Розділи:
Огляд
Фармакокінетичні та фармакодинамічні особливості окремих представників класу сартанів
сторінки: 60-64
В Україні патологія серцево-судинної системи є головною причиною захворюваності та інвалідизації населення. Артеріальна гіпертензія (АГ) – основний фактор ризику ішемічної хвороби серця та цереброваскулярних захворювань, які на 88,1% визначають рівень смертності від хвороб системи кровообігу. Кількість виявлених хворих на гіпертонічну хворобу зростає, і на 1 січня 2008 року в Україні офіційно було зареєстровано 11,3 мільйона чоловік, що становить близько 30% дорослого населення. Серед осіб із підвищеним артеріальним тиском смертність майже в 2 рази вища, ніж серед осіб із нормальним тиском [16].
Важливим патогенетичним фактором виникнення і розвитку первинної АГ є збільшення активності симпато-адреналової системи (САС), яке характеризується гіперкатехоламінемією. Гіперактивність симпатичної нервової системи, причиною якої може стати емоційний стрес, призводить до структурних змін кровоносних судин, а саме до стійкого підвищення їх периферійного опору. Початкова симпатична імпульсація надлишком адреналіну впливає на адренергічні рецептори серця та периферійні судини – в результаті цього посилюється робота серця (позитивний іоно- та хронотропний ефекти) та підвищується судинний тонус, що призводить до збільшення хвилинного об’єму серця та периферійного опору відповідно. Норадреналін належить до короткодіючих гормонів, тому реакція на симпатичну стимуляцію є швидкою та короткочасною. Але часті подразнення симпатичної нервової системи призводять до включення нирково-ішемічного фактору з посиленим викидом реніну і утворенням ангіотензину, який має позитивну іонотропну активність стосовно міокарду, самостійну та опосередковану, виражену через катехоламіни, у відношенні до артеріол. Включаються депресорні системи, але вони не здатні протидіяти потужним пресорним факторам. Катехоламіни тісно пов’язані з іншими нейрогуморальними факторами, які беруть участь в регуляції артеріального тиску, зокрема з простагландинами, калікреїн-кініновою та ренін-ангіотензин-альдостероновою системами (РААС) [1, 2, 17].
Між САС та РААС існують багаторівневі позитивні зв’язки: САС стимулює утворення реніну в нирках, ангіотензин ІІ, в свою чергу, активує САС та полегшує вивільнення адреналіну. При цьому створюється «порочне коло»: чим вища активність однієї системи, тим вища, відповідно, і другої [2, 10, 11].
Складно організована гормонально-ферментативна РААС також відіграє важливу роль у виникненні АГ, а також реалізації патофізіологічних процесів, які призводять до серцево-судинних ускладнень: мозкового інсульту, інфаркту міокарда, судинного ремоделювання, нефропатії, застійної серцевої недостатності та ін. [1, 2].
Основним ефектором РААС є октапептид ангіотензин ІІ (АТІІ). Він діє як потужний вазоконстрикторний гормон судинних міоцитів [20]. Класично АТІІ розглядається як системний (циркулюючий) гормон, який утворюється в результаті каскаду хімічних реакцій. У відповідь на такі тригерні фактори, як зниження внутрішньониркового тиску, зменшення об’єму циркулюючої крові та рідини (за рахунок стимуляції β-адренорецепторів), зміни електролітного балансу (іонів кальцію, натрію та хлору), збільшення активності САС, а також на гіпоксію, в юкстагломерулярному апараті аферентних артеріол нирок синтезується із прореніну протеолітичний фермент ренін [8-11, 20]. Проренін утворюється не тільки в нирках, а й у слинних залозах та серці. Але позанирковий проренін в подальшому не активується і не впливає на ангіотензиноген [10, 11]. Ренін каталізує утворення декапептиду ангіотензину І (АТІ) з ангіотензиногену, гормону класу глобулінів, що синтезується в печінці. АТІ має мінімальну біологічну пресорну активність і служить субстратом для синтезу АТІІ за участю ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) [10, 22].
Активність АПФ виявлена в ендотелії судин легень, а також судин інших органів та тканин, включно і міокарда [7]. Ще в кінці 1980-х рр. було встановлено, що лише 15-25% АТІІ утворюється в присутності АПФ [8, 9].
Протягом останнього часу були отримані докази існування локальної РААС в деяких органах та тканинах. За допомогою імуногістохімічного методу компоненти РААС, а саме ангіотензиноген, ренін, АПФ, АТІ, АТІІ, були виявлені в органах, які беруть участь у регуляції серцево-ниркового гомеостазу: нирках, наднирниках, мозку, серці та кровоносних судинах [6]. Тому на сьогоднішній день РААС слід розглядати як двохкомпонентну систему: циркулюючу та тканинну. Циркулююча РААС регулює короткочасні (миттєві) ефекти серцево-судинного гомеостазу: вазоконстрикцію, підвищення артеріального тиску, вивільнення альдостерону. Тканинна впливає на судинний тонус через механізми тривалої дії, зокрема ріст клітин, гіпертрофію міокарда. Вважають, що локальна РААС відіграє роль у розвитку таких патологічних процесів, як атеросклероз, гіпертрофія та фіброз [10, 11].
Відкриття тканинних РААС продемонструвало, що генерація АТІІ може відбуватись через альтернативні ферментні системи. В тканинах перетворення АТІ на АТІІ відбувається за участю інших ферментів: хімази та CAGE (хімостатиночутливий ангіотензин-ІІ генеруючий фермент). Крім того, синтез АТІІ безпосередньо із ангіотензиногену, оминаючи етап взаємодії з реніном, може відбуватись під дією таких ензимів, як тканинний активатор плазміногену, катепсин G, тонин, еластаза та інші. Саме хімазним шляхом, незалежним від АПФ, зумовлені тривалі ефекти РААС, які призводять до розвитку патологічних процесів. Важливе значення має той факт, що в різних органах та тканинах переважає класичний або альтернативний шлях утворення АТІІ. Зокрема, в правих відділах серця домінує утворення АТІІ за участю АПФ, тоді як в лівих – хімазним шляхом. Подібним чином, в кровоносних судинах АТІІ переважно хімазним шляхом генерується в адвентиції, що визначає «жорсткість» судинної стінки, а в ендотелії визначається однакова активність обох шляхів утворення АТІІ [1, 9, 10, 23].
АТІІ – це ключовий регулятор артеріального тиску та об’єму позаклітинної рідини. АТІІ-індукована вазоконстрикція відбувається за рахунок скорочення гладенької мускулатури судин і сприяє підвищенню артеріального тиску. Підвищується опір кровотоку переважно на рівні еферентних артеріол ниркових клубочків, тому підвищується гідравлічний тиск в клубочкових капілярах. [10]. Взаємодія АТІІ із САС призводить до посилення синтезу та вивільнення інших біологічно активних речовин, зокрема адреналіну з мозкової зони наднирників, антидіуретичного гормону із гіпофізу та альдостерону з коркового шару наднирників [9, 10].
В фізіологічних умовах АТІІ блокує продукцію реніну за принципом зворотного зв’язку. Також АТІІ має позитивний тропний вплив на міокард, що призводить до збільшення хвилинного об’єму серця. Кінцевим результатом такого складного впливу АТІІ є підвищення артеріального тиску. Напівперіод життя АТІІ становить 10-12 хв, після чого в тканинах та системному кровотоці він швидко гідролізується на АТІІІ та пептидні фрагменти [9, 10, 23].
Біологічна дія АТІІ реалізується шляхом його взаємодії зі специфічними рецепторами клітинних мембран [21, 23]. На сьогодні встановлено існування семи підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 та ін., які були виділені у людини за допомогою створених високоселективних лігандів. Перші чотири підтипи рецепторів є нині найбільш вивченими [13].
Взаємодія АТ4 з АТІІ викликає розширення судин, зменшує транспорт натрію в ниркових канальцях, поліпшує пам’ять, а також, можливо, сприяє процесам запалення. З впливом на АТ4-рецептори пов’язують інгібування тканинного активатора плазміногену, який бере участь у синтезі АТІІ альтернативним шляхом [20].
Рецептори АТ1 розділяються на два підтипи: АТ1А та АТ1В. Усі відомі фізіологічні ефекти АТІІ зумовлені його дією на АТ1, який характеризується високою спорідненістю до АТІІ. Фізіологічна дія АТІІ полягає в: підвищенні артеріального тиску, вазоконстрикції, стимуляції ниркової реабсорбції іонів натрію, вивільненні альдостерону, вазопресину, катехоламінів і простагландинів; стимуляції відчуття спраги [6, 10, 20, 25]. Функціональні характеристики рецепторів залежать від їх анатомічної локалізації. Рецептори І типу розташовані в серцевій, легеневій, нирковій тканинах, гіпофізі, наднирниках; при цьому співвідношення підтипів різне [5].
В кровоносних судинах стимуляція АТ1-рецепторів призводить до вазоконстрикції та ремоделювання судинної стінки (шляхом активації генів росту гладенької мускулатури). Такі ж самі проліферативні процеси відбуваються після їх стимуляції в серці, призводячи до гіпертрофії серцевого м’яза, збільшення вмісту колагену та фіброзної тканини в матриксі. За участі цих рецепторів відбувається пряма іонотропна дія та збільшення симпатичної активності міокарда з подальшим розвитком аритмій [10, 11, 20].
АТ1-рецептори, локалізовані в симпатичній нервовій системі, сприяють вивільненню катехоламінів із пресинаптичних нервових закінчень. В головному мозку стимуляція АТ1 може регулювати судинорухові центри (контроль артеріального тиску) і центр спраги шляхом вивільнення вазопресину та катехоламінів [1, 13].
АТ2-рецептори вельми поширені в організмі: в центральній нервовій системі, в ендотелії судин, наднирниках, органах репродукції (яєчниках, матці). Взаємодія АТІІ з АТ2-рецепторами сприяє апоптозу, а також диференціюванню клітин та регенерації тканин, має захисний вплив щодо нервової тканини, а також може чинити синергічну дію разом з АТ1 в стимуляції запалення. Через їх активацію опосередковуються протилежні реакції: вазодилятація, пригнічення проліферації, натрійурез, апоптоз [2, 19].
Отже, для лікування АГ доцільно застосовувати патогенетично обґрунтовану терапію, зокрема фармакологічну інгібіцію РААС на різних етапах, при цьому можуть бути блоковані: секреція та вплив реніну, перетворення АТІІ із АТІ та ангіотензинові рецептори [23]. Секреція реніну може бути пригнічена β-блокаторами, які діють на β-рецептори юкстагломерулярних клітин. Інгібітори реніну (аліскірени) порушують синтез АТІ із ангіотензиногену, конкурентно зв’язуючись з активними центрами реніну. Але аліскірени в теперішній час лише проходять випробовування щодо біодоступності та ступеню впливу на зворотній зв’язок між АТІІ та секрецією реніну [23].
Інгібітори АПФ перешкоджають формуванню АТІІ із АТІ за участі АПФ. Крім того, вони блокують розкладання сильного вазодилятатору брадикініну та субстанції Р. Незважаючи на клінічні переваги інгібіторів АПФ, кумуляція брадикініну та субстанції Р призводить до виникнення таких побічних ефектів, як кашель та анафілактоїдні реакції [19, 23].
Враховуючи те, що генерація АТІІ відбувається й альтернативним шляхом, доцільним є використання блокаторів АТ1-рецепторів (БРА) – сартанів. Перевагою такого впливу є те, що підвищена продукція АТІІ в умовах блокади АТ1-рецепторів буде сприяти стимуляції АТ2-рецепторів, тобто викликати такі сприятливі ефекти, як вазодилятація, пригнічення проліферації шляхом підвищеного синтезу нітроген оксиду. Позитивною рисою застосування сартанів є відсутність впливу на метаболізм брадикініну [23, 25].
На сьогодні БРА представлені чотирма підгрупами, які відрізняються за хімічною будовою:
1. Біфенілові похідні тетразолу: лозартан, ірбесартан, кандесартан, олмесартан.
2. Небіфенілові похідні тетразолу: телмісартан.
3. Небіфенілові і нететразолові похідні: епросартан.
4. Негетероциклічні сполуки: валсартан.
Для усіх сартанів характерна висока спорідненість (афінітет) до АТ1-рецепторів, яка перевищує таку у АТII в тисячі разів. Ступінь спорідненості БРА до АТ1-рецепторів в порівнянні із АТ2 виглядає таким чином: валсартан > олмесартан > кандесартан > ірбесартан > телмісартан > лозартан > епросартан [19].
За ступенем антагонізму до АТ1-рецепторів виділяють конкурентні та неконкурентні БРА. Конкурентні сартани оборотно зв’язуються з АТ1-рецепторами та можуть бути витіснені надлишком АТІІ. До цієї групи належать лозартан і епрозартан. Перевага конкурентної взаємодії з рецепторами полягає в тому, що при надмірному зниженні артеріального тиску АТІІ здатен витіснити препарат зі зв’язку та підвищити артеріальний тиск [8]. Неконкурентні БРА необоротно зв’язуються з рецепторами і, відповідно, не залежать від кількості АТІІ. Проте із появою нових даних усі БРА розглядаються як конкурентні, і різниця полягає в швидкості дисоціації, тому виділяють препарати з швидко оборотною блокадою (лозартан, епрозартан) та повільно оборотною (усі інші) [15].
Усі препарати цієї групи, крім лозартану, кандесартану та олмесартану, мають власну фармакологічну активність. Із лозартану в печінці за участі цитохрому Р450 (під впливом CYP2C9 та CYP3A4 ізоферментів) формується активний метаболіт EXP-3174, антагоністична активність якого в 10-40 разів вища за активність лозартану. Кандесартану цилексетил та олмесартану медоксоміл є проліками, вони активуються в тонкому кишківнику відповідно до кандесартану та олмесартану і не залежать від печінкового метаболізму [23, 26].
За розчинністю серед БРА виділяють гідро- та ліпофільні препарати. Гідрофільними є лозартан, валсартан та ірбесартан, які погано проникають через гематоецефалічний бар’єр. До ліпофільних препаратів належать: епросартан, кандесартан та телмісартан. Висока ліпофільність полегшує трансмембранну дифузію діючої речовини до тканин, що сприяє послабленню ефектів не тільки циркулюючої, але й локальної РААС [14]. Ліпофільність БРА дає змогу їм проникати через гематоенцефалічний бар’єр та гальмувати активність пресинаптичних АТ1-рецепторів симпатичних нейронів, які регулюють вивільнення норадреналіну, і тим самим послаблювати пресорну дію АТІІ. Стимуляція АТ2-рецепторів ангіотензином ІІ, вміст якого в умовах блокади АТ1 підвищується, лежить в основі церебропротекторних ефектів БРА [15].
Фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики препаратів з класу БРА – різні (таблиця). Найвищий показник біодоступності (60-80%) має ірбесартан, найнижчий – епросартан (13%). Прийом їжі може знижувати біодоступність лозартану на 10% та телмісартану на 6-20%, а також уповільнювати всмоктування епросартану і зменшувати на 50% AUC валсартану. Отже, перераховані препарати краще не вживати під час їжі, а на біодоступність кандесартану, ірбесартану та олмесартану прийом їжі не впливає [19].
Досліджувані показники |
Препарати БРА |
||||||
Олмесартан |
Лозартан |
Валсартан |
Ірбесартан |
Кандесартан |
Телмісартан |
Епросартан |
|
|
Афінітет до АТ1-рецепторів |
12 |
19/3,7 |
2,4 |
1,2-4,1 |
0,7-2,7 |
1,2 |
1,5 |
|
Зв’язок з АТ1-рецепторами |
Конкурентний |
Конкурентний |
Неконкурентний |
Неконкурентний |
Неконкурентний |
Неконкурентний |
Конкурентний |
|
Біодоступність, % |
26-28,6 |
33 |
10-35 |
60-80 |
15 |
42-58 |
13 |
|
Активний метаболіт |
RNH -6270 |
EXP-3174 |
Немає |
Немає |
CV-11974 |
Немає |
Немає |
|
Тмах, год |
1-3 |
1 (метаболіт, 3-4) |
2-4 |
1,5-2 |
3-4 |
1-5 |
1-2 |
|
Т1/2 (період напіввиведення), год |
12-18 (метаболіт 8-13) |
2 (метаболіт 6-9) |
6 |
11-15 |
3,5-4 (метаболіт 9-29) |
9-17 |
5-9 |
|
Метаболізм |
Деестерифікація |
CYP 2С9 та 3А4 |
Невідомо |
CYP 2С9 |
О-деметилювання |
Кон’югація |
Глюкуронід-кон’югація |
|
Елімінація: нирки/печінка |
60/35 |
60/35 |
80/10 |
80/20 |
67/33 |
97/3 |
90/7 |
|
Взаємодія з їжею |
Немає |
На 10% зменшує біодоступність |
На 50% зменшує AUC |
Немає |
Немає |
На 6-20% зменшує біодоступність |
Затримує всмоктування |
|
Дозування при порушенні функції печінки |
Без змін |
Зменшити початкову дозу |
Без змін |
Без змін |
Без змін |
Застосовувати з обережністю |
Без змін |
|
Взаємодія з лікарськими засобами |
Немає |
Рифампіцин, флюконазол |
Немає |
Ніфедипін? |
Немає |
Дігоксин |
Немає |
|
Підтримувальна доза, мг |
5-80 |
50-100 |
80-160 |
150-300 |
8-16 |
40-80 |
400-800 |
Від тривалості періоду напіввиведення препарату залежить його режим дозування. Препарати з тривалим періодом напіввиведення, зокрема олмесартан, ірбесартан, телмісартан та кандесартан, хворі повинні приймати один раз на добу, а препарати з коротким періодом (лозартан, епросартан, валсартан) потребують двократного прийому [19].
Фармакокінетична взаємодія може проявитись при застосуванні будь-якого БРА. Так, при призначенні БРА разом з діуретиками може спостерігатися посилення гіпотензії, а з препаратами калію або калійзберігаючими діуретиками – підвищується ризик гіперкаліємії; також на тлі прийому БРА підвищується токсичність літію [23].
Зокрема, слід звернути увагу на можливу взаємодію між лікарськими засобами, які метаболізуються печінковими цитохромами (ізоферментами CYP2C9 та CYP3A4). Наприклад, закордонні клінічні випробування виявили, що одночасне призначення лозартану із флуконазолом, інгібітором цитохрому, подовжує вдвічі період напіввиведення активного метаболіту лозартану EXP-3174, збільшує його площу під кривою (AUC) на 30% та пік концентрації в плазмі (Cmax) на 47% у нормотензивних пацієнтів. Отже, пригнічення цитохрому CYP2C9 флуконазолом зменшує з одного боку утворення із лозартану активного метаболіту, а з іншого – його екскрецію. Проте такі зміни фармакокінетичних показників вважають недостатніми для виникнення значимого клінічного ефекту [23]. У нормотензивних пацієнтів оцінювали вплив еритроміцину та рифампіцину на фармакокінетику лозартану. Еритроміцин помірно інгібує CYP3A4 цитохром, а рифампіцин є активатором CYP1A2, CYP2C, CYP3A4 та глюкуронілтрансферази. Рифампіцин знижує AUC лозартану на 35%, а EXP-3174 – на 40%, рифампіцин вкорочує період напівіснування активного метаболіту і практично не впливає на Cmax [23].
В цілому, індуктори та інгібітори активності цитохромів не призводять до змін антигіпертензивної ефективності препарату. Для лозартану не характерна клінічно значима взаємодія з кардіотропними препарами [23].
Стосовно оцінки можливої взаємодії між ірбесартаном та іншими лікарськими засобами в літературі наведені дані, що тільки один інгібітор цитохрому CYP2C9 впливає на його метаболізм: дослідження in vitro показало, що ніфедипін пригнічує CYP2C9-індуковане окислення. Така взаємодія матиме значимий клінічний ефект і потребує поглибленого вивчення. Також до зниження каталітичної активності цитохромів і більш вираженого зниження артеріального тиску при використанні препарату призводить генетичний поліморфізм CYP2C9 (CYP2C9*2 та CYP2C9*3), але він рідко зустрічається в популяції [23].
Телмісартан підвищує максимальну та плазмову концентрації дігоксину до 49% та 20% відповідно, що перевищує терапевтичний діапазон і сприяє посиленню токсичності дігоксину. Отже, при одночасному призначенні зазначених препаратів необхідний моніторинг сироваткової концентрації дігоксину [23].
Беручи до уваги комбінований шлях виведення сартанів, хворі з ураженням печінки потребують корекції дози лозартану. Зокрема, хворі на алкогольний цироз печінки мали на 50% більший кліренс та п’ятикратно підвищену плазмову концентрацію препарату у порівнянні із хворими зі збереженою функцією печінки. Отже, пацієнтам з порушеною функцією печінки рекомендовано знижувати початкову дозу лозартану на 50% [23].
Гіпотензивна дія сартанів є наслідком їх фармакологічної інгібіції РААС, тому АГ – це основний напрямок для застосування даних препаратів. За даними закордонних досліджень, БРА мають таку саму ефективність, як і інші рекомендовані ВООЗ антигіпертензивні препарати, а головна їх перевага – це значно краща толерантність [13, 25, 29].
До описаних в міжнародній літературі побічних ефектів від застосування сартанів належать: головний біль, інфекція верхніх дихальних шляхів, запаморочення та грипоподібні симптоми. Запаморочення спостерігали з частотою 2,9% в групі олмесартану та 0,9% в групі плацебо (р = 0,01), в окремій групі частота запаморочення під час прийому олмесартану становила 1,4%, тоді як лозартану – 0,7%, валсартану – 1,4%, ірбесартану – 3,4%. Частота кашлю була схожою в групах олмесартану (0,9%) та плацебо (0,7%) і була значно нижчою, ніж при застосуванні інгібіторів АПФ (вище 39%) [23, 29].
За даними закордонних досліджень виявлено, що БРА можуть викликати додаткові позитивні метаболічні ефекти. Зокрема, в клінічних дослідженнях, які проводились з різними БРА (лозартан, ірбесартан, валсартан, епросартан та кандесартан) встановлено, що лозартан має найбільшу здатність підвищувати ниркову екскрецію сечової кислоти. Вважають, що зниження концентрації сечової кислоти в крові позитивно впливає на контроль кардіоваскулярного ризику та не пов’язане з блокадою рецепторів АТІІ. Отже, зазначені властивості роблять пріоритетним лозартан при призначенні хворим на АГ із супутньою нефропатією [17]. Телмісартан перешкоджає URAT1-опосередкованому захопленню сечової кислоти in vitro, але вплив препарату на метаболізм сечової кислоти in vivo вивчений недостатньо [20].
Від застосування сартанів у відповідному дозуванні слід очікувати появи такого класового ефекту, як інгібіція АТІІ-індукованої проліферації гладком’язових клітин судин. Відповідно до сучасних уявлень про пригнічення проліферації гладеньких міоцитів судин як одного із патогенетичних факторів розвитку атеросклерозу, БРА можуть розглядатись як препарати для зниження ризику ішемічної хвороби серця [20]. В експериментах «доза-ефект» Benson et al. встановили, що деякі БРА є надзвичайно ефективними у пригніченні проліферації гладеньких міоцитів судин, зумовленої іншими факторами. Наприклад, телмісартан запобігає реалізації проліферації міоцитів судин за рахунок тромбоцитарного фактору росту та інсуліну, тоді як кандесартан та епросартан у відносно високих концентраціях такої властивості не мають [20].
Нещодавно було встановлено, що деяким БРА властиво активувати PPAR-рецептори, які беруть участь у метаболізмі глюкози та ліпідів, а також зумовлюють протизапальний та вазопротективний ефект. Зокрема, такий вплив має телмісартан у терапевтичних дозах за рахунок своєї ліпофільності. Більше того, телмісартан здатен активувати PPAR-рецептори в клітинах, які не мають АТ1-рецепторів [20].
БРА належать до препаратів першого ряду для фармакотерапії хворих на АГ. В практичній роботі препарати цієї групи розглядають як альтернативу інгібіторам АПФ. Відповідно до рекомендацій Європейського кардіологічного товариства та Асоціації кардіологів України, показаннями до застосування БРА є наявність систолічної дисфункції лівого шлуночка серця у хворих з хронічною серцевою недостатністю, які погано переносять інгібітори АПФ, або збереження симптомів у хворих, які отримують інгібітор АПФ [15]. Необхідна обережність при застосуванні БРА у хворих зі стенозом артерій обох нирок або єдиної функціонуючої нирки [15, 26].
Наведене вище патофізіологічне обґрунтування дисбалансу в регуляторних системах судинного тонусу дає змогу стверджувати раціональність застосування БРА в фармакотерапії АГ. Однак наведені відмінності між сартанами звертають увагу на необхідність диференційованого вибору препарату і поглибленого осмислення клінічного досвіду.
Єдине, що на сьогодні обмежує широке застосування БРА в клінічній практиці – це висока ринкова вартість препаратів [12].
Література
1. Беловол А.Н. Симпато-адреналовые механизмы ранних стадий артериальной гипертензии // Ліки України.– 1999. – №1. – С. 69-70.
2. Беловол А.Н. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой и калликреин-кининовой систем у больных артериальной гипертензией // Ліки України.– 1999. – №1. – С. 64-66.
3. Булдакова Н.Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике // Русский медицинский журнал. – 2008. –Т.16. – № 11. – С. 1567-1571.
4. Великова Э.Р. Место валсартана в современной кардиологии // Русский медицинский журнал. – 2010. – Т.18. – № 3. – С. 136-140.
5. Вёрткин А.Л., Скотников А.С. Артериальная гипертензия: перспективы современной фармакотерапии и значение высокоселективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов // Русский медицинский журнал. – 2009. – Т.17.– № 18. – С. 1188-1194.
6. Визир В.А. Патогенетическое значение плазменных и депонированных катехоламинов в формировании артериальной гипертензии // Український медичний часопис. – 2001. – № 1(21). – С. 14-21.
7. Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В. Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни // Русский медицинский журнал. – 2007. – T.15. – № 28. – C. 2124-2130.
8. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснование нового направления терапии в современной кардиологии // Русский медицинский журнал. – 2000. – Т.8. – №5. – С. 214-218.
9. Кобалава Ж.Д. Эпросартан мезилат (Теветен) – новый блокатор рецепторов ангиотензина II. Клинические достижения и перспективы // Медицинская панорама. – 2003. – № 8. – С. 24-29.
10. Лебедев А.А. Система ренин-ангиотензин // Соросовский образовательный журнал. – 1998. – №3. – С. 35-40.
11. Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц., Шлейфер С.Г. Эндотелий. Функция и дисфункция. – Бишкек: КРСУ, 2008. – 373 c.
12. Маколкин В.И. Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II // Русский медицинский журнал. – 2004. – Т.12. – № 5. – С. 347-350.
13. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий // Русский медицинский журнал. – 2001. – Т.9. – № 15. – С. 615-622.
14. Полосьянц О.Б. Cартаны в кардиологической практике // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т.16. – № 11. – С. 1593-1599.
15. Cидоренко Б.А., Преображенский А.В., А.В. Сопаевенко, Иванова Н.А., Стеценко Т.М. Кандесартан — новый блокатор AT1-ангиотензиновых рецепторов: особенности фармакологии и опыт использования при артериальной гипертензии // Кардиология. – 2004. – №1. – С. 13-17.
16. Сіренко Ю.М. Виконання програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні (1999-2007) // Артериальная гипертензия. – 2008. – №2. – С. 83-88.
17. Тарасенко О.О., Зупанець І.А. Динаміка активності симпато-адреналової системи у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом терапії гелем форидону // Клінічна фармакологія. – 2009. – №5(12). – С. 43-46.
18. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Новикова И.М., Шарашкина Н.В. Роль и место лозартана в сердечно-сосудистом континууме // Consilium Medicum. – 2009. – Т.11. – №1. – С. 13-18.
19. Golberg A.J., Dunlay M.C., Sweet C.S. Safety and tolerability of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorthiazide, athenolol, felodipine ER and angiotezin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension // Am. J. Cardiol. – 1995.– Vol. 75.– P. 793-795.
20. Kashina E., Unger T., Angiotenzin AT1/AT2 receptors: regulation, signaling and function // Blood press. – 2003. – Vol. 12. – P.70-88.
21. Kurtz Т. W., Pravenec M. Molecule-specific Effects of Angiotensin II–Receptor Blockers Independent of the Renin–Angiotensin System // Am. J. Hypertens. – 2008. – Vol. 21. – P. 852-859.
22. Norwood D., Branch E. III, Smith B., Honeywell M. Olmesartan Medoxomil for Hypertension: A Clinical Review // Drug Forecast. – 2002. – Vol. 27. – No. 12. – P. 611-618.
23. Schmieder R.E., Hilgers K.F., Schlaich M.P., Schmidt B.M.W. Renin-angiotenin system and cardiovascular risk // The Lancet. – 2007. – Vol. 369. – Iss. 9568. – P. 1208-1219.
24. Song J.C., White M.C. Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Differences among Angiotensin II Receptor Antagonists // Pharmacotherapy. – 2000. – No. 20 (2). – Р. 256-264.
25. Trimmermans P. et al. Angiotenzin II receptor and angiotenzin II receptor antagonists // Pharmacol. Rev. – 1993. – Vol. 45. – P. 205-251.
26. Unger T. Differences between angiotenzin II types 1 receptor blokers: characterization of candesartan cilexetil // Blood press. – 2000. – Vol. 9. – P. 14-18.
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
