Разделы: Обзор | Темы: Кардиология |

Преимущества и недостатки антигипертензивной терапии

Е.А. Ярынкина, Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

Е.А. ЯрынкинаАртериальная гипертензия (АГ) – основной фактор риска развития инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности (СН) и поражения почек. Именно коррекция повышенного артериального давления (АД) и достижение его целевых уровней (систолическое АД < 140 мм рт. ст., диастолическое АД < 90 мм рт. ст., а у пациентов высокого риска – < 130/90 мм рт. ст.) приводит к существенному уменьшению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в популяции. Эффективная антигипертензивная терапия снижает риск фатального и нефатального инсульта на 30-40%, коронарных осложнений – на 20%, а также способствует достоверному уменьшению вероятности развития СН. Преимущества снижения повышенного АД доказаны для лиц как молодого, так и пожилого возраста (с изолированной систолической АГ), не зависят от половой и расовой принадлежности. По данным статистики США, успешная стратегия лечения АГ с 1970 по 2000 гг. позволила снизить смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных заболеваний на 57%. 

Выбор лекарственных средств (ЛС) для лечения АГ всегда индивидуален и зависит не только от уровня АД, но, в первую очередь, от наличия факторов риска и возможных осложнений у конкретного пациента. Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что ЛС различных классов даже при одинаковой степени снижения АД оказывают различное влияние на сердечно-сосудистые осложнения (ССО).

Сравнительный анализ ЛС разных групп позволил выделить некоторые из них как более эффективные в определенных клинических ситуациях. Так, метаанализ 9 исследований, включивших 68 тыс. пациентов [6], показал, что терапия антагонистами кальция (АК) существенно эффективнее для профилактики инсультов, чем терапия β-адреноблокаторами (БАБ) и тиазидными диуретиками (ТД). В то же время применение АК оказалось менее результативным для профилактики развития СН, чем традиционная терапия. Сходные данные получены при раздельном анализе групп пациентов с наличием либо отсутствием сахарного диабета (СД). В исследовании INVEST назначение АК больным с ИБС (верапамила, часто в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента [ИАПФ]) было столь же эффективно для профилактики ССО, как и БАБ (атенолол, часто в сочетании с диуретиком) [43]. В исследовании ASCOT (2005) сравнивали две стратегии лечения: а) на основе амлодипина в сочетании с ИАПФ периндоприлом и б) на основе атенолола в сочетании с ТД. Исследование было остановлено досрочно в связи с повышением показателей общей смертности в группе больных, принимающих атенолол и ТД. В то же время в группе получавших амлодипин и ИАПФ на 15% снизилась общая летальность, на 25% – сердечно-сосудистая смертность, на 23% – частота возникновения инсульта и на 32% – новых случаев развития СД [14]. Метаанализ BPLTT, включивший данные 6 исследований с общим числом участников 26 тыс., в которых сравнивали АК с ИАПФ, продемонстрировал, что терапия на основе АК более эффективно предотвращает развитие инсультов, тогда как терапия на основе ИАПФ более результативна для профилактики СН [7]. Кроме того, сопоставление профилактических свойств ИАПФ и лечения на основе БАБ и диуретика показало, что ИАПФ менее эффективны для профилактики развития инсультов и застойной СН, однако эти данные не были достоверными [7]. В исследовании ALLHAT [3] у пациентов, применяющих диуретик хлорталидон, как и у получавших лизиноприл, зарегистрировано сходное количество случаев ИБС. Однако число случаев развития СН и инсультов было достоверно меньшим в группе хлорталидона (что также сочеталось с более низким целевым АД). 
Только 5 крупных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований посвящены сравнению эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) с другими группами антигипертензивных ЛС. В исследовании LIFE изучали эффективность лосартана в сравнении с атенололом в течение 5 лет у 9000 пациентов. При одинаковом влиянии на риск развития ИМ терапия лосартаном достоверно снижала риск ССО на 13%, а риск инсультов – на 25% больше в сравнении с атенололом [15]. Существенное снижение риска нефатальных инсультов при лечении кандесартаном по сравнению с плацебо и традиционной терапией показано в исследовании SCOPE [30]. В исследовании MOSES, включавшем 1500 гипертоников с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой, терапию на основе эпросартана сравнивали с лечением на основе нитрендипина. По данным этого исследования, при терапии БРА суммарная конечная точка (общая смертность, повторные транзиторные ишемические атаки и инсульты, ИМ и случаи СН) оказалась на 21% меньше, чем при лечении АК. Значительно реже в группе эпросартана наблюдались повторные фатальные и нефатальные инсульты и транзиторные ишемические атаки. При этом различия во влиянии на когнитивную функцию отсутствовали [52]. В японском исследовании JIKEY HEART терапия валсартаном на протяжении 3 лет более эффективно снижала риск инсульта, чем терапия любым другим антигипертензивным ЛС, кроме БРА [37]. Исследование VALUE включало 15 000 гипертоников высокого риска, которые в течение 5 лет получали валсартан или амлодипин. На фоне терапии амлодипином наблюдались более выраженное снижение частоты развития ИМ и тенденция к снижению частоты инсультов, хотя уровень достигнутого АД был выше, чем при терапии валсартаном. Вместе с тем валсартан уменьшал риск развития СН [26]. В последнее время появились данные, что БРА снижают риск развития СН в большей степени у больных СД. Однако эти данные малочисленны и требуют подтверждения. Прямых сравнительных крупных исследований по применению ИАПФ и БРА не проводилось. В 2004 г. стартовало исследование ONTARGET, в котором БРА телмисартан сравнивается с ИАПФ рамиприлом у пациентов высокого риска, имеющих АГ. Результаты этого исследования, по-видимому, прольют свет на различные эффекты двух упомянутых групп ЛС при лечении АГ.

Накоплены данные о положительном влиянии антигипертензивных ЛС на уменьшение выраженности поражения органов-мишеней при АГ. Так, показано, что терапия ИАПФ и БРА, а также АК и, возможно, антагонистами альдостерона способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. ИАПФ, БРА и АК уменьшают проявления миокардиального фиброза. В нескольких исследованиях доказано, что БРА (лосартан, валсартан, ирбесартан) способствуют уменьшению массы левого желудочка в большей степени, чем атенолол, а телмисартан более эффективен, чем карведилол [32].

Регрессия гипертрофии левого желудочка прямо пропорциональна уровню снижения артериального, а также центрального давления в аорте. По данным исследования LIFE, регрессия гипертрофии левого желудочка достоверно коррелирует со снижением частоты всех ССО, инсульта, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин [16]. 
Прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий замедляется при нормализации АД у гипертоников. Однако уменьшение выраженности атеросклеротических проявлений зависит не только от снижения АД – оно связано также с дополнительными эффектами антигипертензивных ЛС. 

Сопоставительный анализ различных терапевтических режимов показал, что АК более эффективны в отношении профилактики прогрессирования каротидного атеросклероза, чем ТД и БАБ, а ИАПФ превосходят ТД. АК в большей степени способствуют регрессии гипертрофии стенки каротидных артерий по сравнению с другими антигипертензивными ЛС [32]. 

Множество исследований посвящено изучению почечной функции при АГ, а также влияния антигипертензивной терапии на микроальбуминурию и прогрессирование почечной недостаточности. Доказано, что БРА более эффективно уменьшают экскрецию белка, чем БАБ, АК или ТД; в свою очередь, ИАПФ и антагонисты альдостерона более результативны, чем АК. По данным нескольких исследований, АК были столь же эффективны, как ИАПФ [32]. В исследовании COOPERATE доказано, что комбинация ИАПФ с БРА замедляет прогрессирование нефропатии (у пациентов без СД) в большей степени, чем монотерапия каждым из ЛС при одинаковом снижении АД [40]. Один из метаанализов продемонстрировал, что более выраженный антипротеинурический эффект комбинации ИАПФ + БРА связан также с более выраженным снижением АД [35]. Однако показано, что БРА в высоких дозах (превышающих стандартные) уменьшают протеинурию, не влияя при этом на АД [32]. По одним данным, ИАПФ и БРА способствуют отдалению развития почечной недостаточности в большей степени, чем АК; по другим – ИАПФ, диуретики и АК оказывают одинаковый эффект на снижение почечной функции. Разноречивые данные получены и в отношении влияния антигипертензивных ЛС на скорость клубочковой фильтрации. Тем не менее ЛС выбора при почечной патологии являются ИАПФ и БРА. ЛС этих групп уменьшают микроальбуминурию и протеинурию, способствуют поддержанию функции почек и замедлению прогрессирования почечной патологии [9, 34, 45]. 
Терапевтические подходы к лечению АГ за последние 2 года претерпели существенные изменения. Если до 2006 г. для лечения АГ уверенно использовали пять классов антигипертензивных ЛС, то с момента выхода в свет Рекомендаций Национального института качества медицинской помощи и Британского общества АГ (NICE/BHS) отношение к БАБ изменилось. Эта группа, по мнению авторов рекомендаций, должна быть исключена из перечня ЛС первого ряда для лечения АГ. Ограничивается применение БАБ для лечении АГ и в совместных Рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества АГ (ESC/ESH) за 2007 г. Такой подход связан с появлением в последние годы достаточно убедительных доказательств того, что БАБ менее эффективны, чем другие антигипертензивные ЛС, в снижении частоты ССО, главным образом инсультов. Более существенно, однако, то, что терапия БАБ (особенно в сочетании с диуретиками) может способствовать развитию СД. Так, согласно данным метаанализа, опубликованным в 2007 г., риск развития СД при лечении БАБ возрастает на 25% (доверительный интервал [ДИ] 1,05-1,48), а при лечении диуретиками – на 34% (ДИ 1,12-1,60) [18, 41]. В одном из обсервационных исследований, длившемся 6 лет, только на фоне лечения БАБ наблюдались новые случаи развития СД [36]. По данным различных исследований, при развитии СД риск разнообразных осложнений увеличивается приблизительно наполовину. Так, в исследовании GISSIS-Prevenzione Substudy развитие CД после перенесенного ИМ увеличивало риск смерти на 44% [44]; случаи развития СД наиболее часто ассоциировались с терапией БАБ. Таким образом, БАБ не следует назначать пациентам с высоким риском развития СД, с метаболическим синдромом или его компонентами, такими как абдоминальное ожирение, высокий нормальный или повышенный уровень глюкозы в крови натощак, нарушенная толерантность к углеводам. Следует учитывать, что БАБ способствуют увеличению массы тела и нарушают липидный обмен. Это касается и ТД, которые в высоких дозах также вызывают дислипидемии, нарушение обмена глюкозы и могут способствовать развитию СД. По мнению G. Mаncia, большинство негативных влияний, приписываемых БАБ, на самом деле связаны с их совместным применением с диуретиками [33]. Очевидно, новые БАБ с вазодилатирующими свойствами, такие как карведилол и небиволол, в меньшей степени влияют на метаболизм глюкозы, а по некоторым данным, даже могут его улучшать. Однако на сегодняшний день нет достаточной базы доказательных данных, полученных в крупных проспективных исследованиях, чтобы делать окончательные выводы.
Различные метаанализы последних лет показали, что БАБ, подобно другим антигипертензивным ЛС, эффективны в отношении предотвращения ИМ, нестабильной стенокардии, СН и сердечно-сосудистой смерти (таблица), но менее эффективны с точки зрения профилактики инсультов [32, 36, 54]. 

Итак, показания к назначению БАБ для лечения АГ в настоящее время ограничены. По рекомендациям ESC/ESH 2007 г., их можно назначать при наличии у больного стенокардии, перенесенного ИМ, при СН, тахикардиях, глаукоме и беременности. Не следует назначать БАБ пациентам с метаболическим синдромом и риском развития СД. Также не рекомендуется применять БАБ в комбинации с диуретиками из-за потенцирования негативных побочных эффектов.

Однако применение БАБ все-таки способствует снижению риска развития инсульта в среднем на 19-20% по сравнению с плацебо или отсутствием антигипертензивной терапии [41]. При этом, по данным L.H. Lindholm (2005), относительный риск (ОР) инсульта при лечении БАБ по сравнению с другими ЛС на 16% выше (ДИ 1,04-1,30), а при комбинированной терапии БАБ и диуретиками – на 26% (ДИ 1,15-1,38) [29]. С точки зрения этого автора, для профилактики ИБС терапия БАБ не более эффективна, чем плацебо. Возможно, более низкая результативность БАБ в отношении профилактики инсультов связана с тем, что они в меньшей степени снижают давление в аорте. Что касается профилактики ИБС, существует единственное рандомизированное плацебо-контролируемое крупное исследование по лечению АГ у больных с ИБС – INVEST. В этом исследовании участвовали более 6000 пациентов с АГ и ИБС (у 66% из них была стенокардия). Через 2 года терапии атенололом или верапамилом в обеих подгруппах наблюдалось сходное количество ССО. В то же время в группе атенолола регистрировалось больше ангинальных эпизодов, случаев вновь развившегося СД и депрессии [46]. По данным исследований LIFE и ASCOT, отмечалось сходное количество коронарных осложнений в группах сравнения с БАБ. Более того, метаанализ B. Dahlof (2007) показал, что БАБ эффективны в большей степени для профилактики инсультов, всех ССО и сердечно-сосудистой смерти, чем это доказывал L.H. Lindhom.
БАБ и ТД всегда считались наиболее доступными ЛС, с помощью которых можно было достаточно эффективно снижать АД и проводить профилактику различных осложнений. Однако, по мнению B. Williams (2007), низкая стоимость ЛС не является критерием оценки соотношения «цена–эффективность». Необходимо учитывать также стоимость госпитализации при повторных осложнениях, лечения ССО и новых случаев СД. У таких пациентов преимущества традиционной терапии также относительны [54].
Одна из причин негативного отношения к БАБ связана с их отрицательным влиянием на эректильную функцию. АГ сама по себе может способствовать развитию эректильной дисфункции. В то же время снижение АД под влиянием антигипертензивной терапии уменьшает перфузию половых органов и может приводить к нарушениям эректильной функции. Так называемые старые антигипертензивные ЛС – антиадренергические средства (центральные a-агонисты, БАБ), ТД – наиболее часто вызывают нарушения в сексуальной сфере. Особенно это касается БАБ и диуретиков. Пропранолол способствует развитию эректильной дисфункции вследствие центрального и периферического действия: он увеличивает латентный период эякуляции и начальной эрекции, а также снижает уровень эректильного рефлекса [21]. Такие эффекты более свойственны липофильным БАБ, чем гидрофильным. В исследованиях с использованием неселективных БАБ терапия АГ часто приводила к сексуальным расстройствам. Однако результаты большинства недавно проведенных клинических исследований не подтверждают наличия взаимосвязи между использованием БАБ последних поколений и развитием эректильной дисфункции [1, 2].
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании под руководством D. Franzen et al. (2001) на основании результатов анкетирования 65 пациентов, страдающих ИБС, показано, что терапия метопрололом в течение 4 мес не оказывает заметного влияния на сексуальную активность мужчин [21]. Другой кардиоселективный БАБ – бисопролол, по данным C.P. Broekman et al. (1992), не только не ухудшает половую функцию мужчин, но даже повышает сексуальность по некоторым параметрам, способствуя увеличению скорости кровотока в пенильной артерии. Еще один БАБ нового поколения – небиволол также может оказывать положительное влияние на эректильную функцию. Согласно результатам исследования, выполненного в Узбекистане (Р.Р. Турсунов и др., 2000), терапия небивололом у 30 мужчин в возрасте от 32 до 60 лет в течение 3 мес приводила к достоверному улучшению эректильной функции (определяемой суммарно по показателям сексуальной активности, сексуальной стимуляции, длительности полового акта) на 18,44% (р < 0,05) на фоне выраженного гипотензивного действия [2]. По данным M. Doumas et al. (2006), небиволол восстанавливал эректильную функцию, сниженную на фоне приема ЛС других классов у пациентов с АГ [17]. Такое положительное влияние на показатели эректильной дисфункции, вероятно, связано со способностью ЛС стимулировать образование эндотелиоцитами монооксида азота. Феномен эрекции, представляющей собой сложную цепь нейрососудистых изменений в кавернозной ткани (расслабление гладкомышечных клеток, вазодилатация), в значительной степени связан с активацией эндотелиальных релаксирующих факторов, одним из которых и является монооксид азота.
По данным исследования TOMHS, на фоне приема хлорталидона через 24 мес многие пациенты жаловались на проблемы с эрекцией (17,1% по сравнению с 8,1% в группе контроля, р = 0,025). Однако через 48 мес лечения частота развития эректильной дисфункции в терапевтической группе достоверно не отличалась от таковой в группе контроля. В этом исследовании пациенты других групп сравнения получали ацебутолол, амлодипин, доксазозин или эналаприл. Частота эректильной дисфункции при использовании ацебутолола, амлодипина и эналаприла была идентична таковой в группе плацебо, а в случае применения доксазозина несколько уменьшалась (хотя и недостоверно). По данным этого исследования, во многих случаях нарушения эректильной функции были незначительными и не требовали отмены лекарственной терапии. Таким образом, отдаленная частота эректильной дисфункции у лечащихся гипертоников относительно невысока, и, как правило, эти нарушения наблюдаются на фоне терапии хлорталидоном. В исследовании VA Cooperative Тrial не было выявлено отличий во влиянии на сексуальную функцию пациентов, получавших АК, ИАПФ, гидрохлоротиазид или БАБ, и группой плацебо. По данным двух других исследований, центральные a-агонисты вызывали нарушение эрекции, тогда как ИАПФ, БРА и АК не влияли на сексуальную функцию.
В двойном слепом рандомизированном исследовании под руководством R. Fogari et al. (1998) процент больных, у которых отмечались сексуальные расстройства, был достоверно выше на фоне терапии атенололом по сравнению с группой лизиноприла (17 и 3% соответственно).
Немаловажную роль в развитии сексуальных нарушений играют психологические факторы [27]. Зачастую пациент заранее знает о возможном побочном влиянии ЛС на эректильную функцию. Эффект внушения можно минимизировать, если в качестве ЛС, улучшающего сексуальную функцию, использовать плацебо. Прием плацебо в таком случае устраняет эректильную дисфункцию. Так, в оригинальном исследовании A. Silvestri et al. (2003) изучали влияние атенолола на эректильную функцию у мужчин с АГ [51]. Авторы разделили пациентов на три группы. Пациенты первой группы не знали, какое ЛС они получают; участники второй группы знали, что получают атенолол, но не были проинформированы о его побочных эффектах; пациентам третьей группы было сказано, что ЛС изредка может вызывать эректильную дисфункцию. Пациенты всех групп были сходными по возрасту и наличию сочетанной патологии. Через 3 мес приема атенолола наибольшее число нарушений эректильной функции было отмечено в третьей группе, наименьшее – в первой. Далее всем пациентам с эректильной дисфункцией назначали ингибитор фосфодиэстеразы-5 силденафил в суточной дозе 50 мг по принципу двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В конце исследования на фоне приема атенолола и силденафил, и плацебо одинаково эффективно устраняли нарушения эрекции [51]. Это показывает, что психологические факторы играют более значительную роль в развитии эректильной дисфункции, чем собственно прием БАБ. R. Rosen et al. отметили отсутствие побочных эффектов антигипертензивных ЛС (БАБ, a-агонистов и диуретиков) по сравнению с плацебо в отношении сексуальной активности [49]. По данным D. Franzen et al. (2001), качество сексуальной жизни и развитие нарушений эрекции не зависят от приема БАБ [21]. Лица с нарушениями сексуальной функции часто отличаются тревожностью. Таким пациентам следует настоятельно рекомендовать консультацию у психолога для выявления психологических причин этих нарушений. Уменьшение тревоги часто способствует и устранению эректильной дисфункции. Понимание врачом и пациентом психологических факторов в развитии сексуальной дисфункции позволяет существенно уменьшить вероятность побочных эффектов при назначении кардиологических ЛС.
В настоящее время в различных исследованиях доказано, что ИАПФ и АК не оказывают существенного влияния на сексуальною функцию, а БРА могут даже восстанавливать ее. Так, в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании под руководством R. Fogari et al. (1999) на фоне приема валсартана в сравнении с карведилолом отмечена тенденция к повышению сексуальной активности у мужчин.
Аналогичные данные относительно лосартана получены J. Caro et al. (2001). В исследовании участвовали 197 мужчин с неконтролируемой гипертензией (АД > 140/90 мм рт. ст.); при анкетировании у 42,3% из них диагностирована половая дисфункция. На фоне терапии БРА лосартаном (50-100 мг/сут) в течение 12 нед частота сексуального удовлетворения у пациентов с половой дисфункцией повысилась с 7,3 до 58,1% (р < 0,001). Доля пациентов с высокой частотой половой активности увеличилась с 40,5 до 62,3%, тогда как число пациентов с низкой или очень низкой половой активностью достоверно уменьшилось (р = 0,001). Частота эректильной дисфункции снизилась с 75,3 до 11,8%, улучшение других показателей половой функции (либидо, эякуляция, оргазм) произошло в 24,7% случаев. В группе контроля (без половой дисфункции) назначение лосартана не привело к изменениям показателей эректильной функции, сексуального удовлетворения, сексуальной активности и качества жизни.

При назначении антигипертензивной терапии необходимо обращать внимание на данные анамнеза, наличие проблем в сексуальной сфере. При повышенном риске развития эректильной дисфункции не следует назначать ЛС, которые способствуют ее возникновению (например, ТД, неселективные БАБ). При лечении АГ в этой ситуации предпочтение отдают АК, ИАПФ или БАБ, которые в меньшей степени влияют на половую сферу, либо БРА, которые, по-видимому, могут даже несколько повышать сексуальную активность. При необходимости назначения БАБ (больным с ИБС, нарушениями сердечного ритма) следует остановить выбор на кардиоселективных ЛС [1]. При появлении у пациента эректильной дисфункции на фоне приема антигипертензивного ЛС препарат нужно отменить и назначить другой. Наиболее показаны в этой ситуации БРА. По мнению M. Doumas и S. Doumas (2006), применение этих ЛС может эффективно восстанавливать сексуальную функцию, сниженную на фоне приема других антигипертензивных ЛС, даже до назначения ингибиторов фосфодиэстеразы-5 [17]. Пациенту также следует рекомендовать коррекцию образа жизни и консультацию у психолога. Если же изменение образа жизни и психологическая помощь, терапия хронических заболеваний, а также отмена ЛС, которые могли способствовать сексуальным нарушениям, не устраняют эректильную дисфункцию, то в соответствии с рекомендациями Первого международного консультативного совета по эректильным дисфункциям (2000) пациенту назначают специфическое лечение. 

В некоторых исследованиях на фоне антигипертензивной терапии отмечается увеличение смертности, не связанной с сосудистой патологией. Одной из основных причин смерти при этом являются злокачественные новообразования. С конца 1960-х годов в научной литературе периодически появляются сообщения, что то или иное антигипертензивное ЛС повышает риск развития онкопатологии. Теоретически любое ЛС как химический агент может увеличивать риск малигнизации, являясь либо прямым канцерогеном, либо усиливая канцерогенное действие других веществ или нарушая защитные механизмы.
В 1974 г. в трех рандомизированных испытаниях показана взаимосвязь между терапией препаратами раувольфии и развитием злокачественных новообразований молочной железы у женщин 50-летнего возраста [5, 24], что было подтверждено результатами дальнейших исследований. Метаанализ E. Grossman et al., включивший данные 14 исследований с использованием резерпина (общее количество случаев развития рака – 5852, количество человек в контрольной группе – 9776), выявил, что среди женщин, леченных резерпином, риск злокачественных новообразований молочной железы на 25% выше, чем среди женщин, не принимающих это ЛС [23]. Клиническое значение обнаруженной взаимосвязи в настоящее время менее существенно, чем три-четыре десятилетия тому назад, так как резерпин сегодня в терапевтической практике используется реже. Результаты трех исследований, в которых за пациентами наблюдали длительное время, не подтвердили факта увеличения количества случаев рака молочной железы на фоне терапии резерпином. Однако, по данным одного из них, относительный риск этого заболевания среди женщин, получавших резерпин, был на 28% выше по сравнению с группой контроля [10]. В одном из исследований было отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы на фоне терапии резерпином [23], однако дальнейшие работы не подтвердили этих данных.
Таким образом, по данным большинства исследований, препараты раувольфии увеличивают риск развития рака молочной железы в среднем на 25%.
В нескольких исследованиях показана взаимосвязь между терапией диуретиками и развитием злокачественных новообразований почек, особенно у женщин. По экспериментальным данным, диуретики гидрохлоротиазид и фуросемид могут оказывать канцерогенное действие на почки и другие органы. Так, длительное введение гидрохлоротиазида крысам приводило к массивным дегенеративным изменениям в дистальных канальцах почек. Эти клеточные изменения схожи с теми, которые происходят при развитии опухолей [31].
Риск развития карциномы почки связан с длительностью приема диуретика, в то время как доза ЛС имеет меньшее значение. Применение диуретиков у нормотензивных лиц также связано с риском развития карциномы почек. Согласно результатам метаанализа E. Grossman et al., охватившего 10 исследований по типу случай-контроль, добавочный риск (ДР) развития карциномы почек при лечении диуретиками был на 54% выше, чем в других терапевтических группах. Для женщин ДР составил 2,03, т.е. был в 2 раза выше, а для мужчин – 1,58, т.е. на 58% выше (по сравнению с группой больных, не получавших диуретики) [23]. При анализе данных трех когортных исследований ОР на фоне приема диуретиков составил 2,0%. Для женщин связанное с возрастом увеличение ОР фатальной карциномы почки при использовании диуретиков составило 2,43%, тогда как для мужчин – 1,29%. По мнению E. Grossman et al., ДР карциномы почки при длительном приеме диуретиков у женщин в постменопаузе выше, чем риск злокачественных опухолей молочных желез и эндометрия при гормонозаместительной терапии.
Данные о влиянии БАБ на риск развития онкопатологии разноречивы. По результатам исследования MRC (1992), у пожилых мужчин с АГ, получавших атенолол, фатальный рак языка развивался в 2 раза чаще, чем у тех, кто принимал диуретик или плацебо [39]. Среди женщин различий во влиянии указанных препаратов на риск развития рака языка не отмечено. В исследовании, проведенном G. Сооре (1986), терапия атенололом чаще вызывала рак языка у лиц пожилого возраста с АГ, чем в контрольной группе. У больных СД и АГ на фоне терапии атенололом смерть от рака отмечалась чаще, чем при терапии каптоприлом (ДР 1,87) [19]. В одном из исследований применение атенолола увеличивало риск карциномы почек у женщин (ОР 1,8) [38].
В ходе других проспективных исследований взаимосвязи между приемом БАБ и малигнизацией не выявлено [23]. В одном из них увеличение заболеваемости карциномой почек было отмечено в группе пациентов, получавших комбинированное лечение БАБ и диуретиком [47].
По данным большинства исследований, терапия АК не увеличивает, а иногда даже уменьшает риск развития онкологических заболеваний при длительном приеме этих ЛС. Лишь несколько исследователей выявили возрастание риска малигнизации на фоне терапии АК [22, 42]. Так, по данным A.L. Fitzpatrick et al. (1993), у женщин старше 65 лет ОР карциномы молочной железы при приеме АК составил 2,57%. Взаимосвязь была более выраженной при приеме высоких доз ЛС и при комбинированной терапии с эстрогенами. Эта взаимосвязь сохранялась при замене АК другими антигипертензивными ЛС, так что, возможно, не собственно ЛС, а другие, неучтенные в исследовании факторы способствовали увеличению риска развития рака.
По данным нескольких экспериментальных работ, АК потенцируют антиканцерогенные эффекты некоторых противоопухолевых ЛС, а также могут восстанавливать чувствительность к последним [4, 28]. Повышение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция играет важную роль в процессах клеточной пролиферации. АК подавляют вход ионов кальция в клетку и тем самым способствуют замедлению кальцийзависимой пролиферации необластов.
В 1996 г. появились результаты исследования M. Pahor et al., согласно которым ДР развития рака при применении АК составил 1,72. В частности, в этом исследовании (по типу случай-контроль) было отмечено увеличение заболеваемости раком толстой кишки при лечении верапамилом, в отличие от других АК [42]. Однако в этом исследовании верапамил принимали лишь 11 пациентов, т.е. группа была слишком малочисленной для того, чтобы получить достоверный результат. В целом в этом исследовании увеличение заболеваемости раком толстого кишечника было недостоверным. Хотя в литературе встречались сообщения, что in vivo верапамил может усиливать рост раковых клеток в культуре тканей толстого кишечника и молочной железы, однако эти данные не подтвердились в эксперименте на животных.
В связи с подобными публикациями в 1997 г. Международное общество по изучению АГ (ISH) выпустило бюллетень, в котором проанализированы данные о влиянии АК на канцерогенез. В этом бюллетене, в частности, указывается, что данные о канцерогенном эффекте АК получены лишь в обсервационных исследованиях, т.е. в построенных на наблюдении и ретроспективном анализе. Проспективных контролируемых исследований, в которых хотя бы косвенно изучался этот вопрос, на тот период не было. Пациенты, получавшие в обсервационных исследованиях АК, в отличие от группы контроля, находились в более тяжелом клиническом состоянии и имели другие факторы риска (курение, злоупотребление алкоголем), влияние которых не учитывалось. Возможно также, что некоторые больные уже имели опухоли до начала исследования, так как соответствующая диагностика не проводилась. Кроме того, исследование было кратковременным (максимум 4 года) и увеличение риска не связывалось с каким-либо определенным типом рака.
В двух крупных исследованиях по типу случай-контроль не выявлено взаимосвязи между применением АК и риском развития рака [25, 47]. Метаанализ E. Grossman et al., включавший данные двух вышеуказанных и еще 10 других исследований по АК, продемострировал, что риск малигнизации при приеме упомянутых ЛС сравним с риском заболеваемости раком в группах, не принимавших АК. Более того, при анализе 5 рандомизированных исследований выяснилось, что между приемом АК и риском малигнизации существует обратная взаимосвязь, т.е. АК, по-видимому, могут оказывать даже противоопухолевое действие. Для изучения этого вопроса требуются дальнейшие исследования.
По данным исследования SOLVD [20], на фоне приема эналаприла возрастал риск развития онкозаболеваний (ДР 1,59), а также вероятность смерти от рака. По результатам еще трех небольших исследований, также увеличивался добавочный риск малигнизации на фоне приема ИАПФ. В литературе имеются данные о связи ИАПФ с риском развития саркомы Капоши (каптоприл), рака языка (эналаприл) [8, 11]. Однако в большинстве исследований по типу случай-контроль не выявлена связь между приемом ИАПФ и риском малигнизации [22, 47]. В одном исследовании при длительном наблюдении ИАПФ оказывали даже протекторное влияние на риск развития рака. In vivo каптоприл может подавлять рост необластов в культуре клеток карциномы поджелудочной железы, карциномы молочной железы и нейробластомы человека [12, 48, 50].
Терапия каптоприлом замедляет развитие чешуйчатой карциномы кожи и саркомы, а также рост гепатомы у животных [53]. К сожалению, клинические данные о влиянии ИАПФ на опухолевый рост противоречивы и не всегда подтверждают экспериментальные. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли ИАПФ в процессах малигнизации. 
Согласно результатам метаанализа C.I. Coleman et al. (2008), ни одно из антигипертензивных ЛС не имеет преимуществ относительно влияния на развитие рака. По мнению авторов исследования, риск развития рака не должен быть основополагающим фактором при выборе антигипертензивного ЛС [13]. 

Таким образом, биохимические, экспериментальные и клинико-эпидемиологические данные показывают, что длительная терапия диуретиками повышает риск развития карциномы почки. Существуют статистически достоверные доказательства взаимосвязи между приемом препаратов раувольфии и развитием рака молочной железы. В настоящее время резерпин используется редко и в низких дозах, поэтому такая взаимосвязь имеет меньшее клиническое значение. Данные о влиянии БАБ на малигнизацию не подтверждены, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. В то же время разноречивые сведения не позволяют сделать окончательного заключения о связи ИАПФ с риском малигнизации. Вероятно, наиболее безопасными по влиянию на риск онкозаболеваний являются АК, так как в ходе нескольких исследований последних лет опровергнуто мнение о способности этих ЛС вызывать развитие злокачественных опухолей.

При выборе антигипертензивного ЛС следует учитывать не только его влияние на уровень АД и на сердечно-сосудистую систему в целом, но и другие возможные риски, связанные с терапией. Выбор врача основывается на тщательном сборе анамнеза, на данных клинического обследования пациента, оценке существующих и возможных факторов риска и психологического состояния и, безусловно, на личном практическом опыте. Информация, изложенная в различных руководствах, помогает при выборе антигипертензивного ЛС, однако только творческий подход врача позволяет сделать этот выбор оптимальным. Как известно, ни одно из ЛС не имеет общих показаний, каждое из них может быть выбрано в определенной клинической ситуации [33].

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип