индекса на 6,5%, конечно-систолического индекса – на 5,4% (p < 0,05), а фракция выброса – всего на 1,9%.
По данным серийного анализа кардиоспецифического фермента МВ-КФК, при использовании Корвитина отмечалось достоверное уменьшение времени нормализации этого показателя – 33,0 ± 2,3 ч при 44,6 ± 1,9 ч в контрольной группе (р < 0,01). Масса некротизированного миокарда, выраженная в условных единицах, была достоверно меньше в группе Корвитина – 43,6 ± 3,7 г/экв против 57,7 ± 3,9 г/экв в контрольной группе (р < 0,05).
Таким образом, включение Корвитина в схему лечения больных ОИМ с высоким лейкоцитозом способствует ограничению зоны некроза, предупреждает дилатацию ЛЖ и улучшает его систолическую функцию.
Исходя из полученных данных, можно предположить, что ингибитор ЛО Корвитин препятствует чрезмерной миграции лейкоцитов в зону пораженного миокарда, способствует уменьшению их активности и, таким образом, более благоприятному ремоделированию сердечной мышцы. С учетом того, что лейкоциты играют решающую роль в потенцировании феномена невосстановленного кровотока (no-reflow) при реперфузии миокарда, использование Корвитина приобретает особую актуальность [25]. 
Развитие ОИМ влечет за собой возникновение системной и локальной воспалительной реакции, активации острофазовых белков, в частности компонентов системы комплемента, СРБ, орозомукоида, α1-антитрипсина, калликреина, кининов [28]. Системная модуляция проявляется в развитии лихорадки, боли, лейкоцитоза, стимуляции костного мозга, появлении простагландинов, интерферона, белков острой фазы, антител [12]. 
У лиц с ОИМ уровень СРБ четко коррелирует с уровнями кардиоспецифических ферментов [5]. В ходе крупного и тщательно спланированного исследования с участием практически здоровых мужчин Р.М. Ridker et al. обнаружили, что исходный уровень факторов воспаления служил независимым предиктором риска развития первого ОИМ и ишемического инсульта [28]. Также ученые выяснили, что СРБ и интерлейкин 6 могут быть маркерами долгосрочного прогноза как у практически здоровых лиц, так и у пациентов с ишемической болезнью сердца [29]. В других исследованиях повышение уровня СРБ предсказывало исход как у пациентов, перенесших ОИМ, так и у больных с нестабильной стенокардией, а также ассоциировалось с тяжелым течением госпитального и постгоспитального периодов наблюдения [10, 21]. 
Полученные в результате нашего исследования данные представлены на рисунке 2.
Следует подчеркнуть, что ФВ играет важную роль в адгезии и агрегации тромбоцитов в местах стенозирования коронарных артерий или повреждения атеросклеротических бляшек. В ряде исследований показана тесная связь повышения уровня ФВ и частоты тромбоэмболических кардиоваскулярных событий, включая смерть [27]. У пациентов с ОИМ практически всегда прoисходит повышение содержания ФВ, а степень элиминации данного фактора является независимым предиктором неблагоприятных клинических исходов. Так, по данным H. Sakai et al., у больных ОИМ с элевацией сегмента ST на ЭКГ ФВ начинает повышаться через 24 ч после развития симптомов, пик наступает через 48-72 ч, а нормализация – к 14-му дню [30]. Имеющиеся сведения подтверждают тот факт, что ФВ служит не только маркером активации системного воспаления и дисфункции эндотелия, но и важным звеном патогенеза ОИМ [14]. Большое значение ФВ в инициации и поддержании процессов атеротромбогенеза диктует целесообразность поиска не только новых антитромбоцитарных и антикоагулянтных лекарственных средств, но и таких, которые специфически блокируют выработку ФВ (см. рис. 2). Опыт использования Корвитина позволяет предположить перспективность его применения в качестве адъювантного средства при выполнении процедур реваскуляризации миокарда, на что указывают данные проведенных ранее клинических исследований [4, 17, 23].
Достижения в области иммунологии и молекулярной биологии свидетельствуют о важной роли иммунной активации в патогенезе ОИМ. Установлено, что влияние гиперпродукции провоспалительных цитокинов в процессе развития ОИМ реализуется путем прямого повреждающего действия, оказываемого прежде всего ФНО-α, интерлейкином 1, а также интерлейкином 6 на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, модулирования активности нейрогуморальных систем, продукции NO и других факторов метаболизма.
Снижение концентрации ФНО-α на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением, а стойкое ее повышение – с ухудшением прогноза у пациентов. Поэтому особый интерес представляет изучение эффективности новых биологических средств, специфически блокирующих активность ФНО-α. Первые попытки их использования предприняты у больных с тяжелой сердечной недостаточностью (исследования RENAISSANCE и RECOVER) [9]. 
Нами были проанализированы данные исследования содержания ФНО-α в периферической крови у 65 пациентов, из которых 35 получали внутривенную форму Корвитина. Результаты представлены на рисунках 3 и 4
Опубликованы итоги единичных рандомизированных клинических контролируемых исследований, в которых доказана важная роль провоспалительных цитокинов (в том числе ФНО-α) у пациентов с ОИМ, особенно осложнившимся кардиогенным шоком или острой левожелудочковой недостаточностью [22]. В литературе описаны результаты экспериментальных исследований, однако отсутствуют данные о возможности использования доступных в клинических условиях фармакологических средств. Продемонстрированная в клинических условиях эффективность Корвитина относительно снижения содержания ФНО-α в динамике наблюдения (по сравнению с группой контроля) позволяет предположить, что этот показатель косвенно отражает и клинико-гемодинамическую стабилизацию состояния больных с ОИМ.

Как видно из приведенных данных, раннее применение внутривенной формы ингибитора ЛО Корвитина у больных с ОИМ способствует снижению степени активации провоспалительных процессов, а также содержания в крови маркера эндотелиальной дисфункции ФВ, что ассоциируется с ограничением размера некроза и профилактикой патологического ремоделирования ЛЖ. В этом отношении уменьшение выраженности активации провоспалительной реакции организма в ответ на развитие острого коронарного события представляется важным аспектом медикаментозного лечения ОИМ, который должен учитываться при разработке будущих практических рекомендаций. 

1Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины,

 2Институт физиологии имени А.А. Богомольца НАН Украины, г. Киев

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип