Оптимізація лікування загострення хронічного обструктивного захворювання легень

Проблема діагностики та лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) надзвичайно важлива для пульмонології. Це зумовлено патогенетичним зв’язком ХОЗЛ з іншими хворобами легень, високою захворюваністю на них, значною часткою днів непрацездатності через ці захворювання, високим показником інвалідизації [8, 9]. ХОЗЛ характеризується неповністю зворотним обмеженням повітряного потоку дихальних шляхів та різними формами запалення в легенях, що проявляється продуктивним кашлем протягом 3 місяців упродовж двох років та збереженням у фазі ремісії ознак порушення вентиляції легень. Класифікують ХОЗЛ за стадіями: І – легкий перебіг (співвідношення об’єму форсованого видиху за першу секунду та життєвої ємності легень [ОФВ₁/ФЖЄЛ] > 70%; ОФВ₁ ≥ 80% від належної; не завжди є хронічний кашель, виділення харкотиння), ІІ – перебіг помірної тяжкості (ОФВ₁/ФЖЄЛ < 70%; ОФВ₁ ≤ 80% від належної; симптоми прогресують, з’являється задишка при фізичному навантаженні та під час загострень), ІІІ – тяжкий перебіг (ОФВ₁/ФЖЄЛ < 70%; ОФВ₁ = 30-50% від належної), ІV – дуже тяжкий перебіг (ОФВ1/ФЖЄЛ < 70%, у разі дуже тяжкого перебігу це співвідношення втрачає діагностичну цінність, ОФВ₁ < 30% від належної; подальше прогресування симптомів, якість життя значно погіршена, загострення можуть загрожувати життю).

Діагностика проводиться із виключенням інших причин кашлю з урахуванням клінічних, лабораторних та інструментальних критеріїв. До клінічних ознак належать кашель (спочатку інколи, з часом – щоденно, частіше вдень, може бути непродуктивним), виділення харкотиння (переважно в невеликій кількості, слизового, після кашлю; може бути гнійним), задишка (прогресує, зростає поступово впродовж років, виникає чи посилюється під час фізичного навантаження), а також симптоми інтоксикації та прояви гіпоксії. Фізикальні ознаки зазвичай з’являються при тяжкому ХОЗЛ. Основне значення мають аускультативні зміни, які, проте, дуже різноманітні: дихання жорстке або послаблене везикулярне, сухі свистячі хрипи під час спокійного дихання, вологі хрипи над всіма відділами з обох сторін або потріскування на вдиху. Системні прояви (кахексія, зменшення маси скелетних м’язів, остеопороз, депресія, нормохромна анемія) трапляються за умов важкого перебігу ХОЗЛ.

Для визначення тактики ведення хворого має значення діагностика загострення ХОЗЛ. За визначенням робочої групи пульмонологів, загострення – це відносно тривале (не менше доби) погіршення стану хворого, яке за своєю тяжкістю виходить за межі звичайної добової варіабельності симптомів та характеризується гострим початком, що вимагає зміни терапії. Критерії загострення влучно описані J.A. Wedzicha, G.C. Donaldson (2003): погіршення стану за умов наявності одного великого чи двох малих критеріїв. До великих належить посилення задишки, збільшення продукування харкотиння, підвищення кількості гною в харкотинні. Малі критерії: інфекція верхніх дихальних шляхів, лихоманка без інших причин, збільшення кількості свистячих хрипів, посилення кашлю, збільшення кількості дихальних рухів чи частоти серцевих скорочень. За кількістю великих критеріїв авторами також визначені три типи загострень: І тип – три великих критерії, ІІ тип – два, ІІІ тип – один критерій [15].

До лабораторних критеріїв загострення ХОЗЛ належать ознаки запалення в периферійній крові та в сироватці (фібриноген, гаптоглобін, церулоплазмін, α-1-антитрипсин, α-1-глікопротеїн [12]), а також ознаки запалення чи гнійного процесу в харкотинні. Інструментальна діагностика має важливіше значення. Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) дає змогу встановити тип (обструктивний, рестриктивний, змішаний) та ступінь (І, ІІ, ІІІ) дихальної недостатності [8, 9]. Крім стандартного визначення ФЗД у спокої, проводять проби з бронхолітиками (для диференціації з бронхіальною астмою, при якій швидкісні показники зростають більше ніж на 13%, що свідчить про зворотність обструкції) та пробу з фізичним навантаженням (6-хвилинна ходьба) [8-10]. Бронхоскопія дає можливість встановити морфологічні форми та ступені запалення слизової оболонки, провести прицільну біопсію, взяти бронхіальний вміст для бактеріологічного дослідження. Рентгенографія органів грудної клітки (дифузне нерівне посилення та деформація легеневого рисунка) дає змогу виключити пневмонію та інші хвороби, які можуть імітувати ХОЗЛ. Бронхографія має допоміжне значення для диференційного діагнозу із вродженими або набутими бронхоектазами.

Лікування ХОЗЛ триває практично протягом життя хворого, передбачає нормалізацію режиму праці та відпочинку, харчування, застосування медикаментозних засобів, фізичних чинників та кліматотерапії. Хворий має бути поінформованим про хворобу та її причини, прогресуючий перебіг, наслідки порушення рекомендацій. Обов’язковою є санація хронічних вогнищ назофарингеальної інфекції для забезпечення вільного дихання через ніс. Цілями лікування є поліпшення структури та функції легень, зменшення клінічних симптомів хвороби, підвищення фізичної активності, якості життя та виживання пацієнтів, зменшення системного та місцевого запалення [8, 9]. Доказова медицина підтвердила важливість легеневої реабілітації (за рекомендаціями Європейського респіраторного товариства, Британського та Американського торакальних товариств, Наказу МОЗ України № 499), що включає лікувальну фізкультуру не менше 3 разів на тиждень, антинікотинову програму, респіраторну фізіотерапію спеціальними апаратами для тренування дихальних м’язів [8, 9]. Методика Бутейка є безрезультатною, а ефективна оксигенотерапія в наших умовах поки що малодоступна.

Засобів медикаментозної терапії ХОЗЛ зараз використовується багато, проте результати лікування часто незадовільні. Етіотропна антибактеріальна терапія призначається за умов загострення ХОЗЛ І типу або ІІ-ІІІ типів з гнійним характером процесу (підвищення температури, симптоми інтоксикації, наявність гнійного харкотиння). Ізольований бронхообструктивний синдром не є показанням до антибіотикотерапії. Антибіотики призначають емпірично [2, 13]. Чутливість збудників, які знаходяться у харкотинні, до антибіотиків не має практичного значення, важливим є лише мікробіологічне дослідження бронхоальвеолярного вмісту, отриманого при бронхоскопії, проведення якого малореальне на практиці. Вибір здійснюється між 3 групами: β-лактамами, макролідами, фторхінолонами [2, 13].

За наказом МОЗ України № 128 (2007), для призначення антибіотиків доцільно стратифікувати пацієнтів [6]:

А) За неважкого перебігу загострення у хворих, молодших 65 років, із частотою загострень менше 4 разів на рік за умов відсутності супутньої патології та ОФВ₁ > 50% найбільш значущими агентами є гемофільна паличка, пневмокок, моракселла, атипова флора. Препарати вибору: амінопеніцилін (амоксицилін) чи захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота) (табл. 1), сучасний макролід (азитроміцин, кларитроміцин). Альтернативними антибактерійними препаратам є респіраторні фторхінолони ІІ покоління (ципрофлоксацин) [2].

Б) У хворих, старших 65 років, з частотою загострень більше 4 разів на рік, з супутньою патологією, ОФВ₁ 30-50% найбільш імовірними збудниками є грамнегативна флора. Препарати вибору: захищений амінопеніцилін (див. табл. 1) чи цефалоспорин ІІ-ІІІ покоління (цефуроксим, цефаклор) у таблетованій формі.

Недоліками цефалоспоринів можна вважати відсутність активності стосовно атипових збудників [3]. Підґрунтям до призначення макролідів є їх вплив на атипових збудників, які активуються під час коінфекції: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella spp. [4]. З групи макролідів, передовсім, рекомендований азитроміцин [1, 14] – 15-членний напівсинтетичний препарат [11], який може призначатись 1 раз на добу та не потребує корекції дози чи кратності введення за умов зниження функції нирок [7]. Альтернативними антибактеріальними препаратами є респіраторні фторхінолони ІІІ-ІV поколінь (гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) [1]. Механізм їх дії ґрунтується на специфічному зв’язуванні з ДНК бактерії, що зумовлює бактерицидну дію. Тривалий період напіввиведення уможливлює їх прийом 1 раз на добу. Левофлоксацин має переваги перед гатифлоксацином внаслідок відсутності негативної дії на вуглеводний обмін. А найоптимальнішим препаратом для лікування респіраторних інфекцій вважається моксифлоксацин, концентрація якого в легеневій тканині перевищує аналогічну для левофлоксацину [4]. Доза та кратність також не потребують корекції за умов зниження функції нирок [7]. До важливих для практики недоліків фторхінолонів можна віднести досить високу вартість [3]. Не рекомендовані (але часто використовуються!) ко-тримоксазол, тетрацикліни, гентаміцини, цефалоспорини І покоління.

До засобів патогенетичної терапії ХОЗЛ належать бронхолітики та муколітики. Бронхолітики поліпшують бронхіальну прохідність, спорожнення легень, зменшують гіперінфляцію, поліпшують фізичну витривалість. Призначаються як для зняття окремих симптомів (інгаляційні бронхолітики короткої дії за вимогою, не більше 2-3 разів на день), так і у вигляді базисної терапії. Стандартний підхід до бронхолітичної терапії ХОЗЛ розпочинається з призначення антихолінергічних засобів, недостатній ефект яких компенсується додатковим почерговим призначенням β₂-агоністів, теофіліну пролонгованої дії та глюкокортикостероїдів. Якщо не досягнуто дилатації бронхів, до схеми лікування додають системні глюкокортикостероїди – преднізолон парентерально 40 мг/доба протягом 14 днів, потім в інгаляціях (беклометазон, флутиказон), поступово зменшуючи дозу.

Антихолінергічні препарати короткої дії – іпратропію бромід (Атровент, Оксивент), тривалої дії – тіотропію бромід (Спірива), який є представником нової генерації антихолінергічних засобів – амонієвих четвертинних похідних. Тіотропію бромід взаємодіє з усіма 4 типами мускаринових рецепторів, але найбільше селективно блокує М₁- та М₃-холінорецептори. Крім бронхолітичної дії, він має опосередковану протизапальну дію, зменшує секрецію слизу, поліпшує проникність антибіотиків у слизову оболонку. Його ефективність доведено в контрольованих дослідженнях (MISTRAL [Mesure de I’influence de SPIRIVA sur les Troubles Respiratoires Aigus a Long terme], 2004; UPLIFT [Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium], 2008). Препарат тривалої дії, приймається раз на добу. Однак дослідження INSPIRE (Influence of Prior Use and Discontinuation of Inhaled Corticosteroids, 2008) показало рівноцінність застосування тіотропію броміду та комбінації сальметеролу з флутиказону пропіонатом.

β₂-агоністи короткої дії (сальбутамол [Вентолін], фенотерол [Беротек]) призначаються 4 рази на добу. Регулярне застосування бронхолітиків пролонгованої дії (2 рази на добу) (сальметерол, формотерол) є ефективнішим, але й дорожчим. Певні переваги мають комбіновані лікарські форми – антихолінергічний засіб + β₂-адреноміметик: іпратропію бромід + сальбутамол (Дуолін), іпратропію бромід + фенотерол (Беродуал).

Метилксантини – бронхолітики другого ряду, оскільки бронхолітичний ефект теофіліну нижчий, ніж в β-агоністів та антихолінергічних засобів. Торгові назви [5]: Еуфілін-Дарниця, Еуфілін-Здоров’я, Неофілін («Дарниця»), Еуфілін-НЕО («Фармак»), Теопек (Борщагівський ХФЗ), Теотард (КРКА, Словенія), Теофілін-200, -300 (АРВІН ГРУП, Індія, Латвія) (теофілін); Аерофілін («ABC Farmaceutici» S.р.A., Італія) (доксофілін). З пролонгованих метилксантинів в Україні використовуються Теотард, Теофілін-200, -300. Добова доза теофіліну становить 300-900 мг на добу. При його прийомі високою є ймовірність побічних ефектів, особливо в разі куріння, наявності супутніх хвороб, необхідності проведення комплексного лікування. Позитивним є посилення діурезу, зменшення легеневої гіпертензії, стимуляція центральної нервової системи, підвищення чутливості до кортикостероїдів. Ксантини спричиняють деякий протизапальний ефект, підвищують силу дихальних м’язів. До побічних ефектів можна віднести запаморочення, головний біль, тахікардію, занепокоєння, анорексію, нудоту, блювання, біль у ділянці шлунка.

Інгаляційні та системні глюкокортикостероїди (ГКС) менш ефективні для лікування ХОЗЛ, ніж для терапії бронхіальної астми. До інгаляційних належать беклометазон (Беклофорт, Бекотид), будесонід, флутиказон (Фліксотид). Інгаляційні ГКС часто комбінуються з β-агоністами: сальметерол + флютиказон (Серетид), будесонід + формотерол (Симбікорт, Форакорт), що посилює бронхолітичний ефект. Оральні ГКС не рекомендовані для тривалої базисної терапії ХОЗЛ (краще застосовувати їх курсами тривалістю 1-2 тижні).

Муколітики поділяються на секретолітики (бромгексин), мукорегулятори (карбоцистеїн), стимулятори сурфактанту (амброксол). До експекторантів належать гвайфенезин (Колдрекс Бронхо, Туссин), ердостеїн (Муцитус) та препарати на основі рослинної сировини (підбіл [мати-й-мачуха], фіалка триколірна, бруньки сосни). Муколітичну дію мають також ферменти – трипсин, хімотрипсин, оксирибонуклеаза. Менш ефективні мукокінетики (леткі бальзами), мукогідратанти (лужне пиття, зволожувальні інгаляції), стимулятори бронхіальних залоз (натрію та калію йодид), численні комбіновані засоби.

Бромгексин – муколітик непрямої дії – секретолітик, синтетичне похідне алкалоїду вазіцину, який містить індійська рослина Adhatoda vasica; деполімеризує мукопротеїнові та мукосахаридні волокна, стимулює вироблення ендогенного сурфактанта; поліпшує реологічні властивості бронхолегеневого секрету; сприяє його плину по епітелію та виведенню мокротиння з дихальних шляхів, має слабку протикашльову дію. Побічні ефекти – шлунково-кишкові розлади, підвищення активності амінотрансфераз. Доза – 16 мг (4 табл. по 4 мг чи 2 табл. по 8 мг) 4 рази на добу. Торгові марки [5]: Бромгексин (Україна, Латвія, Німеччина, Росія), Бронхогекс (Україна), Солвін (Індія).

Амброксолу гідрохлорид, подібно до бромгексину, також є похідним алкалоїду вазіцину; муколітичний ефект його пов’язаний з деполімеризацією мукопротеїнових і мукополісахаридних волокон. Препарат має секретолітичний, секретомоторний і протикашльовий ефекти; порівняно з бромгексином має більш потужну дію, спричинюючи менш значні диспептичні явища; є стимулятором утворення ендогенного сурфактанту; стимулює фагоцитоз; прискорює проникнення антибіотиків у осередки інфекції в дихальних шляхах; розчиняє застійне та в’язке харкотиння та збільшує частоту рухів війок епітелію дихальних шляхів. Торгові назви [5]: Амброксол (Україна, Польща, Індія), Амбробене (Німеччина), Амброгексал (Німеччина), Лазолван (Німеччина), Нео-бронхол (Німеччина), Флавамед (Німеччина), Мукоангін (Німеччина), Амбросан (Чехія), Медокс (Чехія).

Карбоцистеїн – мукорегулятор – впливає на гелеву фазу слизу дихальних шляхів, розриває дисульфідні містки. Торгові марки [5]: Мукосол (Україна, Ізраїль), Флюдітек (Франція).

Ацетилцистеїн (АЦЦ) належить до неферментних муколітиків прямої дії. АЦЦ подібно до карбоцистеїну розриває дисульфідні зв’язки мукопротеїдів, зберігає активність і, за наявності гнійного секрету, швидко всмоктується, легко проникає в усі органи та тканини; як антиоксидант має гепатопротекторні властивості, оскільки сприяє синтезу глютатіону та застосовується під час отруєнь парацетамолом. Побічні ефекти – шлунково-кишкові розлади. Торгові марки [5]: Ацетилцистеїн, Ацетал, Ацестад, АЦЦ, Муконекс, Мукосольвін, Мукоміст, Флуімуцил.

Хімотрипсин – протеолітичний фермент з підшлункових залоз великої рогатої худоби, гідролізує зв’язки, утворені ароматичними амінокислотами, має протизапальну дію, лізує некротизовані тканини. Механізм дії протеолітичних ферментів: активізація внутрішньосудинного фагоцитозу; збільшення лізису бактерій; зменшення в’язкості всіх біологічних рідин; лізис внутрішньосудинних тромбів у зоні запалення. Форма випуску – сухий порошок для приготування розчину для ін’єкцій 10 мг в/м 1 раз на добу.

Особливе місце у лікуванні ХОЗЛ посідають протизапальні препарати, до яких передусім належать глюкокортикостероїди (інгаляційні та системні; див. вище). Протизапальні властивості мають і деякі інші групи препаратів (мембраностабілізуючі, антигістамінні, антилейкотрієнові та ін.), але дія їх, як правило, є селективною, тобто спрямованою тільки на одну ланку патогенезу запалення, що не дає змоги використовувати їх у вигляді монотерапії ХОЗЛ.

Серед нових протизапальних засобів, що мають пневмотропну дію, у терапії хронічних інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів важливе місце належить Ереспалу (фенспірид, «Серв’є», Франція). Хоча Ереспал не належить до нестероїдних чи стероїдних протизапальних препаратів, проте він здійснює подібний до стероїдів вплив, пригнічує активність фосфоліпази А₂ шляхом блокади транспорту іонів кальцію в клітину, що уповільнює каскадну трансформацію арахідонової кислоти. Це приводить до зменшення продукції простагландинів, лейкотрієнів і тромбоксанів та забезпечує виражений протизапальний ефект. Крім того, Ереспал блокує H₁-гістамінові рецептори (антигістамінний, протинабряковий і спазмолітичний вплив), зменшує об’єм бронхіального секрету, пригнічує α₁-адренорецептори, які стимулюють секрецію в’язкого слизу, зменшують синтез і секрецію цитокінів. Проте блокада α₁-адренорецепторів при передозуванні препарату може призвести до зниження артеріального тиску. Доза: 3 табл. на добу, у стабільному стані – 2 табл. на добу протягом 3 місяців.

Симптоматичне лікування, ефективність якого не доведена доказовою медициною, включає:

• кисневу терапію та неінвазивну вентиляцію легень;
• призначення імуномодуляторів;
• прийом фітонцидів;
• ендобронхіальну терапію.

Мета кисневої терапії – досягнення парціального тиску кисню в артеріальній крові (РаО₂) > 60 мм рт. ст. або сатурації крові киснем (SаО₂) > 90%. Неінвазивна вентиляція легень здійснюється за допомогою носових чи лицевих масок. Імуномодулятори призначають із визначенням вихідного імунного статусу та його змінами в динаміці. У фазі ремісії – пероральна імунізація (Бронхомунал, ІРС-19, Рибомуніл). Фітонциди доцільно призначити після курсу антибіотикотерапії. Сік часнику або цибулі готують перед інгаляцією, розводять в 3 рази ізотонічним розчином або 0,25% розчином новокаїну. Інгаляції здійснюють 2 рази на день, по 20 процедур на курс. При тяжких загостреннях, зокрема гнійного бронхіту, необхідна ендобронхіальна санація – повторні бронхоскопії з інтервалами в 3-5 днів з інтратрахеальним введенням антибіотиків, муколітиків (АЦЦ, ферменти) чи антисептиків (фурацилін).

При ускладненні ХОЗЛ легеневою та серцевою недостатністю застосовуються оксигенотерапія, допоміжна штучна вентиляція легень, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, сечогінні засоби, серцеві глікозиди, препарати калію.

У лікуванні ХОЗЛ застосовують також немедикаментозні методи, які входять до програми легеневої реабілітації, проте місце більшості з них за позиціями доказової медицини чітко не визначено. До таких методів належать постуральний дренаж, масаж грудної клітки, лікувальна фізкультура, фізіотерапевтичні процедури (струми ультрависокої частоти; солюкс; ультрафіолетове опромінення; електрофорез із десенсибілізуючими засобами на грудну клітку). На нашу думку, слід виокремити тільки інгаляції (з бронхолітиками, муколітиками, поташем, олією при атрофічному варіанті ХОЗЛ, фітонцидами). Доказової бази для акупунктури, аюрведичної медицини, гомеопатії та фітотерапії немає.

Таким чином, ХОЗЛ характеризується неповністю зворотним обмеженням повітряного потоку дихальних шляхів та різними формами запалення в легенях, проявляється продуктивним кашлем, перебігає з загостреннями, які потребують комплексного лікування. Медикаментозна терапія включає застосування антибіотиків, бронхолітиків, муколітиків, експекторантів, протизапальних, симптоматичних засобів. Оптимізація терапії полягає в адекватному виборі необхідних засобів.

Література

1. Азитромицин и инфекции нижних дыхательных путей / Blasi F., Cazzola M., Tarsia P. et al. // Therapia. – 2008. – № 5 (26). – С. 35 – 41.
2. Антибактериальная терапия обострений хронических обструктивных заболеваний легких / Курило С.Н., Кужко М.М., Загаба Л.М. и др. // Клиническая антибиотикотерапия. – 2005. – № 6. – С. 9 – 12.
3. Березняков И.Г., Кондратенко А.А. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии: что нового? // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 6 (11). – С. 15 – 24.
4. Богун Л.В. Антибиотикотерапия при внебольничной пневмонии // Клиническая антибиотикотерапия. – 2005. – № 4(36). – С. 5-10.
5. Державний формуляр лікарських засобів / Ред. – Чумак В.Т., Мальцев В.І., Морозов А.М., Парій В.Д., Степаненко А.В. – Київ, 2009. – 1055 с.
6. Клінічні протоколи надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». Наказ МОЗ від 19.03.2007 № 128.
7. Лапчинська І.І. Нефротоксичність антибактеріальних засобів та її попередження // Therapia. – 2006. – № 4. – С. 25 – 29.
8. Можно ли предотвратить неизбежное? // Здоров’я України. – 2006. – № 11-12 (144-145). – С. 17-19.
9. Мостовой Ю.М. ХОЗЛ: приглашение к дискуссии // Новости медицины и фармации. – 2008. – № 19(261). – С. 6-7.
10. Радченко О.М., Радченко Л.М. Порівняння ефекту препаратів для бронходилятаційних тестів // Матеріали наук.-практ. конф. «Сучасні проблеми діагностики та лікування бронхіальної астми» //Астма та алергія. – 2010. – № 1-2.– С. 103.
11. Самарін Д.В. Клінічна фармакологія антибіотиків групи макролідів // Therapia. – 2008. – № 5. – С. 50 – 53.
12. Хроническая обструктивная болезнь легких: старые вопросы, новые ответы? // Здоров’я України. – 2008. – № 1 (182). – С. 26-27.
13. Юдина Л.В., Рачко Ю.В. Антибактериальная терапия ХБ/ХОЗЛ: правильно ли мы лечим? // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 16 (222). – С. 3-4.
14. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Europ. Resp. J. – 2005. – N 26. – P. 1138-1180.
15. Wedzicha J.A., Donaldson G.C. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care. – 2003. – V. 48, N 12. – Р. 1204-1213.