Современные принципы медикаментозного лечения больных со стабильной стенокардией

Современная фармакотерапия хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) преследует две основные цели – улучшение прогноза за счет снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и улучшение качества жизни больных за счет ликвидации или уменьшения выраженности клинических симптомов.

Наибольшую доказательную базу (класс І, уровень доказательности А) относительно положительного влияния на прогноз больных хронической ИБС имеют четыре группы лекарственных средств (ЛС) – антитромбоцитарные, статины, β-адреноблокаторы (БАБ), а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), при наличии дополнительных показаний для их назначения, таких как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность (СН), дисфункция левого желудочка или сахарный диабет типа 2. Эти ЛС должны назначаться всем больным с установленным диагнозом стабильной стенокардии при отсутствии противопоказаний.

ЛС, оказывающие положительное влияние на прогноз ИБС
Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин)
АСК остается эталонным антитромбоцитарным ЛС. Она оказывает эффект в результате прямого вмешательства в биосинтез тромбоксана (Tх) A₂, простагландина (PG) I₂ и других цитокинов. Этот процесс происходит благодаря ферментному окислению арахидоновой кислоты, которая образуется из мембранных фосфолипидов и преобразуется с помощью изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2. АСК обеспечивает антитромбоцитарный эффект путем необратимого связывания ацетилрадикала с активным центром фермента ЦОГ-1 в тромбоцитах. Таким образом, АСК блокирует механизм образования ТхА₂, который оказывает агрегационное и вазоконстрикторное действие. Поскольку тромбоциты являются безъядерными клетками, они не могут вновь синтезировать ЦОГ, поэтому антитромбоцитарный эффект АСК сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней). Это объясняет, почему препарат с 20-минутным периодом полужизни в системном кровотоке активен как антитромбоцитарный агент при однократном суточном приеме. В невысоких дозах АСК демонстрирует и другие благоприятные кардиоваскулярные эффекты – например, улучшение эндотелиальной функции (очевидно, благодаря продуцированию оксида азота [NO]). АСК также снижает степень активации тромбоцитов нейтрофилами. В присутствии АСК нейтрофилы существенно ингибируют тромбининдуцированную активность тромбоцитов, предположительно благодаря NO-циклогуанозинмонофосфатному метаболическому пути. АСК в несколько раз увеличивает образование ферритина – железосодержащего белка, который защищает клетки от оксидативного повреждения. АСК также оказывает противовоспалительный эффект в сосудах. Высокий уровень С-реактивного белка ассоциируется с увеличением риска инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. Данные клинических исследований свидетельствуют, что после лечения АСК 56% снижение риска развития первого ИМ наблюдается у пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка по сравнению с 14% снижением риска у пациентов с низким его уровнем. 
По результатам проведенных клинических исследований (SAPAT, ATC), назначение АСК позволяет снизить риск ССО в среднем на треть. Классический метаанализ АТС, в который вошли результаты 11 клинических исследований, продемонстрировал 33% снижение вероятности серьезных осложнений (таких как ИМ, инсульт и кардиальная смерть) у больных со стабильной стенокардией, принимавших аспирин, в сравнении с плацебо (9,9 против 14,1% соответственно). Аналогичные результаты были получены у пациентов, которые перенесли ИМ. Так, по данным упомянутого метаанализа, у больных с постинфарктным кардиосклерозом прием АСК снижал смертность и частоту нефатального ИМ на 31%, а нефатального инсульта – на 42%. Метаанализ данных 287 исследований (Antiplatelet Trialists Collaboration, 2002), в которых участвовали 212 000 пациентов с высоким риском ССО, показал, что длительный прием АСК в дозе 75-325 мг/сут снижает относительный риск смерти вследствие сердечно-сосудистых причин на 25%, нефатального ИМ – на 33%, нефатального инсульта – на 25%. 
Стоит отметить, что опубликованы данные, согласно которым АСК является также эффективным ЛС для профилактики рака толстой кишки. В ходе широкомасштабного исследования, проведенного Американским обществом по борьбе с раком с участием более 600 000 человек, показано, что АСК снижает риск развития рака толстой кишки на 40%. 

Для лечения стабильной стенокардии рекомендованы невысокие дозы АСК (75-150 мг 1 раз в день), которые считаются в достаточной степени эффективными и безопасными.

Среди побочных реакций, обусловленных действием АСК, наиболее опасными являются серьезные желудочно-кишечные осложнения – эрозии и язвы желудка (наблюдаются в 0,8-2,6% случаев), а также желудочно-кишечные кровотечения (в 1% случаев). Развитие побочных эффектов обусловлено двумя различными механизмами действия АСК: 1) системным, который реализуется через нарушение синтеза PG (E₂ и І₂), защищающих слизистую оболочку желудка; 2) местным, связанным с прямым взаимодействием АСК со слизистой оболочкой желудка и последующим местно-раздражающим действием. Риск желудочно-кишечных кровотечений присутствует при назначении всех без исключения антитромбоцитарных ЛС, и точная информация о частоте таких явлений при использовании других ЛС (к примеру, клопидогреля) отсутствует. Считается, что АСК вызывает дозозависимое повреждение слизистой оболочки желудка. В значительной степени его можно избежать при использовании рекомендованных низких доз этого ЛС. Однако в большинстве случаев причиной отмены АСК служат так называемые малые диспепсические явления – дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога, частота которых варьирует от 5,2 до 40%.

Поскольку раздражение слизистой оболочки желудка может быть вызвано прямым контактом между АСК и желудочным эпителием, важное значение имеет лекарственная форма АСК. Специальная форма АСК в кишечнорастворимой оболочке (Аспирин Кардио) кислотоустойчива, поэтому растворяется не в кислой среде желудка, а только в щелочной среде тонкого кишечника. Такая форма АСК предотвращает прямой контакт между активной субстанцией АСК и эпителием желудка, уменьшая потенциальный риск гастроинтестинального раздражения.

Незащищенная (простая) АСК быстро всасывается в желудке, и пик ее концентрации в плазме наступает через 15-20 мин после приема, а кишечнорастворимая форма полностью абсорбируется в верхних отделах тонкого кишечника и достигает пиковой концентрации через 3-4 ч. Необходимо подчеркнуть, что кишечнорастворимую форму АСК, с учетом фармакокинетики, не следует назначать во время развития острого коронарного синдрома, разве что при этом таблетка будет разжевана пациентом. 
Результаты исследований с использованием гастроскопии показывают, что кишечнорастворимая форма АСК (в дозе 300 мг/сут) не вызывает эрозий слизистой оболочки желудка. В противоположность этому, простые формы АСК (в дозе 75-300 мг/сут) провоцируют возникновение от 2 до 18 эрозий соответственно. В одном из клинических исследований (2739 пациентов, два года наблюдения) переход с обычной АСК на ее кишечнорастворимую форму привел к уменьшению жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта на 60%. На протяжении одного года было зарегистрировано достоверное уменьшение числа дней нетрудоспособности на 78%, а частоты госпитализаций по поводу гастроинтестинальных симптомов – на 64%. 
Для противодействия побочным эффектам АСК могут оказаться полезными ЛС из фармакологической группы ингибиторов протонной помпы, которые блокируют секрецию соляной кислоты. В частности, существуют данные о положительных результатах комбинированного применения АСК и ланзопразола.
При невозможности использования АСК по каким-либо причинам (непереносимость, толерантность) в качестве альтернативного антитромбоцитарного ЛС больному со стабильной стенокардией может быть назначен клопидогрель, обладающий доказанной эффективностью и несколько лучшей переносимостью. Клопидогрель имеет преимущества перед АСК у больных ИБС с очень высоким риском, перенесших ИМ, инсульт, с наличием клинических проявлений атеросклероза периферических артерий и сопутствующего сахарного диабета. Клопидогрель также необходимо назначать как минимум в течение одного-двух лет пациентам с ИБС, которым проведена реваскуляризация миокарда и установлен стент, особенно элютинг-стент.

Статины
Основной механизм действия статинов связан с обратимой блокадой фермента 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазы, обеспечивающего синтез холестерина (ХС). Снижение внутриклеточной концентрации ХС стимулирует клеточные рецепторы и усиливает захват частиц ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) из кровотока, а следовательно, обусловливает снижение концентрации ХС в плазме крови. Терапия статинами сопровождается существенным снижением уровня ХС ЛПНП (в среднем на 25-40%), умеренным повышением уровня ХС липопротеинов высокой плотности (на 5-15%) и снижением уровня триглицеридов (на 15-50%).
Однако при лечении больных с ИБС эффективность этих ЛС не исчерпывается влиянием только на липидный спектр крови. Им также свойственны «нелипидные», так называемые плейотропные, механизмы действия, которые обеспечивают улучшение функции эндотелия, уменьшение оксидантного стресса, устранение воспаления, стабилизацию атеросклеротической бляшки и предупреждение прогрессирования атеросклеротического процесса.
Назначение статинов – один из важнейших аспектов ведения лиц с ИБС. Среди ЛС они имеют наибольшую доказательную базу в отношении положительного влияния на прогноз у таких пациентов. Их применение снижает риск ССО в среднем на 30%. Положительные результаты терапии были продемонстрированы в масштабных клинических исследованиях с использованием разных статинов у различных категорий больных. Это были исследования по первичной (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA, MEGA Study) и вторичной (4S, LIPID, CARE, HPS) профилактике ИБС с участием пациентов разных возрастных групп с высокими и относительно низкими исходными уровнями ХС, с высоким и умеренным риском ССО, с ИБС и ее эквивалентами – атеросклерозом некоронарной локализации и сахарным диабетом. 

В соответствии с современными рекомендациями, статины при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным с ИБС, даже имеющим исходно нормальный уровень ХС ЛПНП.

В пользу подобной тактики свидетельствуют результаты одного из крупнейших клинических исследований по изучению симвастатина – HPS, в котором участвовали более 20 000 пациентов. В НРS основным показанием для назначения симвастатина был не высокий уровень ХС ЛПНП, а высокий риск ССО. Симвастатин применяли в суточной дозе 40 мг, средняя длительность наблюдения составила 5,5 года. В результате интегральный показатель частоты развития ССО снизился на 24%, причем положительное прогностическое влияние ЛС не зависело от исходных значений липидного спектра крови.
Основной мишенью липидснижающей терапии остается показатель ХС ЛПНП, поскольку он в наибольшей степени коррелирует с риском основных сердечно-сосудистых событий. По данным клинических исследований, снижение этого показателя на 1 ммоль/л сопровождается достоверным уменьшением риска нефатального ИМ на 26%, кардиальной смерти – на 19%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 21-25%. В настоящее время нормальными на популяционном уровне считаются значения общего ХС < 5,0 ммоль/л (< 190 мг/дл) и ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л (< 115 мг/дл). Для пациентов с ИБС рекомендованы более низкие целевые значения общего ХС и ХС ЛПНП: < 4,5 ммоль/л (< 175 мг/дл) и < 2,5 ммоль/л (< 100 мг/дл) соответственно. Достижение этих показателей в процессе лечения ассоциируется с достоверным снижением риска ССО и улучшением прогноза. В то же время с учетом результатов новых клинических исследований (PROVE-IT, REVERSAL, TNT, ASTEROID) активно обсуждается целесообразность более жесткого снижения ХС ЛПНП – до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Считается, что именно степень снижения ХС ЛПНП определяет прогностическое и антиатеросклеротическое влияние статиновой терапии. К примеру, в исследовании TNT у больных стабильной стенокардией назначение более высоких доз аторвастатина (80 против 10 мг/сут) сопровождалось как более выраженным снижением ХС ЛПНП (до 2,0 против 2,6 ммоль/л), так и дополнительным уменьшением риска основных ССО (кардиальной смерти, нефатального ИМ, инсульта) на 22%. Более агрессивное снижение ХС ЛПНП (не менее чем на 45% от исходного уровня), вероятно, необходимо и для реализации антиатеросклеротического действия статинов. Так, использование максимальной суточной дозы аторвастатина (80 мг) оказалось эффективнее в предупреждении атеросклеротических изменений сосудов, чем более мягкое снижение уровня липидов с помощью правастатина (40 мг/сут). Наиболее эффективным в этом отношении (исследование ASTEROID) оказался розувастатин. 

В связи с этим современные рекомендации по лечению ИБС предполагают назначение более агрессивной статиновой терапии и достижение более низких уровней ХС ЛПНП у пациентов, которые имеют высокий риск ССО (показатель смертности > 2% в год).

Однако, по-видимому, это не относится к больным ИБС с наличием СН. Как известно, такие пациенты имеют очень высокий риск ССО. Недавно опубликованы данные многоцентрового исследования CORONA, специально запланированного с целью оценки действия статинов (розувастатин в дозе 10 мг/сут) на прогноз у лиц пожилого возраста с наличием систолической СН. Несмотря на выраженное снижение уровня ХС ЛПНП, а также С-реактивного белка, при хорошей переносимости ЛС не было выявлено достоверного влияния розувастатина на прогноз заболевания. Таким образом, целесообразность назначения статинов или, по крайней мере, розувастатина больным ИБС с СН ставится под сомнение.

β-Адреноблокаторы
БАБ являются единственной группой антиангинальных ЛС, влияющих на прогноз ИБС. Их назначение больным, перенесшим ИМ, снижает риск кардиальной смерти и повторного ИМ на 30%. Причем для показателя смертности имеет значение длительный прием ЛС. В последующем эти данные экстраполировали на пациентов со стабильной стенокардией, хотя прогностическое влияние БАБ у данной категории больных так и не было подтверждено в плацебо-контролируемых исследованиях. Это обусловлено тем, что при ИМ БАБ начали применять раньше, чем при стабильной стенокардии, а затем, ввиду высокой антиангинальной эффективности этих ЛС, по этическим соображениям отказались от использования плацебо при стабильной стенокардии в крупных исследованиях, таких как APSIS и ТІВЕТ.
Механизм действия БАБ состоит во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (β₁- и β₂-адренорецепторами). Основными фармакологическими характеристиками БАБ, имеющими практическое значение для больных с ИБС, являются селективность взаимодействия с β₁-адренорецепторами, продолжительность действия, отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСА), а также наличие некоторых дополнительных свойств, таких как воздействие на β-адренорецепторы и антиоксидантная активность (карведилол). 

Несмотря на практически равнозначную антиангинальную активность различных БАБ, современная кардиология отдает предпочтение селективным ЛС, поскольку именно блокада β₁-адренорецепторов обеспечивает антиангинальный эффект за счет урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижения сократимости миокарда и, как следствие, уменьшения потребности сердца в кислороде. Кроме того, кардиоселективность уменьшает риск развития побочных реакций, обеспечивая тем самым лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно в случаях сопутствующей патологии. Наиболее часто используются метопролол, атенолол, бисопролол, среди более новых ЛС – карведилол и бетаксолол.

Одним из требований к современному БАБ является достаточная продолжительность действия, которая позволила бы обеспечить адекватный терапевтический эффект в течение суток при однократном приеме ЛС. Некоторые из существующих БАБ (бисопролол, бетаксолол) обеспечивают такой режим дозирования за счет особенностей фармакологического действия и длительности периода полувыведения. Для других препаратов (метопролол) используются лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества. Фармакологические различия БАБ имеют значение для прогноза у пациентов с ИБС. К примеру, оказалось, что ЛС с ВСА (ацебутолол) имеют менее выраженное влияние на прогноз у таких больных. Следует также отметить, что в отношении атенолола в настоящее время нет убедительных доказательств его влияния на показатель смертности. Вместе с тем четыре БАБ – метопролола сукцинат, бисопролол, карведилол и небиволол (у пожилых) имеют доказанное положительное влияние на выживаемость и течение заболевания при хронической СН. 

Ингибиторы АПФ
До недавнего времени основными показаниями к применению ИАПФ были артериальная гипертензия, застойная СН и сахарный диабет типа 2. Наличие у пациентов с ИБС этих сопутствующих заболеваний требует обязательного назначения ИАПФ для их лечения. Вместе с тем сегодня обсуждается вопрос более широкого использования ИАПФ при ИБС. Обоснованием для такого подхода явились результаты двух крупных исследований – НОРЕ и EUROPA, в которых было достигнуто статистически достоверное снижение сердечно-сосудистого риска у лиц с ИБС под влиянием терапии рамиприлом и периндоприлом соответственно. С точки зрения тактики ведения больных стабильной стенокардией представляют интерес результаты исследования EUROPA, поскольку в нем принимали участие стабилизированные пациенты со стенокардией без признаков СН и с относительно невысоким/умеренным риском сердечно-сосудистых событий. Еще одной важной характеристикой исследования EUROPA явилось то, что эффективность периндоприла была выявлена у лиц, которые получали адекватное лечение современными ЛС, оказывающими влияние на прогноз ИБС. Периндоприл назначался в дозе 8 мг/сут в течение в среднем 4,2 года. К концу периода наблюдения отмечалось снижение общей смертности на 14% (p = 0,0009), частоты нефатального ИМ – на 22% (p = 0,001), госпитализаций по поводу СН – на 39% (p =0,002). Положительные результаты терапии наблюдались у пациентов всех возрастных групп независимо от наличия артериальной гипертензии, СД или предшествующего ИМ. 

Эти данные послужили предпосылкой для включения ИАПФ (периндоприла и рамиприла) в перечень ЛС для вторичной профилактики ИБС с целью снижения сердечно-сосудистого риска (класс ІІа, уровень доказательности В). Однако решение о целесообразности назначения ИАПФ при ИБС без специальных сопутствующих показаний должно приниматься с учетом индивидуальных потребностей больного после определения соотношения потенциальной пользы (положительное влияние на прогноз), с одной стороны, и риска (побочные реакции, полипрагмазия, избыточная стоимость лечения) – с другой.

Полиненасыщенные жирные кислоты
Еще одним способом влияния на прогноз больных с ИБС является применение ω3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Так, по данным исследования GISSI-Prevenzione, в котором приняли участие свыше 11 000 человек, перенесших ИМ, назначение дополнительно к базовой терапии высокоочищенных ПНЖК (препарата Омакор) в дозе 1 г/сут приводило к снижению на 21% общей смертности, в основном за счет уменьшения числа случаев внезапной смерти (на 45%). Причем положительное влияние препарата относительно предупреждения внезапной смерти было выявлено уже на ранних этапах исследования – на протяжении первых 3 мес. В частности, частота летальных эпизодов у больных, принимавших ПНЖК, была ниже, чем в контрольной группе (1,1 по сравнению с 1,6% соответственно, р = 0,037). 
Авторы исследования считают, что положительное влияние ПНЖК связано с их возможным антиаритмогенным действием. Вероятно, в основе антиаритмогенного эффекта ПНЖК лежит взаимодействие этих веществ с натриевыми, калиевыми и кальциевыми трансмембранными каналами. Повышение концентрации ПНЖК в мембранах гранулоцитов в экспериментальных исследованиях сопровождалось нормализацией/увеличением вариабельности сердечного ритма. Известно, что низкая вариабельность сердечного ритма ассоциируется с возрастанием риска внезапной смерти. У животных с экспериментальным ИМ ПНЖК повышали порог фибрилляции желудочков сердца, при этом непосредственно не влияя на размер ИМ. В экспериментальных исследованиях были также выявлены свойства ПНЖК, которые могут иметь значение для предупреждения развития атеросклероза, в частности активация синтеза противовоспалительных PG, снижение уровня лейкотриена В₄, блокада миграции нейтрофилов и моноцитов, а также антиагрегантное действие.

В ходе клинических исследований подтверждены положительные результаты использования препаратов ПНЖК (в частности, Омакора) для предупреждения внезапной смерти и снижения кардиальной смертности. Прежде всего это относится к пациентам с высоким риском развития ССО после перенесенного ИМ. 

ЛС для устранения симптомов ИБС
Для устранения симптомов стенокардии и признаков ишемии, включая безболевые эпизоды, используют ЛС, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и/или увеличивают кровоток в ишемизированной области. С этой целью обычно применяют БАБ, антагонисты кальция (АК) и органические нитраты. Все три группы традиционных антиангинальных ЛС имеют высокую эффективность при стабильной стенокардии, включая уменьшение количества ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине, а также повышение толерантности к физическим нагрузкам.

β-Адреноблокаторы
Оптимальная доза БАБ для больного стенокардией определяется отрицательным хронотропным эффектом ЛС. Самым простым и удобным клиническим критерием эффективной дозы БАБ является урежение ЧСС в состоянии покоя до 55-60 уд/мин. При этом следует помнить, что БАБ ограничивают ЧСС и при физических нагрузках. Этот критерий применим у пациентов без выраженной дисфункции левого желудочка. Ухудшение клинической симптоматики под влиянием БАБ может наблюдаться при вазоспастической стенокардии. Для БАБ характерен синдром отмены, что следует учитывать при необходимости прекращения терапии. Он проявляется тахикардией, возникновением или обострением клинической и ЭКГ-симптоматики, такой как учащение и усиление приступов стенокардии/ишемии, повышение артериального давления. В тяжелых случаях возможны серьезные ССО, включая ИМ и внезапную кардиальную смерть. Появление синдрома отмены тем более вероятно, чем более продолжительной была терапия и более высокой – доза ЛС. Как правило, синдром отмены развивается в течение первой недели после завершения лечения, но возможны случаи его появления и в более поздние сроки. В связи с этим отмена БАБ должна проводиться с постепенным снижением дозы ЛС, с учетом индивидуальных реакций организма пациента и под обязательным наблюдением врача. 
По результатам некоторых сравнительных клинических испытаний, БАБ оказывали и более выраженный антиангинальный эффект. Например, в исследовании IMAGE метопролол CR (200 мг/сут) повышал толерантность к физическим нагрузкам в большей степени, чем нифедипин SR (по 20 мг дважды в сутки) (р < 0,05), а бисопролол оказался эффективнее нифедипина в исследовании TIBBS. Метаанализ данных сравнительных исследований БАБ и АК у больных стабильной стенокардией свидетельствует о возможности более эффективного предупреждения ангинозных приступов с помощью БАБ, в то время как влияние обеих групп ЛС на параметры дозированных нагрузок существенно не различалось.
Было проведено всего несколько исследований антиангинальных и антиишемических эффектов нитратов пролонгированного действия в сравнении с БАБ и АК. Ни в одном из них не обнаружено влияния нитратов на показатель смертности у больных стабильной стенокардией. В отношении антиишемической активности БАБ и АК имели перед нитратами незначительные преимущества. Все это, однако, не касается нитратов короткого действия, которые являются основными ЛС для купирования приступов стенокардии. Несмотря на положительную динамику клинических показателей во всех перечисленных исследованиях, их результаты были получены в течение короткого периода наблюдения, потому они не могут рассматриваться с точки зрения влияния на долговременный прогноз. В силу прогностической эффективности БАБ рассматриваются в качестве антиангинальных ЛС первого ряда, особенно у пациентов, перенесших ИМ. При наличии противопоказаний к назначению БАБ рекомендованы АК или нитраты длительного действия.

Антагонисты кальция
АК назначаются в случаях, когда БАБ противопоказаны или неэффективны. Специфическим показанием является вазоспастическая стенокардия. У лиц со стабильной стенокардией эти ЛС повышают толерантность к физической нагрузке, уменьшают количество безболевых и болевых эпизодов ишемии. Верапамил и дилтиазем проявляют клинически значимый отрицательный инотропный эффект, незначительно снижают ЧСС, замедляют атриовентрикулярную проводимость. У больных, перенесших ИМ, эти ЛС предотвращают повторный ИМ, но не кардиальную смерть. Для лечения стабильной стенокардии следует использовать пролонгированные формы нифедипина или дигидропиридиновые АК длительного действия (амлодипин), так как назначение короткодействующих форм нифедипина приводит к повышению частоты повторных ИМ и смертности от ИБС.

Нитраты длительного действия
Эти ЛС показаны для предупреждения стенокардии напряжения, они эффективны у больных ИБС с СН, вазоспастической стенокардией и кардиальным синдромом Х. При длительном использовании упомянутых ЛС возможно развитие толерантности к ним. Нитраты не влияют на возникновение повторного ИМ и смертность в течение 4-6 нед после перенесенного ИМ. В Украине при лечении пациентов с кардиоваскулярной патологией эти ЛС используются необоснованно широко. На сегодняшний день не проведено больших долгосрочных исследований, посвященных изучению влияния нитратов на прогноз жизни у лиц со стабильной стенокардией. При недостаточной эффективности монотерапии целесообразна комбинация БАБ и дигидропиридиновых АК. В случае необходимости возможно сочетание БАБ и нитратов пролонгированного действия. При этом следует учитывать возможность развития толерантности к последним. 
Как антиангинальное и антиишемическое ЛС может использоваться молсидомин – вазодилататор, гемодинамическое действие которого подобно действию нитратов. Влияние этого ЛС на прогноз при стабильной стенокардии не изучалось. 

Селективные ингибиторы I_f-каналов синусового узла
В клинической практике нередко встречаются случаи, когда врач по тем или иным причинам (из-за чрезмерного снижения артериального давления, резкого угнетения сократимости миокарда, нарушения его проводимости или в связи с опасениями такого воздействия, особенно в амбулаторных условиях) не может назначить БАБ в адекватной дозе. Так, в ходе первого в Украине исследования по контролю уровня ЧСС у пациентов со стабильной стенокардией (REALITY, 2006) было показано, что несмотря на назначение БАБ 84% больных со стенокардией, только у 5% из них ЧСС в покое была на уровне целевых значений (< 60 уд/мин). В качестве возможной альтернативы при противопоказаниях или непереносимости БАБ рассматривают новый антиангинальный препарат ивабрадин (класс IIа, уровень доказательности В). Его действие связано с блокадой I_f-каналов синусового узла, за счет чего уменьшается пейсмекерная активность последнего и реализуется негативный хронотропный эффект. Замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и при нагрузках. В отличие от традиционных антиангинальных ЛС, ивабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии сердца, и сократительную функцию миокарда. Снижая ЧСС – одну из основных детерминант потребности миокарда в кислороде, ивабрадин теоретически может оказывать влияние на прогноз у больных с ИБС, однако реальные возможности этого ЛС в настоящее время требуют дальнейшего изучения.
Антиангинальными свойствами обладает активатор калиевых каналов никорандил. Это ЛС имеет двойной механизм действия: во-первых, оно активирует АТФ-зависимые калиевые каналы; во-вторых, оказывает нитратоподобный эффект. Благодаря системной и коронарной вазодилатации, оно обеспечивает уменьшение пред- и постнагрузки на сердце. Доза никорандила для предупреждения приступов стенокардии составляет 20 мг 2 раза в сутки. При продолжительном приеме к нему может развиваться толерантность. В небольших клинических исследованиях никорандил улучшал результаты проб с дозированной физической нагрузкой у больных со стенокардией. В исследовании IONA ЛС демонстрировало выраженную клиническую эффективность, тем не менее терапия продолжительностью 1,6 года не оказывала достоверного влияния на частоту кардиальной смерти и нефатального ИМ. Европейским кардиологическим обществом этот препарат рекомендован как дополнительное средство для симптоматического лечения стабильной стенокардии. В Украине на сегодняшний день никорандил не зарегистрирован.
Метаболические ЛС
Установлено, что такие метаболические ЛС, как триметазидин, ранолазин и L-карнитин, оказывают антиангинальное действие. Наиболее аргументированным является применение триметазидина и ранолазина. Согласно Европейским рекомендациям, триметазидин может быть использован как дополнительное или альтернативное ЛС при наличии противопоказаний к применению или непереносимости традиционных антиангинальных ЛС (класс IIb, уровень доказательности В). Ранолазин, как было показано недавно, дополнительно блокирует натриевые каналы, которые активируются в условиях ишемии и приводят к перегрузке миокарда ионами кальция. Оба упомянутых ЛC имеют антиангинальные свойства. С учетом метаболического механизма действия, триметазидин и ранолазин можно комбинировать с традиционными антиангинальными гемодинамическими ЛС (БАБ, АК, органическими нитратами), повышая эффективность терапии при сохранении ее переносимости. В Украине ранолазин не зарегистрирован. 

В заключение следует отметить, что назначение антиангинальной терапии должно соответствовать потребностям и индивидуальным особенностям каждого больного. Необходим также обязательный контроль результатов лечения. Быстродействующие нитраты (нитроглицерин) должны быть рекомендованы всем пациентам для купирования приступов стенокардии. При затянувшемся приступе стенокардии и угрозе развития острого коронарного синдрома пациент должен также принять 325 мг АСК в обычной лекарственной форме. Кроме того, необходимо информировать больного о том, как правильно себя вести во время таких приступов. Хотя антиангинальные ЛС и продемонстрировали в клинических исследованиях достаточно высокую эффективность, это еще не означает, что они будут также действенны у каждого конкретного пациента. В современных международных руководствах по лечению стабильной стенокардии предлагается использовать оптимальные дозы монопрепаратов перед принятием решения о назначении комбинированной терапии. Следует также отметить, что по имеющимся результатам клинических испытаний, одновременное назначение трех ЛС не имеет существенных преимуществ перед двухкомпонентной терапией. Вместе с тем применение нескольких ЛС, особенно в высоких дозах, может создать больному дополнительные проблемы, вызвав побочные реакции. Алгоритм ведения пациента со стабильной стенокардией включает обязательное определение и возможную модификацию всех факторов риска, а также назначение ЛС, которые влияют на прогноз и максимально устраняют клинические симптомы заболевания. В случае неэффективности медикаментозной терапии и при желании больного используются хирургические методы лечения. Проведение вмешательств по реваскуляризации миокарда не исключает дальнейший прием ЛС, которые оказывают влияние на прогноз ИБС, в первую очередь антитромбоцитарных средств и статинов.