Article types: Review

Гормональная заместительная терапия: сохранение здоровья в пострепродуктивном периоде жизни женщины


pages: 57-60

А.С. Исаева, д.м.н., заведующая отделом комплексного снижения риска хронических неинфекционных заболеваний ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков


Идея использовать гормонозаместительную терапию (ГЗТ) для улучшения здоровья женщины в период перименопаузы и менопаузы длительное время привлекала врачей. За последние годы препараты данной группы претерпели значительные изменения, стали шире использоваться в медицинской практике, их эффективность в профилактике остеопороза, лечении вазомоторных расстройств, тяжелых и умеренных симптомов вульварной и вагинальной атрофии, связанных с менопаузой, доказана в большом количестве исследований. Кроме того, показана способность ГЗТ улучшать когнитивную функцию и память, предотвращать развитие когнитивных нарушений у женщин.

Положительное влияние ГЗТ на симптомы депрессии и когнитивной дисфункции ограничивается только теми случаями, когда данные нарушения обусловлены менопаузой. Для лечения депрессивных расстройств, ассоци­ированных с менопаузой, особое значение имеют транс­дермальные формы ГЗТ [5]. Показано снижение риска колоректального рака (для комбинированных ГЗТ) [6, 7]. Не доказана связь между ГЗТ и рис­ком развития рака груди, появлением мигрени, развитием колоректального рака (изолированная терапия эстрогенами), увеличением веса [8-10]. Терапия ГЗТ сопряжена с риском инсульта, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, рака груди (комбинированная ГЗТ), рака эндометрия и яичников (изолированная терапия эстрогенами). Дискуссионным является вопрос о влиянии ГЗТ на риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), деменции, рака яичников (комбинированная ГЗТ) и другие симптомы менопаузы [11]. Хотя использование ГЗТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, пока не рекомендовано, так или иначе врачи все чаще будут сталкиваться с пациентками, получающими ГЗТ по другим показаниям и имеющими риск ­развития ИБС. Поэтому анализ возможного влияния ГЗТ на сердечно-сосудистую систему и риск развития ИБС является достаточно важным.

На данный момент для успешного применения ГЗТ общепризнанной является концепция терапевтического окна [12]. В основе ее создания лежит тщательный анализ результатов клинических исследований ГЗТ и данных популяционных исследований. Пересмотр полученных раннее результатов позволил осознать, что назначение ГЗТ при отсутствии сердечно-сосудистой патологии приводит к снижению риска ИБС и других заболеваний кардиоваскулярной системы, тогда как у женщин со сформированным атеросклеротическим поражением ГЗТ может приводит к фатальным последствиям [13]. Так, доказано, что эффекты эстрогенов могут значительно различаться в зависимости от стадии атеросклеротического процесса.

Развитие атеросклеротического поражения имеет свои определенные стадии, поэтому логичным является подход, предусматривающий изучение влияния половых гормонов в зависимости от стадии атеросклеротического процесса [14]. Если суммировать данные экспериментальных и клинических работ, то можно утверждать, что ­эстрадиол ­обладает вазодилатирующими свойствами, способен уменьшать воспаление, предотвращать апоптоз, повышать устойчивость кардиомиоцитов к ишемии [15-18], а кроме того, положительно влияет на обмен холестерина, глюкозы, повышает чувствительность тканей к инсулину [19]. Если на начальных этапах избыточная стимуляция эстрогенами ингибирует привлечение макрофагов и повышенную пролиферацию гладкомышечных клеток, то при сформированной атеросклеротической бляшке эффекты эстрогенов могут иметь совершенно иное значение [20, 21]. Так, изменения в сонной артерии под влиянием терапии эстрадиолом значительно различаются в зависимости от того, начаты они в раннюю или позднюю менопаузу [22]. И если в ранней менопаузе под влиянием эстрадиола отмечается ингибирование аккумуляции макрофагов в сосудистой стенке, то в позднюю фазу менопаузы этого не наблюдается [23]. Например, повышение апоптоза под влиянием эстрогенов в уже сформированной бляшке может снижать ее стабильность [24]. Показана способность эстрогенов повышать активность матриксной металлопротеиназы (ММП), в частности ММП-9 [25, 26]. Результаты работы М. Potier и соавт. демонстрируют, что эстрадиол способствует как увеличению синтеза mRNA ММР9, так и повышению активности самой ММР9 [27]. При этом C. S. Wingrove утверждает, что данный эффект является зависимым от концентрации эстрадиола [28]. Следует учесть, что у женщин старших возрастных групп даже незначительные дозы экзогенного эстрадиола могут расцениваться как повышенная концентрация последнего. Если для интактной артерии это не имеет критического значения, то в пораженных атеросклерозом венечных артериях такое усиление активности ММП может способствовать разрыву бляшки [29]. По данным D. Zanger и соавт., на основании обследования женщин с ИБС, получавших в качестве базисной терапии аспирин, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, добавление конъюгированных эстрогенов привело к повышению уровня ММП-9, хотя отмечалось и снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6, молекул адгезии [30]. А. Wakatsuki и соавт. в своем исследовании показали, что влияние на ММП менее выражено при использовании трансдермальных форм ГЗТ [31]. В исследованиях на животных установлено, что имеет значение именно период нахождения в постменопаузе. Так, у обезьян противоатеросклеротическое действие эстрогенов снижалось по мере удлинения периода нахождения в эстрогендефицитном состоянии [32]. Эти экспериментальные данные подтверждаются результатами клинических исследований, в которых назначение ГЗТ на фоне уже имеющегося атеросклероза ухудшало течение заболевания. В то же время подтверждается показанная в популяционных исследованиях позитивная роль эстрогенов в предупреждении развития ИБС. Данные противоречия позволяют утверждать, что действие эстрогенов может меняться от противоатеросклеротического до атеросклеротического в зависимости от длительности эстрогендефицитного состояния [33, 34].

В настоящее время существует яркое противоречие между теоретическим выводом о кардиопротекторном эффекте эстрогенов и результатами клинических исследований ГЗТ. Так, несмотря на оптимистичные результаты первых работ, более поздние исследования WISE (Women and Ischemia Syndrome Evaluation), HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), WHI (Women’s Health Initiative) и другие не подтвердили столь многообещающих эффектов ГЗТ [35-37].

Основанием для поиска подтверждений кардио­протекторного эффекта эстрогенов послужили результаты популяционных исследований, неоднократно показавшие, что женщины, длительно принимавшие ГЗТ, были меньше подвержены риску сердечно-сосудистых событий [38]. Однако первые же результаты рандомизированных исследований были не так оптимистичны [39]. В итоге ряд исследований был прекращен досрочно в связи с повышением риска сердечно-сосудистых событий. Достаточно много критических замечаний было высказано в литературе в связи с особенностями планирования и дизайна данных исследований. Так, в исследовании WHI при включении пациенток не учитывались такие факторы, как наличие тяжелой гипертензии, ранее перенесенные переломы в связи с остеопорозом, рак грудной железы в анамнезе или у ближайших родственниц, риск сердечно-сосудистых заболеваний [40]. Обращает на себя внимание неоднородность исследуемых групп: различные периоды времени от начала менопаузы до назначения терапии, особенно включение в исследование женщин старше 70 лет [41]. К примеру, в том же исследовании WHI 66% участниц были старше 60 лет, в том числе 21% – старше 70 лет. Так, анализ результатов исследования с учетом возрастных особенностей групп показал, что именно в группе 70-летних пациенток повышался риск развития сердечно-сосудистых событий в начале терапии. В некоторые исследования включались женщины, ранее длительно получавшие гормональную терапию по другим показаниям (например, контрацепция). По мнению N. Panay, доза 0,625 мг конъюгированного эстрогена, хотя и считается стандартной для начала терапии в возрасте 50 лет, в более старшем возрастном периоде избыточна [42]. В реальной клинической практике пациентки старше 70 лет не являются кандидатками для проведения ГЗТ. T. B. Clarkson предположил, что кардиопротекторный эффект связан с фазой репродуктивного старения женщины [43]. Он проанализировал эффекты инициации ГЗТ на различных стадиях у женщин и приматов. Так, в стадии пременопаузы дефицит эстрогена прежде всего влияет на липиды плазмы и способствует инициации атеросклеротического процесса. Введение эстрогенов в составе контрацептивов снижало риск развития ИБС. В стадии перименопаузы и ранней менопаузы введение экзогенного эстрогена в составе ГЗТ имело наиболее значимый кардиопротекторный эффект. В фазе поздней менопаузы введение экзогенных эстрогенов повышало уровень нежелательных сердечно-сосудистых событий [44]. По всей видимости, этот эффект связан с повышением уровня провоспалительных медиаторов и снижением стабильности атеросклеротической бляшки. Данный нежелательный эффект частично можно предотвратить совместным с ГЗТ назначением статинов [45].

В исследовании WISE наблюдалось повышение риска осложнений ИБС на коротком отрезке периода наблюдения – сразу же после начала терапии. Повышение риска осложнений ИБС в начале терапии и последующее его снижение отмечалось также в исследованиях WHI и HERS [46]. Были проведены попытки уменьшить неоднородность групп. Так, Furberg и соавт. при анализе подгрупп выявили, что негативное влияние ГЗТ отмечалось у женщин, получающих препараты дигиталиса, и активных курильщиц [47]. В данном случае прием дигиталиса говорит о том, что женщины уже длительно имели заболевание сердечно-сосудистой системы. Безусловно, добавление к терапии вещества, имеющего потенциальный протромбогенный эффект, в этом случае может только негативно повлиять на прогноз.

Следует помнить о том, что число женщин, получающих ГЗТ для коррекции симптомов менопаузы, неуклонно растет. Часто эти препараты назначаются одновременно со статинами. Не было проведено специальных исследований по оценке совместного влияния статинов и ГЗТ на уровень холестерина (ХС) и риск сердечно-сосудистых событий. Практически все имеющиеся данные получены при анализе подгрупп или из небольших экспериментальных работ. Выявлено, что совместное назначение правастатина и ГЗТ способствует большему снижению концентрации ХС и его фракций [48]. В работе Lemay при сравнении трех режимов терапии (правастатин, правастатин + ГЗТ, ГЗТ), выявлено, что у пациенток, получавших только правастатин, отмечалось более значимое, чем при изолированном назначении ГЗТ, снижение ХС липо­протеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС не-ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Данные показатели в группе правастатина снизились на 23,7 и 25,4% соответственно, в группе ГЗТ – на 13 и 13,5% соответственно, тогда как в группе, получавшей только ГЗТ, отмечался более существенный рост ХС ЛПВП (+22,5 против +3,7%). В группе, получавшей комбинацию ГЗТ и правастатина, зафиксировано снижение содержания ХС не-ЛПВП и ХС ЛПНП, не превышающее изолированный эффект правастатина, а ХС ЛПВП повышался не более, чем в группе изолированный ГЗТ. Доказана также способность правастатина при совместном назначении с ГЗТ предотвращать рост уровня триглицеридов (ТГ), свойственный ГЗТ. Авторы делают вывод о том, что комбинация правастатина и ГЗТ позволяет достичь более оптимального снижения атерогенных фракций, повышения уровня ХС ЛПВП и не сопровождается ростом концентрации ТГ, характерным для изолированной ГЗТ.

Показана эффективность совместного применения ГЗТ и розувастатина для коррекции дислипидемии у женщин в постменопаузе [50]. Подобный синергичный эффект на уровень липидов доказан также для комбинации симвастатина и ГЗТ [51, 52]. Выявлено, что совместное назначение ГЗТ и симвастатина снижает уровень СРБ, тогда как при изолированном назначении ГЗТ такого эффекта не наблюдается [53, 54].

Анализ подгрупп в исследовании HERES показал, что совместное назначение статинов и ГЗТ ведет к снижению риска первичной конечной точки «нефатальный инфаркт миокарда / коронарная смерть» (ОР=0,79; 95% ДИ 0,63-0,99; р=0,04) и общей смертности (ОР=0,67; 95% ДИ 0,51-0,87; р=0,003). Исследование HERES также известно кардиологам повышением числа сердечно-сосудистых событий в первый год терапии ГЗТ, однако среди пациенток, получавших статины, подобного роста нежелательных сердечно-сосудистых событий на фоне приема ГЗТ не было [55]. Кроме того, применение данной комбинации характеризуется снижением риска тромбоэмболий – столь грозного осложнения ГЗТ. Так, в случае сочетанного приема статинов и ГЗТ относительный риск тромбоэмболических осложнений равнялся 0,45 (95% ДИ 0,23-0,88; р=0,02), то есть был значительно ниже, чем у пациенток, не получавших статины с ГЗТ [56]. В исследование JUPITER в группе, получавшей розувастатин в дозе 20 мг/сут, отмечалось на 43% меньше симптомных венозных тромбоэмболий [57]. Кокрановский анализ, проведенный L. Li и соавт., также подтвердил способность статинов снижать риск тромбоэмболических осложнений на примере розувастатина [58].

Это важное свойство статинов может положительно влиять и на результаты ГЗТ. По данным N. B. Adams и соавт., эти препараты статистически значимо снижали уровень D-димера (-9%), СРБ (-21%), фактора VIII (-3%). При этом указанный эффект не зависел от гиполипидемического действия статинов [59]. Показана также способность статинов оказывать регулирующее влияние на обмен стероидных гормонов. Например, терапия аторвастатином у женщин с синдромом поликистозных яичников способствует снижению уровня тестостерона [60].

Добавление статинов к ГЗТ способствует менее агрессивному течению атеросклероза, оцененного по динамике индекса Агатстон [61]. Также в исследовании HERS отмечено меньшее число пароксизмов фибрилляции предсердий у пациенток, получавших ГЗТ и статины, в сравнении с изолированной ГЗТ [62].

Статины могут обладать также целым рядом других эффектов, имеющих значение для ведения пациенток в перименопаузе. В ­экспериментальной модели на животных показана способность правастатина и флувастатина снижать количество приливов и улучшать терморегуляцию [63]. Одним из свойств статинов является их способность повышать кровоток в микроциркуляционном русле у женщин, перенесших менопаузу. Данный эффект был показан для правастатина японскими учеными [64]. Учитывая, что большинство средневременных осложнений менопаузы связаны с нарушением состояния сосудов микроциркуляторного русла, данный эффект статинов также может быть полезен в ведении пациенток, перенесших менопаузу.

Статины способны оказывать влияние на такое ассоциированное с менопаузой заболевание, как остеопороз. Назначение аторвастатина в дозе 10 мг пациенткам в постменопаузе с остеопенией и остео­порозом способствовало увеличению минеральной плотности кости [65]. В работах H. А. Tanriverdi, R. G. Schlienger и C. R. Meier также подтверждена способность статинов позитивно влиять на течение остеопороза [66, 67]. Показана способность статинов повышать плотность костной ткани путем стимуляции продукции костного морфогенического белка и сосудистого эндотелиального фактора роста, а также взаимодействия с RANKL/OPG [68-70].

В исследовании ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol), спроэктированном специально для изучения гипотезы временного окна, было показано кардиопротекторное действие ранней терапии эстрадиолом и замедление атеросклеротического процесса [71].

Назначение ГЗТ имеет протекторное значение только в раннем периоде менопаузы и в периоде пременопаузы. Метанализ, проведенный Salpeter и включившей 23 многоцентровых исследования, показал, что назначение ГЗТ молодым пациенткам достоверно снижало риск сердечно-сосудистых событий, тогда как пожилым, напротив, повышало [72]. Увеличение риска сердечно-сосудистых событий отмечалось в группе пожилых пациенток в первый год терапии и снижалось после 2 лет ГЗТ [73]. Известно, что ГЗТ в течение года приводила к уменьшению гипертрофии левого желудочка и при этом значимо не влияла на уровень артериального давления [74]. Одним из способов снизить сердечно-сосудистый риск при проведении ГЗТ является совместное назначение гормональных средств со статинами.

Таким образом, наиболее безопасными и эффективными методами проведения ГЗТ являются возрастной подход и концепция терапевтического окна. Так или иначе, оба данных подхода основываются на исключении женщин старших возрастных групп из претенденток на ГЗТ. Основанием для этого является предположение о том, что именно у данных пациенток наиболее вероятно наличие атеросклеротического поражения сосудов. Указанные концепции были сформированы в большей степени гинекологами и не учитывают возможность атеросклеротического поражения у женщин более молодых возрастных групп. Также не учитываются особенности клинической картины атеросклеротического поражения коронарных артерий у женщин.

Заслуживает внимания мнение, что эстрогены эффективны в профилактике ИБС только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза [75]. В этой ситуации надо отталкиваться не от возраста женщины, а от наличия заболевания и его фазы. Учитывая вышесказанное, важное значение будут иметь состояние репродуктивной системы и длительность эстрогендефицита. Возможно, недооценено снижение чувствительности рецепторов к эстрогенам. Поэтому у женщин с одинаковым уровнем половых гормонов степень их влияния на сердечно-сосудистую систему может быть различна. Несмотря на тот факт, что использование ГЗТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не рекомендовано, существует обширная группа показаний для проведения подобной терапии. Для большинства женщин при принятии решения о ГЗТ риск ИБС будет не основным доводом, скорее, в этом периоде большее значение имеет тяжесть симптомов менопаузы. Количество пациенток, получающих ГЗТ, будет увеличиваться. В то же время врача-практика будут интересовать в первую очередь риски, связанные с проведением данной терапии. Безусловно, необходимо оценить риск онкологической патологии, но для кардиолога одной из наиболее серьезных проблем является оценка сердечно-сосудистого риска. Для этого необходимо понимание того, какие особенности ИБС имеются у пациенток женского пола и как они связаны с особенностями их гормонального статуса.

В заключение следует отметить, что количество пациенток, получающих ГЗТ по различным показаниям, неуклонно растет. Своевременное назначение ГЗТ (не позже 6 лет от начала менопаузы), тщательная оценка сердечно-сосудистого риска, учет фактора риска развития онкопатологии и совместное применение ГЗТ со статинами делают данную терапию достаточно безопасной, позволяя позитивно влиять на состояние здоровья женщины в раннем пострепродуктивном периоде.

Список литературы находится в редакции.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2019 Year

Contents Of Issue 1-2 (50-51), 2019

  1. С.М. Коваль, І.О. Снігурська

  2. Ю.С. Рудик, В.А. Чернишов

  3. С.А. Серик, Т.Г. Оврах

  4. І.І. Топчій

  5. О.В. Колеснікова, О.Є. Запровальна, Т.А. Лавренко

  6. А.В. Ягенський, І.М. Січкарук

  7. Ю.С. Рудик

  8. Н.Б. Губергриц, Н.В. Беляева, А.Е. Клочков, П.Г. Фоменко, Л.А. Ярошенко

  9. А.С. Исаева

  10. О.В. Петюніна, О.Є. Березін, М.П. Копиця

  11. Ю.С. Рудик, В.А. Чернишов